CNSH. Khổng Tiết Mây Như – IVFMD

Vô sinh ảnh hưởng đến khoảng 7% dân số nam nói chung. Các trường hợp vô sinh nam không xác định nguyên nhân chiếm khoảng 50% (vô sinh vô căn – idiopathic infertility). Trong đó, yếu tố di truyền được tìm thấy ở khoảng 15% bệnh nhân nam vô sinh bao gồm bất thường NST hoặc đột biến đơn gene dẫn đến hơn 200 hội chứng di truyền. Vô sinh nam do di truyền rất phức tạp bởi vì kiểu hình mô học của tinh dịch và tinh hoàn rất không đồng nhất trong khi có đến 2.300 genes trong sự sinh tinh. Bên cạnh đó, những thay đổi di truyền và biểu sinh tích tụ trong tinh trùng do lão hóa, các biến thể đa hình đơn nucleotide hiếm gặp và các biến thể số lượng bản sao cũng góp phần gây ra vô sinh nam vô căn. Trong khi đánh giá lâm sàng tiêu chuẩn của bệnh nhân vô sinh, phân tích kiểu hình chỉ xác định nguyên nhân vô sinh trong 50% trường hợp cũng như tinh dịch đồ không chứng minh được sự suy giảm một phần tinh trùng thì sự kết hợp giữa xét nghiệm di truyền và biểu sinh để xác định các biến thể di truyền và biểu hiện khác biệt của các gene cụ thể có thể cung cấp thông tin về khả năng sinh sản thực sự của một người đàn ông. Hai phương pháp truyền thống liên quan việc tìm các gene liên quan đến vô sinh như tiếp cận gene ở mô hình động vật, nghiên cứu toàn bộ gene như single-nucleotide polymorphism microarray và next-generation sequencing (NGS). Trong đó, NGS được đề cập phổ biến gần đây vì nâng cao tỉ lệ chẩn đoán vô sinh nam và một số genes được cho là có liên quan cơ chế bệnh sinh của vô sinh nam như là gene tiền chẩn đoán. Do đó, bài nghiên cứu này được thực hiện để đánh giá các gene tiền chẩn đoán bằng cách so sánh kết quả thu được với bảng gene NGS thông thường để chẩn đoán vô sinh nam (110 genes).
 
Đối tượng được chọn cho nghiên cứu này gồm 12 bệnh nhân có chẩn đoán lâm sàng về vô sinh nam và âm tính với xét nghiệm di truyền chẩn đoán. Trong đó, 11 người bị nghi ngờ là suy sinh tinh nguyên phát (primary spermatogenic failure) và một người còn lại là suy sinh dục trung ương (central hypogonadism). Suy sinh tinh nguyên phát được cho là do tiền sử hiếm muộn cặp vợ chồng lâu hơn 2 năm và các nguyên nhân mắc phải của vô sinh nam như nhiễm trùng tuyến phụ nam, giãn tĩnh mạch thường tinh, chấn thương tinh hoàn. Một bảng NGS thường liên quan đến rối loạn vô sinh nam với 175 genes được thiết kế. Sau đó, 110 genes được phân tích trong môi trường chẩn đoán và 65 genes tiền chẩn đoán.
 
Kết quả cho thấy các biến thể của gene tiền chẩn đoán được xác định ở 10/12 đối tượng âm tính với xét nghiệm chẩn đoán có nghi ngờ suy sinh tinh nguyên phát (83%), 17 biến thể đã lọc được phát hiện ở 12 trong số 65 genes (18%), bao gồm DNAH11/10/5, DNAI1, CCDC40, CFTR, GALNTL5, AMELY, KLK4/14, CATSPER2 và ADCY10. Gần một nửa số biến thể được xác định bởi NGS thuộc về gene dynein trong tế bào chất. Các gene Dynein được biết có liên quan đến các dạng hội chứng: (1) tinh trùng yếu (asthenozoosperimia) (GALNTL5 và KLK) hoặc (2) rối loạn vận động lông mao nguyên phát / hội chứng Kartagener (DNAH11/5/1 và CCDC40).
 
-DNAH5 (Dynein Axonemal Heavy Chain 5): bản đồ trên NST 5p15.2, mã hóa một protein dynein chuỗi nặng axonemal. Việc cắt bớt các biến thể trong DNAH5 dẫn đến không có nhánh dynein bên ngoài lông mao, cấu trúc lông mao và chức năng vận động bất thường.
 
-CFTR (CF Transmembrane Conductance Regulator): bản đồ trên NST 7q31.2, mã hóa một protein màng và kênh chloride. Các đột biến trong gene này gây ra bệnh xơ nang (cystic fibrosis). CFTR rất quan trọng với quá trình sinh tinh. Biến thể di truyền của CFTR là nguyên nhân tương đối thường xuyên của vô sinh nam do vô tinh bế tắc, bẩm sinh không có ống dẫn tinh, tắc nghẽn ống phóng tinh hai bên.
 
-DNAI1 (Dynein Axonemal Intermediate Chain 1): bản đồ trên NST 9p13.3. Biến thể của DNAI1 là dị hợp tử, hội chứng (2) do đột biến ở DNAI1 được di truyền theo kiểu NST lặn.
 
-CCDC40 (Coiled-coil Domain Containing 40): bản đồ trên NST 17q25.3, một gene khác có liên quan đến (2). Protein CCDC40 chứa miền cuộn xoắn cần thiết cho di động của lông mao.
 
-AMELY (Amelogenin Y-linked): bản đồ trên NST Yp11.2. Cho đến nay, không có đột biến mất chức năng nào được báo cáo trong gene có liên quan đến vô sinh. Sự sắp xếp lại cấu trúc liên quan đến AMELY được tìm thấy ở bệnh nhân suy sinh dục.
 
-CATSPER2 (Cation Channel Sperm Associated 2): bản đồ trên NSH 15q15.3, kênh Ca²⁺ chính trung gian Ca²⁺ ngoại bào đến tinh trùng. Vô tinh là vô sinh có liên quan đến CATSPER.
 
-ADCY10 (Adenylate Cyclase 10), bản đồ trên NSH 1q24.2, mã hóa cho adenylyl cyclase hòa tan – chủ yếu trong tinh trùng, rất quan trọng đối với sự điều hòa di động tinh trùng, có liên quan đến (1) nghiêm trọng.
 
Nhìn chung, vô sinh nam là tình trạng biểu hiện kiểu hình không đồng nhất và nguyên nhân đa yếu tố phức tạp bao gồm các yếu tố môi trường và di truyền. Vì vậy, một bảng gene đa bệnh có thể cải thiện việc xác định căn nguyên gây ra rối loạn và hướng quản lý lâm sàng.
 
Nguồn: Precone V, Cannarella R, Paolacci S và cộng sự. Male infertility diagnosis: improvement of genetic analysis performance by the introduction of pre-diagnostic genes in a next-generation sequencing custom-made panel. 2021 Jan 26.
 

Từ khóa: Chẩn đoán vô sinh nam: cải thiện việc thực hiện phân tích di truyền