CNSH. Hà Thị Diễm Uyên - IVFMD SIH - Bệnh viện Phụ Sản Quốc tế Sài Gòn

Các chiến lược hỗ trợ sinh sản dành cho những bệnh nhân (BN) đáp ứng kém thường tập trung vào việc kích thích buồng trứng và làm thế nào để tăng số lượng noãn thu được. Tuy nhiên, chất lượng và số lượng phôi được tạo ra từ số lượng noãn hạn chế lấy từ những BN đáp ứng kém là những khía cạnh quan trọng của điều trị, vì những yếu tố này liên quan trực tiếp đến kết quả lấy BN làm trung tâm, chẳng hạn như tỷ lệ sinh sống. Bài báo này trình bày các khuyến nghị tập trung vào 5 khía cạnh liên quan đến sự trưởng thành cuối cùng của noãn và các kỹ thuật trong phòng thí nghiệm như: kích thước nang noãn khi kích hoạt trưởng thành noãn (trigger), kích hoạt trưởng thành kép (dual trigger), hoạt hóa noãn nhân tạo (AOA), chuyển phôi nang và vai trò của xét nghiệm di truyền lệch bội nhiễm sắc thể (PGT-A).
 
KÍCH THƯỚC NANG NOÃN TẠI THỜI ĐIỂM TRIGGER
Về lý thuyết, khả năng và sự trưởng thành của noãn sau khi được kích thích và trigger phụ thuộc vào kích thước của nang noãn chứa nó. Các nang có đường kính lớn hơn sẽ tạo ra các noãn có năng lực và khả năng trưởng thành cao hơn. Tuy nhiên, các nang nhỏ hơn vẫn có thể tạo ra các noãn bào tiềm năng. Các nang nhỏ có đường kính 4 mm đã được chứng minh là chứa các noãn trưởng thành và các noãn trưởng thành từ các nang có đường kính <=10 mm sau khi tiêm hCG có kết quả sinh sản tương tự như các noãn lấy từ các nang lớn hơn. Mặc dù thực tế tỷ lệ noãn trưởng thành cao hơn đáng kể khi thu được từ các nang lớn (>=16 mm) hoặc trung bình (13–15 mm) so với nhỏ (<13 mm), một khi nang đã trưởng thành, kích thước nang noãn không ảnh hưởng đến kết quả sinh sản. Nhìn chung, hiện nay chưa có bất kỳ nghiên cứu nào đánh giá vai trò của kích thước nang cụ thể ở những BN đáp ứng kém, nhưng tổng thể các bằng chứng hiện tại cho thấy cần cân nhắc sử dụng các tiêu chí rộng hơn liên quan đến kích thước nang khi lấy noãn ở nhóm BN này.
 
DUAL TRIGGER
hCG là tiêu chuẩn vàng để gây ra sự trưởng thành nang noãn cuối cùng trong một thời gian dài. Tuy nhiên, hCG có thời gian bán hủy dài hơn đáng kể so với LH và hoạt động duy trì hoàng thể sau khi sử dụng trigger hCG có một số hậu quả không mong muốn, như góp phần phát triển hội chứng quá kích buồng trứng. GnRHa có một số lợi thế tiềm năng so với hCG. Chúng kích thích giải phóng cả LH và FSH từ tuyến yên, tạo ra sự gia tăng gonadotropin tương tự như trong chu kỳ tự nhiên. Tuy nhiên, thời gian đỉnh LH ngắn hơn so với chu kỳ tự nhiên, dẫn đến giai đoạn hoàng thể bị rối loạn chức năng, tăng tỷ lệ sẩy thai sớm và tỷ lệ thai diễn tiến thấp hơn. Do đó, trong những năm gần đây, phương pháp ''dual trigger'' đã trở nên phổ biến hơn, kết hợp một liều nhỏ hCG với GnRHa. Cách tiếp cận này được cho là hiệu quả hơn để khắc phục những suy giảm chức năng nang noãn, giúp trưởng thành noãn và giãn nở cumulus. Kết quả của phân tích tổng hợp gần đây tổng hợp dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng đã khẳng định lợi ích của dual trigger về số lượng và chất lượng noãn cũng như tỷ lệ thai lâm sàng và sinh sống. Tuy nhiên, mức độ bằng chứng thấp đến trung bình, cho thấy cần thiết phải nghiên cứu thêm. Và hiện nay vẫn thiếu dữ liệu về giá trị của cách tiếp cận dual trigger trên các nhóm BN có đáp ứng kém. Tuy vậy, khả năng kết hợp trigger hCG + GnRHa để cải thiện nhiều thông số khác nhau của noãn (như số lượng và chất lượng noãn) và kết quả IVF (tỷ lệ sinh sống) cho thấy rằng nó có thể lý tưởng để thực hiện cho BN đáp ứng kém nếu dữ liệu được hỗ trợ bởi các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng mạnh mẽ trong tương lai.
 
