CNSH. Khổng Tiết Mây Như – IVFMD
 
Trong nông nghiệp và công nghiệp, mục đích tăng năng suất kinh tế của đất và sản xuất thiết bị điện tử, xe cộ, sơn và các vật liệu khác đã dẫn đến một lượng lớn thuốc trừ sâu và hóa chất được thải ra môi trường. Một số các kim loại nặng như sắt, đồng, kẽm rất cần thiết ở nồng độ thấp cho hoạt động chuyển hóa; ngoài ra, thủy ngân, cadmium (Cd), niken và chì có thời gian bán hủy sinh học dài. Do đó, chúng tích tụ trong môi trường và sau đó được hấp thụ bởi cơ thể con người nhưng chúng không có chức năng sinh học hữu ích và được xem là kim loại nặng độc hại (Toxic heavy metals -THM). Cd là một kim loại nặng phổ biến và là chất độc hại cho môi trường. Vì vậy, bài tổng quan này muốn đánh giá các dữ liệu gần đây về cơ chế gây tổn thương cấu trúc và chức năng tinh hoàn do Cd cũng như diễn tiến của các phương pháp điều trị.
 
Lịch sử hình thành của Cd ở người
THM ảnh hưởng đến các quá trình sinh lý khác nhau ngay cả ở nồng độ thấp, gây ra nhiều bệnh như nhiễm độc thận, suy giảm chức năng phổi, chất độc thần kinh, mất cân bằng nội tiết tố, sinh tinh bất thường, vô sinh và thậm chí là ung thư. THM có thể đi qua nhau thai và cản trở quá trình phát triển của thai nhi. Trong số THM, Cd là một kim loại mềm về mặt vật lý, không thể phân hủy sinh học và có chu kỳ bán rã 15-30 năm ở người. Các nguyên nhân chính của phơi nhiễm Cd là hút thuốc lá, ô nhiễm không khí, nước bị ô nhiễm và tiêu thụ thực phẩm cũng như môi trường làm việc trong mỏ, sản xuất pin và chất màu.
 
Ở người, phơi nhiễm Cd chủ yếu do khói thuốc lá vì nó tích tụ trong cây thuốc lá với nồng độ dao động từ 650-3630 ng/g, 50-100% các hạt Cd nhỏ được hấp thụ từ biểu mô phế nang đi qua mô kẽ phổi và đi vào vòng tuần hoàn. Mặt khác, đối với những người không hút thuốc, sự phơi nhiễm Cd thường liên quan đến lượng thức ăn với mức độ khác nhau dựa trên chất độc, liều lượng và tần suất tiếp xúc. Hiệu quả hấp thu Cd qua đường tiêu hóa thấp chỉ khoảng 3-7%, lượng ăn vào hàng ngày ở khoảng 10-21,4 g Cd trên mỗi kilogram thể trọng. Khi vào hệ tuần hoàn, 90% Cd liên kết với albumin huyết thanh và α2-macroglobulin. Cd sau đó được đưa đến gan, nơi phức hợp bị phân hủy, dẫn đến tổng hợp protein nhỏ giàu cysteine là metallothionein (MT).  Khi liên kết với Cd, MT được lưu trữ trong gan dưới dạng phức hợp Cd-MT, cố gắng bảo vệ tế bào khỏi các ion Cd độc hại. Một lượng nhỏ được thải vào máu, lọc bởi cầu thận, phức hợp này bị lysosome phân giải thành axit amin và ion Cd tự do. Từ đó, Cd cho thấy tác dụng độc hại thấp đối với thai nhi và hệ thần kinh trung ương.
 
Cd và độc tính của tinh hoàn: mục tiêu phân tử tiềm năng của dược thực phẩm
Sự suy giảm quan trọng về khả năng sinh sản của nam giới có liên quan đến môi trường làm việc phơi nhiễm Cd. Số ca ung thư tinh hoàn cao hơn, giảm chất lượng tinh dịch, vô sinh và dậy thì muộn do tinh hoàn chậm phát triển trong khi chứng giãn tĩnh mạch thừng tinh và các rối loạn sinh sản khác chỉ chiếm 23% các điều kiện sinh sản bị tổn hại. Hậu quả là xuất huyết nghiêm trọng, phù nề, hoại tử tế bào Leydig, giảm nồng độ testosterone trong huyết tương và tinh hoàn, giảm số lượng và khả năng di chuyển của tinh trùng. Hơn nữa, các điểm nối của tế bào mầm trong ống sinh tinh bị giảm và mất các protein màng tích hợp tại giao diện tế bào Sertoli và hàng rào máu - tinh hoàn (blood-testis barrier – BTB).
 
