CN. Trần Thị Hoa Phượng – IVF Tâm Anh

Giới thiệu
Thụ tinh trong ống nghiệm và tiêm tinh trùng vào bào tương trứng – chuyển phôi (IVF/ICSI-ET) là những công nghệ hỗ trợ sinh sản được sử dụng rộng rãi nhất, giúp hàng triệu cặp vợ chồng vô sinh đạt được thai kỳ bằng cách vượt qua các rào cản về làm tổ, thụ tinh hoặc phát triển phôi. Đáp ứng buồng trứng bình thường (Normal Ovarian Response - NOR), được định nghĩa là việc lựa chọn 5 – 15 nang noãn trưởng thành sau khi kích thích buồng trứng có kiểm soát (Controlled Ovarian Stimulation - COS), chiếm tới 70%–90% chu kỳ ART trên toàn thế giới và đóng vai trò xương sống lâm sàng của IVF. Trong những năm gần đây, khái niệm “one size fits all – một giải pháp/ phác đồ/ liều lượng chung cho tất cả” trong IVF đã dần phát triển thành “individualization - cá nhân hóa”. Việc sử dụng gonadotropin (Gn) cho COS là một yếu tố cốt lõi để thành công trong IVF, được thực hiện thông qua việc tiêm FSH ngoại sinh hàng ngày để duy trì nồng độ FSH trên ngưỡng phát triển nang noãn trong vài ngày, từ đó thúc đẩy sự trưởng thành của nhiều nang noãn và thu được nhiều noãn. Mặc dù Hiệp hội Sinh sản và Phôi học Châu Âu (European Society of Human Reproduction and Embryology - ESHRE) nhấn mạnh tầm quan trọng của việc cá nhân hóa liều lượng để giảm thiểu rủi ro hội chứng quá kích buồng trứng (OHSS) và hủy chu kỳ, việc xác định liều khởi đầu Gn tối ưu vẫn là một thách thức đối với các bác sĩ lâm sàng, những người thường dựa vào kinh nghiệm thay vì các mô hình dựa trên dữ liệu. Các mô hình dự đoán trước đây, như của Howles và cộng sự (2006) hay La Marca và cộng sự (2012), đã có những đóng góp đáng kể tuy nhiên vẫn còn những hạn chế về lựa chọn biến số hoặc chủ yếu nhắm mục tiêu vào các nhóm bệnh nhân có đáp ứng buồng trứng kém (Poor Ovarian Response - POR) hoặc đáp ứng buồng trứng cao (High Ovarian Response - HOR) mà bỏ qua nhóm NOR chiếm đa số.
Do đó, nghiên cứu Zhang và cộng sự (2025) được thực hiện với mục đích thiết lập và xác nhận một mô hình dự đoán lâm sàng để xác định liều khởi đầu Gn tối ưu trong các phác đồ COS cho bệnh nhân NOR trải qua chu kỳ IVF/ICSI-ET đầu tiên của họ.
Vật liệu và phương pháp
Nghiên cứu này là một phân tích hồi cứu dựa trên dữ liệu từ chu kỳ IVF/ICSI-ET đầu tiên của 535 bệnh nhân từ Khoa Y học Sinh sản, Bệnh viện số 4 của Đại học Y Hà Bắc, Trung Quốc, được thu thập từ tháng 1 năm 2017 đến tháng 6 năm 2024. Các bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành nhóm thử nghiệm (n=317) và nhóm đối chứng (n=218) với tỷ lệ 6:4. Tiêu chí bao gồm bệnh nhân điều trị IVF/ICSI-ET lần đầu tiên bằng phác đồ GnRH agonist hoặc GnRH antagonist, tuổi từ 20 đến 38 tuổi, có chu kỳ kinh nguyệt đều (28 ± 7 ngày), và số lượng noãn được chọc hút nằm trong khoảng 5 đến 15. Các tiêu chí loại trừ bao gồm bệnh nhân mắc các bệnh nội tiết, chuyển hóa, tự miễn dịch như tăng prolactin máu, hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS), lupus ban đỏ hệ thống, hoặc bất thường nhiễm sắc thể. Về phác đồ COS, 326 bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ GnRH agonist tác dụng kéo dài (long-acting GnRH-a protocol), với GnRH-a được dùng vào ngày thứ 2 hoặc thứ 3 của chu kỳ kinh để điều hòa tuyến yên, sau đó bắt đầu COS bằng Gn ngoại sinh 28 ngày sau. Trong khi đó, 209 bệnh nhân khác được điều trị bằng phác đồ GnRH antagonist, bắt đầu COS bằng Gn ngoại sinh vào ngày thứ 2 hoặc thứ 3 của chu kỳ kinh, và GnRH-A được thêm vào khi nang lớn nhất đạt 12–14 mm hoặc mức E2 đạt 400 pg/ml. Dữ liệu lâm sàng của bệnh nhân bao gồm tuổi, chiều cao, cân nặng, BMI, diện tích bề mặt cơ thể (BSA), thời gian vô sinh, loại vô sinh, yếu tố vô sinh, tiền sử phẫu thuật vùng chậu và sảy thai đã được ghi lại. Các mức hormone cơ bản (bE2, bFSH, bLH, bP, PRL, AMH, và T) được đo vào ngày thứ 3 của chu kỳ kinh, và mức E2, P vào ngày tiêm hCG, cùng với độ dày nội mạc tử cung vào ngày tiêm kích hoạt rụng trứng và số lượng nang noãn thứ cấp (AFC). Liều Gn khởi đầu và tổng liều Gn, cùng thời gian kích thích cũng được ghi nhận. Phân tích thống kê sử dụng T-test hoặc kiểm định Mann-Whitney U để so sánh các biến liên tục, và kiểm định χ2 cho các biến phân loại. Phân tích hồi quy tuyến tính đơn biến và đa biến được áp dụng để xác định các yếu tố dự đoán liều khởi đầu Gn. Phần mềm IBM SPSS Statistics (phiên bản 27.0) và R (phiên bản 4.3.1) được sử dụng để phân tích dữ liệu và xây dựng biểu đồ nomogram. Độ chính xác của mô hình được đánh giá bằng MAE, RMSE, R2, và T-test để so sánh liều Gn khởi đầu thực tế với liều dự đoán, với P < 0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê.