HOẠT HÓA NOÃN NHÂN TẠO
Trong cơ thể, phospholipase C-zeta (PLCz) sinh ra từ tinh trùng là tác nhân sinh lý kích hoạt noãn sau khi thụ tinh. Kết quả là giải phóng lượng canxi từ kho dự trữ trong mạng lưới nội chất và tạo thành các đợt sóng dao động Ca²⁺. Bất kỳ sự thiếu hụt nào trong con đường sinh hóa quan trọng này sẽ tự động dẫn đến giảm canxi nội bào, đặc biệt là không có dao động Ca²⁺. Những vấn đề này có thể được bù đắp bằng cách tăng canxi trong noãn một cách nhân tạo và do đó, phương thức hoạt hóa noãn nhân tạo được đề xuất. Quá trình thụ tinh thành công đòi hỏi sự hoạt hóa noãn, điều này phụ thuộc vào sự tương tác thích hợp giữa các giao tử, và sự thất bại trong quá trình hoạt hóa dẫn đến tỷ lệ thụ tinh kém. Các nghiên cứu đã đánh giá tác động của hoạt hóa noãn nhân tạo bằng canxi ionophore sau ICSI đối với các cặp vợ chồng bị vô sinh do yếu tố nam và cho thấy hoạt hóa noãn nhân tạo bằng canxi ionophore vượt trội hơn so với ICSI đơn thuần về tỷ lệ thai diễn tiến, sinh sống. Một nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm đã báo cáo sự phát triển phôi và kết quả thai được cải thiện sau khi hoạt hóa noãn nhân tạo với canxi ionophore. Cho đến nay, đã có rất ít thử nghiệm khảo sát việc sử dụng canxi ionophore để cải thiện quá trình thụ tinh và phát triển phôi, và thiếu dữ liệu về BN đáp ứng kém. Tuy nhiên, khi tổng số noãn bị hạn chế, kỹ thuật này hứa hẹn cải thiện khả năng thụ tinh và chất lượng của phôi sẵn có.
 
CHUYỂN PHÔI NANG
Chuyển phôi nang có thể có lợi vì thời gian phôi đến khoang nội mạc tử cung phù hợp với sinh lý tự nhiên hơn. Khi hệ thống nuôi cấy phôi được cải thiện, đã có sự chuyển đổi ổn định sang chuyển phôi nang. Việc chuyển phôi nang ở những BN chưa được chọn lọc vẫn còn nhiều tranh cãi. Đối với những BN có tiên lượng tốt, hiện nay có sự đồng thuận rằng chuyển phôi nang có lợi hơn chuyển phôi giai đoạn phân chia. Tuy nhiên, đối với những BN đáp ứng kém, nhiều bác sĩ đề nghị chuyển phôi giai đoạn phân chia để giảm tỷ lệ hủy chu kỳ do phôi không phát triển đến giai đoạn phôi nang. Cần có thêm nghiên cứu bằng chứng tốt để so sánh chuyển phôi nang với chuyển phôi giai đoạn phân chia ở những BN đáp ứng kém. Nếu chuyển phôi nang không thua kém chuyển phôi phân chia, việc áp dụng chuyển phôi nang cho BN đáp ứng kém sẽ dẫn đến tỷ lệ chuyển đơn phôi cao hơn, giảm đa thai và đơn giản hóa các quy trình trong phòng thí nghiệm.
 