Các tác giả trong bài này cũng đã cố gắng xác định các cơ chế sinh lý bệnh liên quan đến ngộ độc Cd, chẳng hạn như stress oxy hóa, viêm, apoptosis và mất cân bằng nội tiết tố. Dựa trên những phát hiện này, các phương pháp điều trị mới khả thi có mối tương quan với chiến lược ăn kiêng, sử dụng chất dinh dưỡng, cấu trúc nano và công nghệ nano được khuyến nghị để chống lại chấn thương tinh hoàn do Cd. Gần đây, dược thực phẩm có thể được bổ sung dễ dàng và hợp lý vào chế độ ăn uống hàng ngày và ít tác dụng phụ so với liệu pháp thải sắt.
 
Cd tạo stress oxy hóa gây tổn thương tinh hoàn và đại diện cho mục tiêu phân tử của dược thực phẩm
Stress oxy hóa (oxidative stress – OS) là một trong những cơ chế chính của tổn thương tinh hoàn do Cd. Trên thực tế, Cd thúc đẩy sản xuất các gốc oxy hóa (Reactive oxygen species – ROS) gây ra tổn thương DNA tinh trùng. Sự sản xuất ROS dựa trên cơ chế liên quan đến độc tính Cd gồm những chất dinh dưỡng trong glutathione (GSH) và các nhóm sulfhydryl liên kết với protein và các nguồn như gốc hydroxyl, hydro peroxit, ion superoxide có thể tạo ra peroxy hóa lipid. Tinh trùng nhạy cảm với ROS do chứa nhiều axit béo không bão hòa và khả năng sửa chữa DNA. Kết quả là sự gia tăng ROS gây tổn thương tới các enzyme quan trọng liên quan quá trình hình thành steroid ở tinh hoàn, làm giảm mức testosterone, hình thái bất thường và số lượng tinh trùng thấp. Vì vậy, liệu pháp chống oxy hóa được coi là một cách tiếp cận quan trọng để can thiệp độc tính Cd.
 
-Alpha lipoic acid (ALA) được tạo ra trong cơ thể và bảo vệ chống lại tổn thương tế bào trong các điều kiện khác nhau. Rau bina, bông cải xanh và nấm men đặc biệt giàu ALA, điều trị các tình trạng thần kinh. Việc sử dụng ALA ngoại sinh được chứng minh là làm tăng mức độ tự do của nó, làm giảm stress oxy hóa. Bên cạnh đó, ALA còn có thể bắt các kim loại nặng như Cd khi thử nghiệm điều trị mãn tính trên chuột, bảo vệ chống lại các tổn thương tinh hoàn do tăng nồng độ ROS, thiết lập tình trạng chống oxy hóa, bình thường hóa quá trình steroid và giảm sự gia tăng Cd.
 
-Hesperetin là citrus flavonoid, thể hiện các hoạt động chống oxy hóa, chống viêm và chelate phản ứng kim loại. Việc bổ sung hesperetin có tác động tích cực lên cấu trúc ống sinh tinh, cho thấy vai trò bảo vệ chống lại sự gia tăng ROS.
 
-Quercetin flavonoid có thể làm giảm độc tính của Cd trong hệ sinh sản thông qua việc giảm ROS bằng cách khôi phục mức GSH và hệ thống nội sinh chống oxy hóa bằng enzyme.
 
-Flavocoxid, một loại flavonoid có chứa cả baicalin và catechin mang đặc tính kháng khuẩn, kháng virus và chống ung thư, tác động tích cực đến tim mạch, bảo vệ tinh hoàn khỏi tổn thương do Cd gây ra do hoạt động chống oxy hóa trực tiếp của nó.
 
