CNSH. Khổng Tiết Mây Như – IVFMD

Theo WHO, khoảng 9% cặp đôi trên thế giới trong độ tuổi tuổi sinh sản bị vô sinh. Khả năng sinh sản của phụ nữ không như của đàn ông, bắt đầu giảm dần từ tuổi 35 đến khi mãn kinh là 50 tuổi khi mà còn chưa đến 1000 noãn trong buồng trứng. Vô sinh được định nghĩa là không thể thụ thai sau quan hệ thường xuyên không dùng biện pháp tránh thai nào trong 12 tháng. Đối với tác nhân của phụ nữ, vô sinh có thể bị gây ra bởi giảm dự trữ buồng trứng vì lẽ tự nhiên hoặc có liên quan đến di truyền và lão hóa sớm. Trong đa dạng các yếu tố liên quan lão hóa thì sự hao hụt telomere (telomere attrition - TA) là một trong những nguyên nhân phân tử chính. Telomeres có cấu trúc nucleoprotein, khu trú ở đầu mút của NST. Telomeres bao gồm nhiều lần lặp lại của chuỗi ‘TTAGGG’ và được bảo vệ khỏi sự dung hợp hoặc sửa chữa DNA bởi một phức hợp protein gọi là Shelterin - giúp ổn định vòng lặp telomere, hỗ trợ sao chép và điều chỉnh độ dài telomere. Các telomere cực kì ngắn sẽ kích hoạt con đường phản ứng tổn thương DNA dẫn đến lão hóa và quá trình tự chết (apoptosis) gây hạn chế khả năng tăng sinh của tế bào. Nhiều nghiên cứu cho rằng con đường telomere và sinh sản có mối tương quan với nhau. Bài tổng quan này sẽ tóm tắt các phát hiện gần đây cho chủ đề này.
 
LÃO HÓA BUỒNG TRỨNG (Ovarian aging)
Tuổi buồng trứng tăng rất nhanh so với các cơ quan khác. Chức năng của nó được bắt đầu sớm và kết thúc khi mãn kinh. Tùy thuộc vào tuổi người phụ nữ, tỉ lệ lệch bội trung bình trong giảm phân ở phụ nữ trẻ là 15% và 30-70% khi lớn tuổi. Chiều dài telomere (telomere length – TL) giúp điều chỉnh độ chính xác trong sự sắp xếp NST và giảm tỉ lệ lệch bội. Sự ngắn đi của telomere theo tuổi tăng dần chịu trách nhiệm một phần cho sự suy giảm chức năng của noãn. Nguyên nhân chủ yếu là do nhiều lần phân bào diễn ra trong buồng trứng của thai nhi dẫn đến việc rút ngắn telomere, noãn bị bắt giữ lâu dẫn đến tiêu hao telomere vì tích tụ các tổn thương do tuổi tác trong vi môi trường của noãn. Vì vậy, việc cân bằng nội môi telomere đóng một vai trò quan trọng đối với số lượng và chất lượng của nang buồng trứng. Các bằng chứng gần đây cho thấy sự giảm chiều dài telomere, gene shelterin và biểu hiện TERT (thành phần protein của telomerase – enzyme phiên mã ngược) từ thời kì bào thai đến sau mãn kinh trong buồng trứng và nang noãn. Trong thời kì mãn kinh, lượng GnRH và testosterone tăng lên trong khi lượng estrogen giảm đi, nội tiết tố nữ kích hoạt phiên mã gene telomerase thông qua các thụ thể estrogen giúp tìm đến các yếu tố đáp ứng với estrogen nằm trong promoter của TERT. Đổi lại, TERT tăng biểu hiện gene steroid và sản xuất hormone steoid. Ngược lại, nồng độ testosterone trong thời kì mãn kinh tăng có thể làm giảm biểu hiện telomerase vì androgen là chất điều hòa âm của TERT. Vì thế, các liệu pháp thay thế estrogen sẽ giúp cải thiện các triệu chứng mãn kinh, tăng biểu hiện mRNA telomerase, làm tăng TL. Ngoài ra, tuổi buồng trứng và khả năng sinh sản có thể xấu đi do lựa chọn lối sống. Việc ít vận động sẽ làm ngắn đi telomere bạch cầu (leukocyte telomere length - LTL). Dù vậy, nhiều nghiên cứu là cần thiết để hiểu các yếu tố bên ngoài có thể tác động đến khả năng sinh sản của phụ nữ.
 
THỤ TINH VÀ SỰ PHÁT TRIỂN PHÔI TIỀN LÀM TỔ  
TL của tinh trùng ở nam giới có tinh trùng bình thường tăng lên khi tuổi tăng cũng như sự không đồng nhất về chiều dài telomere; trái lại với phụ nữ tuổi cao thì có liên quan đến telomere tương đối ngắn hơn. TL của hợp tử được kế thừa từ giao tử khi thụ tinh. TL tinh trùng xác định được động học chiều dài trong quá trình phát triển sớm của phôi. Trên thực tế, ở các cặp vợ chồng thực hiện ART thì TL tinh trùng rất quan trọng đối với sự phát triển của phôi chất lượng tốt. Sự kéo dài telomere trong quá trình tạo phôi sớm xảy ra thông qua một cơ chế tái tổ hợp vì telomerase hoạt động khá thấp ở những giai đoạn này. Ở giai đoạn phôi nang, mức TA tăng rõ rệt làm kéo dài các telomeres của phôi và đoạn telomeres dài nhất được tìm thấy trong khối nội phôi bào (ICM) của phôi nang. Điều thú vị là trong mô hình động vật, một dạng biểu hiện đợt sóng của TERRAs được tìm thấy ở giai đoạn 4 phôi bào, đạt cực đại ở 16 phôi bào và giảm dần trong giai đoạn phôi dâu và phôi nang. Về chất lượng phôi, trong khi TL ngắn hơn ở chuột có liên quan đến phôi bị phân mảnh và bất thường NST thì ở người, tỉ lệ phôi lệch bội tăng có liên quan đến tuổi mẹ tăng và giảm LTL. Hơn nữa, tổn thương DNA tinh trùng và các bất thường về gene ảnh hưởng tiêu cực đến chất lượng phôi. Từ đó, một trong những liệu pháp chính để phục hồi cơ chế lão hóa như kích hoạt lại telomerase và tác động của nó đối với sự phát triển sớm của phôi đang cần được quan tâm.
 