PGT-A
Nguy cơ thai lệch bội dường như tăng lên ở những BN có dự trữ buồng trứng kém so với bình thường, ngay cả ở phụ nữ trẻ. Ngoài ra, tỷ lệ đột biến lệch bội cao hơn ở những BN giảm dự trữ buồng trứng, sẩy thai liên tiếp. Tuy nhiên, không phải nghiên cứu nào cũng cho thấy nguy cơ lệch bội cao hơn ở những BN lớn tuổi đáp ứng kém với kích thích buồng trứng trong quá trình thụ tinh ống nghiệm. Chiến lược lâm sàng duy nhất hiện nay có thể tránh được việc chuyển phôi lệch bội là PGT-A. Tuy nhiên, PGT-A chỉ là một công cụ để chọn lọc phôi, và việc đạt được kết quả thai và khả năng sinh sản phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó thể lệch bội chỉ là một. Việc ngăn cản sự làm tổ các phôi lệch bội có thể góp phần làm cho thời gian mang thai ngắn hơn, giảm nguy cơ sẩy thai và giảm thiểu nguy cơ mắc hội chứng di truyền, nhưng kết quả sinh sản có thể không phải lúc nào cũng được cải thiện. Phần lớn các nghiên cứu đánh giá vai trò của PGT-A đã chỉ ra rằng cách tiếp cận này giúp tăng cường lựa chọn phôi, cải thiện tỷ lệ làm tổ và giảm tỷ lệ sẩy thai mỗi lần chuyển. Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu này được thực hiện ở những đối tượng có đáp ứng buồng trứng bình thường, do đó có ít nhất một số lượng phôi nang vừa phải cho PGT-A. Điều này có thể không đúng đối với những BN có đáp ứng buồng trứng kém, những người có thể không có sẵn phôi nang cho PGT-A. Các vấn đề khác liên quan đến PGT-A bao gồm chi phí và thời gian thực hiện. Các khuyến nghị sử dụng PGT-A đề nghị sử dụng kỹ thuật này chủ yếu trong trường hợp tuổi mẹ cao, thất bại làm tổ nhiều lần, sẩy thai liên tiếp, vô sinh nam nặng hoặc chuyển đơn phôi chọn lọc. Xem xét cụ thể ở những người không đáp ứng, người ta cho rằng PGT-A nên được thực hiện ở BN POSEIDON nhóm 2, đặc biệt là >38 tuổi. Cần có thêm nghiên cứu để xác định các đặc điểm của các cặp vợ chồng có nhiều khả năng được hưởng lợi từ PGT-A nhất, mặc dù bằng chứng cho thấy rằng kỹ thuật này được sử dụng tốt nhất ở phụ nữ lớn tuổi có nguy cơ lệch bội cao hơn. Trên nhóm BN đáp ứng kém vẫn còn thiếu bằng chứng chắc chắn làm cơ sở cho các khuyến nghị PGT-A, do đó cần có nghiên cứu bổ sung trong nhóm BN này. Quyết định sử dụng PGT-A ở những BN đáp ứng kém với số lượng noãn ít cần được đưa ra với sự đồng thuận của cặp vợ chồng đang điều trị IVF. Điều này sẽ đảm bảo phương pháp tiếp cận lấy BN làm trung tâm và dựa trên bằng chứng sẽ tối ưu hóa kết quả sinh sản cho nhóm BN đầy thử thách này.
 
Tài liệu tham khảo: Lan N. Vuong, Alteration of final maturation and laboratory techniques in low responders, Fertility and Sterility, 2022.