-Phytomelatonin từ một số loại thực vật được dùng như một hợp chất dinh dưỡng do lợi ích nổi bật của nó ở cấp độ tế bào và sinh lý. Về mặt cấu trúc, melatonin và phytomelatonin là cùng một phân tử. Chất này được phát hiện trong nhiều loại rau, quả, hạt, dược liệu và cả trong cây dại. Đặc biệt, hàm lượng phytomelatonin trong hạt cà phê là cao nhất và trong các loại trái cây như táo, anh đào, kỉ tử, cà chua và tiêu. Tiền xử lý melatonin làm giảm đáng kể tác dụng gây độc của Cd bằng cách ức chế mức malondialdehyde (MDA), bình thường hóa các hoạt động của GSH, đồng thời giảm mức độ yếu tố hoại tử khối u (tumor necrosis factor – TNF-α) và interleukin (IL-1β), giúp bảo vệ chống lại nhiễm độc tinh hoàn do Cd gây ra.   
 
-Selenium (Se) là một thành phần quan trọng của selenoprotein, có thể làm tăng mức testosterone bằng cách kích thích hoạt động tổng hợp của enzyme. Myo-inositol (MI) có vai trò đáng kể trong việc giảm stress oxy hóa. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng Cd ảnh hưởng xấu đến sinh lý mô mỡ thông qua một số cơ chế chống oxy hóa, do đó góp phần làm tăng đề kháng insulin và tăng cường bệnh tiểu đường. Đặc biệt việc bổ sung kết hợp MI và d-chiroinositol là một chiến lược hiệu quả và an toàn để cải thiện việc kiểm soát đường huyết ở bệnh tiểu đường loại 2. Mối liên hệ giữa MI và Se có vai trò tích cực đối với các tổn thương do Cd gây ra cho tinh hoàn, giúp bảo vệ tinh hoàn ở những đối tượng tiếp xúc với chất độc như Cd.
 
Độc tính Cd: sự viêm là một mục tiêu phân tử quan trọng của dược thực phẩm
Stress oxy hóa thời gian dài có thể gây ra sự khuếch đại của viêm, được xem là một con đường bệnh lý quan trọng trong tinh hoàn. Cytokines có vai trò trung tâm trong quá trình này có khả năng kiểm soát nhiều chức năng sinh lý của tinh hoàn cũng như quá trình sinh tinh, tổng hợp nội tiết tố của tế bào Leydig và điều hòa khoang ngoài ống sinh tinh.
 
Sự phơi nhiễm Cd có thể gây ra sự tăng nồng độ IL-1β, IL-6, IL-10, nitric oxide synthase (iNOS), nitric oxide (NO), cyclooxygenase (COX-2) và interferon (IFN-γ) khi mức độ OS tăng. Điều đó có tác động tiêu cực đến quá trình hình thành tinh trùng, gây ra những thay đổi cấu trúc trong các điểm nối của tế bào Sertoli và cản trở sự kết dính của biểu mô mầm với màng đáy của ống.
Viêm tinh hoàn do Cd dẫn đến hoại tử lan rộng và không bào của các tế bào biểu mô ống sinh tinh, phù nề mô kẽ và xuất huyết, thậm chí gây vô sinh nam. Vấn đề này thì melatonin đã được chứng minh là có tác dụng chống viêm và ngăn chăn tổng hợp các cytokine gây viêm.  
 
Gần đây, nước cam ép Bergamot (BJ) đã nhận được sự quan tâm của giới khoa học vì có tác dụng chống ung thư hoặc viêm-nhiễm, bảo vệ thần kinh và hạ đường huyết nhờ vào tính giàu flavonoid của nó. Các tác giả của bài đánh giá này đã xác nhận tác dụng chống oxy hóa của BJ khi kết hợp với curcumin (Cur) và resveratrol (Re) sẽ giúp chống lại chấn thương tinh hoàn do Cd. Ngoài ra, polydeoxyribonucleotide (PDRN) là một chất chủ vận của thụ thể A2A, một loại thuốc sinh học thu được từ tuyến sinh dục của cá hồi cũng có tác dụng giảm viêm và cải thiện hiệu quả việc sửa chữa mô.  
 