LÃO HÓA TỬ CUNG (Uterine aging) VÀ SỰ LÀM TỔ
Chức năng chính của tử cung là phát triển khi phôi làm tổ ở nội mạc tử cung. Mặc dù yếu tố tuổi tác có mối tương quan với khả năng làm tổ và tỉ lệ thai lâm sàng thấp hơn nhưng không có sự khác biệt trong việc chấp nhận của nội mạc với tuổi cao. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra những yếu tố ảnh hưởng đến sự làm tổ và khả năng mang thai như là LTL ngắn đi ở phụ nữ có BMI cao, ít noãn trưởng thành và tỉ lệ thai thấp hơn. Tương tự, bệnh nhân bị lạc nội mạc tử cung cho thấy 1% telomere bị mất đi mỗi năm từ khi bệnh được chẩn đoán. Không những vậy, sự ngắn đi của LTL được tìm thấy ở những đối tượng bị sẩy thai liên tiếp.
 
THAI KỲ VÀ TELOMERES
Khả năng sinh sản bị giảm khi các telomere ngắn lại. Trong trường hợp tiền sản giật, đặc trưng bởi huyết áp cao trong thai kì cho thấy giảm biểu hiện TERC (thành phần RNA của telomerase) trong máu ngoại vi. Sinh non (trẻ sinh ra trước 37 tuần thai) là nguyên nhân chính gây tử vong ở trẻ em dưới 5 tuổi, có liên quan đến sự lão hóa cơ quan, một phần là do sự tích tụ của các telomere cực kì ngắn. Nhiều nghiên cứu gần đây đã phân tích mối quan hệ của TL và nhau thai thì quan sát thấy nhau thai sinh non đã đẩy nhanh quá trình rút ngắn telomere, phụ nữ sinh non có những thay đổi về tim mạch và tích tụ nhiều telomere ngắn hơn, tuy nhiên TA không thay đổi ở màng thai trong chuyển dạ sinh non.
 
YẾU TỐ BÊN NGOÀI VÀ TELOMERES Ở TRẺ SƠ SINH
- Căng thẳng: một nghiên cứu gần đây đã chứng minh căng thẳng do một trận động đất ở Nhật Bản đã làm rút ngắn các telomere của những đứa trẻ được thụ thai sau thảm họa chứ không phải thai nhi trong tử cung. Bên cạnh đó, cảm giác căng thẳng liên tục trong 6 tháng trước khi thụ thai dẫn đến việc rút ngắn telomere trong các tế bào niêm mạc má của trẻ sơ sinh.
 
- Dinh dưỡng: phân tích tổng hợp trên 7 nghiên cứu cho thấy nồng độ folate và 25-hydroxyvitamin D3 của người mẹ cao hơn cũng như việc tiêu thụ caffeine trong chế độ ăn uống có liên quan đến TL dài hơn ở trẻ sơ sinh. Ngược lại, tiêu thụ nhiều carbohydrate, acid béo, vitamin C hoặc natri lại không liên quan đến telomere dài hơn ở con cái.
 
- Rượu: nghiện rượu cũng làm ngắn đi LTL ở người trưởng thành, trong khi uống rượu không làm thay đổi chiều dài telomere của con cái thì lạm dụng hoặc phụ thuộc vào rượu lại có ảnh hưởng.
 
- Hút thuốc lá: liên quan đến 9,7% TL ngắn đi ở trẻ sơ sinh hoặc 3,9% trẻ phơi nhiễm thuốc lá thụ động (second-hand exposure).
 
- Sự ô nhiễm: tiếp xúc với NH4þ, carbon đen và carbon hữu cơ trong quý II và quý III của thai kì ảnh hưởng tiêu cực đến TL của thai nhi. Tương tự, người mẹ tiếp xúc với thallium nhiều làm giảm TL của thai nhi. Vì vậy, việc sử dụng các chất chống oxy hóa như selen và mangan có tác dụng bảo vệ chống lại sự rút ngắn của TL leukocyte ở thai nhi do tiếp xúc với kim loại nặng.
 
Nói tóm lại, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra được tầm quan trọng của telomeres trong mọi khía cạnh sinh sản. Trên thực tế, TL telomere có thể là một chỉ thị sinh học cho vô sinh để phát hiện được sự suy giảm buồng trứng sớm nhất có thể để ngăn chặn tình trạng vô sinh và ảnh hưởng tiêu cực lên con cái. Ngoài ra, các yếu tố bên ngoài và lựa chọn lối sống cũng ảnh hưởng đến telomere vì có thể đẩy nhanh quá trình lão hóa của mẹ và bé. Vì lẽ đó, những bằng chứng gần đây rất ủng hộ cho việc tái hoạt hóa telomere thông qua các liệu pháp nội tiết tố như một chiến lược để trẻ hóa buồng trứng và hỗ trợ sự phát triển khỏe mạnh của phôi thai.
 
Nguồn: Oriz I.C, Sordo L.C và Varela E. Telomeres, aging and reproduction. 2022 Jun 01.
 

Từ khóa: TELOMERES – LÃO HÓA – SINH SẢN