Dược thực phẩm và sự gây ra apoptosis của Cd trong tinh hoàn
Stress oxy hóa và viêm nhiễm cũng có thể gây ra apoptosis, một hiện tượng tế bào chết theo chương trình có thể gây ra các sự kiện sinh hóa và hình thái khác nhau như phân mảnh DNA, ngưng tụ chất nhiễm sắc, co rút tế bào và màng bong tróc. Do đó, những nghiên cứu này đại diện cho sự phức tạp của các con đường apoptosis mà qua đó Cd gây ra apoptosis của tế bào mầm trong tinh hoàn ở các loài khác nhau. Cụ thể là sự kích hoạt quá trình này được quan sát thấy qua con đường apoptosis của mạng lưới nội chất có liên quan đến sự hoạt hóa caspase-12 hoặc của ty thể trong tế bào mầm với sự tăng biểu hiện gene bcl-2-associated-X-protein (Bax) và giảm biểu hiện gene ung thư tế bào lymphoma B (B-cell lymphoma 2 - Bcl-2) dẫn đến tăng caspase-3 
 
Quercetin và flavocoxid có thể ngăn chặn apoptosis bẳng cách điều chỉnh sự biểu hiện của Bax, Bcl-extra-large (xL) và caspase-3 trong tế bào mầm tinh hoàn. Bên cạnh đó, hợp chất phenolic trong Cur có thể làm giảm quá trình apoptosis, cải thiện hình thái ống sinh tinh và nồng độ testosterone. Hơn nữa, Re cũng thể hiện được tính bảo vệ chống lại độc tính Cd trong tinh hoàn vì nó điều chỉnh Bcl2 và điều hòa biểu hiện gene p53 và Bax.
 
Lợi ích của dược thực phẩm trong việc chống lại sự tổn thương tinh hoàn do Cd lên sự thay đổi hàng rào máu – tinh hoàn và rối loạn hormone  
BTB được hình thành bởi các tế bào Sertoli bằng các mối nối chặt chẽ với chức năng phân tách các tế bào mầm đơn bội khỏi hệ thống miễn dịch, ngăn chất độc tế bào đi từ tuần hoàn đến biểu mô ống sinh tinh. Khi BTB bị hư hỏng sẽ gây mất tế bào mầm và giảm số lượng tinh trùng dẫn đến khả năng sinh sản yếu và thậm chí vô sinh. Yếu tố tăng trưởng biến đổi (transforming growth factor – TGF-β3) được sản xuất bởi tế bào Sertoli, tinh nguyên bào và tinh bào sơ cấp. Khi TGF- β3 tăng sẽ tác động tiêu cực đến các điểm nối giữa tế bào Sertoli do làm giảm hàm lượng N-cadherin và claudin-11.
 
Cd gây tổn hại trực tiếp cho các tế bào Leydig, làm suy giảm trục hạ đồi tuyến yên bằng sự tăng mức độ hormone kích thích nang trứng và hormone tạo hoàng thể cũng như là giảm testosterone và huyết thanh inhibin-B. Sự kết hợp giữa MI và Se có thể làm tăng nồng độ testosterone, cải thiện tổ chức cấu trúc và tăng hàm lượng claudin-11.
 
Kết luận
Tóm lại, Cd là một kim loại nặng có tính khuếch tán cao, là một chất độc phổ biến với môi trường. Các cơ chế phân tử của tổn thương cấu trúc và chức năng lên mô tinh hoàn do Cd gây ra là một chủ đề nghiên cứu đang được quan tâm hiện nay. Bài đánh giá này đã cung cấp được thông tin hữu ích trong việc cải thiện chất lượng cuộc sống cũng như đảm bảo an toàn về môi trường và lương thực trên toàn cầu. Vì vậy, chiến lược ăn kiêng và bổ sung các chất dinh dưỡng có trong trái cây tươi, đậu, rau, ngũ cốc và các loại hạt được khuyến cáo sử dụng cho những đối tượng tiếp xúc với kim loại nặng đặc biệt là cơ chế hoạt động tương tự Cd để chống lại chấn thương tinh hoàn.
 
Nguồn: Herbert R.M, Antonio M, Giovanni S và cộng sự. Nutraceuticals: A new challenge against Cadmium-induced testicular injury. Nutrients. 2022 Feb 04.

Từ khóa: Dược thực phẩm: một thách thức mới chống lại chấn thương tinh hoàn do cadmium