Kết quả
Kết quả cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (P>0,05) giữa hai nhóm về hầu hết các đặc điểm cơ bản. Phân tích tương quan giữa các nhóm liều khởi đầu Gn và kết quả chọc hút noãn cho thấy, khi liều khởi đầu Gn dưới 225 IU, không có mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa liều khởi đầu Gn và số lượng noãn được chọc hút (P>0,05). Tuy nhiên, khi liều khởi đầu Gn vượt quá 225 IU, một mối tương quan tiêu cực có ý nghĩa thống kê đã được quan sát giữa liều khởi đầu Gn và số lượng noãn được chọc hút (P<0,05). Phân tích hồi quy tuyến tính đơn biến và đa biến đã xác định tuổi của bệnh nhân, chỉ số khối cơ thể (BMI), và nồng độ hormone kích thích nang trứng nền (basal FSH) là các yếu tố ảnh hưởng độc lập có mối tương quan tích cực (P<0,05) đến liều khởi đầu Gn. Ngược lại, số lượng nang noãn thứ cấp (AFC) và hormone anti-Müllerian (AMH) được tìm thấy là các yếu tố độc lập có mối tương quan tiêu cực (P<0,05). Các yếu tố như vô sinh thứ phát (so với vô sinh nguyên phát), tiền sử phẫu thuật vùng chậu và phá thai không có ảnh hưởng đáng kể đến liều khởi đầu Gn (P>0,05). Dựa trên các yếu tố dự đoán có ý nghĩa thống kê từ phân tích hồi quy đa biến (tuổi, BMI, bFSH, AMH, và AFC), một mô hình dự đoán và biểu đồ nomogram đã được phát triển để tính toán liều khởi đầu Gn. Mô hình này đã được xác nhận, cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về mặt thống kê giữa liều Gn khởi đầu thực tế và liều dự đoán trong cả 2 nhóm (P>0,05), chứng tỏ hiệu quả dự đoán đạt yêu cầu. Các chỉ số hiệu suất mô hình cho thấy RMSE của nhóm thử nghiệm và đối chứng lần lượt là 50,94 và 50,71, trong khi MAE là 40,90 và 39,76; giá trị R2 tương ứng là 0,32 và 0,28. Mặc dù giá trị R2 chưa hoàn toàn tối ưu, nhưng mô hình vẫn chứng minh độ chính xác đáng tin cậy trong việc dự báo liều Gn khởi đầu cho bệnh nhân NOR.
Bàn luận
Việc xác định liều khởi đầu gonadotropin (Gn) phù hợp vẫn là một thách thức, đặc biệt với nhóm bệnh nhân có đáp ứng buồng trứng bình thường (NOR). Vì vậy, nghiên cứu đã được tiến hành để xây dựng mô hình dự đoán liều Gn cá nhân hóa cho nhóm này. Nghiên cứu chỉ ra rằng ở bệnh nhân NOR, số lượng noãn chọc hút không tăng vô hạn khi tăng liều Gn. Đặc biệt, khi liều khởi đầu Gn vượt quá 225 IU, có mối tương quan tiêu cực có ý nghĩa thống kê giữa liều và số lượng noãn. Hiện tượng này có thể do liều Gn quá cao kích hoạt rụng trứng sớm. Mặc dù một phân tích tổng hợp trước đây cho thấy liều Gn cao hơn sẽ giúp tăng số lượng noãn ở cả bệnh nhân POR và NOR, nghiên cứu này chỉ ghi nhận mối tương quan dương nhưng không có ý nghĩa thống kê khi liều Gn dưới 150 IU. Nghiên cứu đã tích hợp năm yếu tố để xây dựng mô hình dự đoán: tuổi, BMI, bFSH, AFC và AMH. Tuổi là một yếu tố quan trọng, được xác định là biến liên tục ảnh hưởng đến liều khởi đầu Gn, trong khi BMI cũng liên quan chặt chẽ: phụ nữ thừa cân và béo phì cần liều Gn cao hơn. Các dấu ấn dự trữ buồng trứng như AFC và đặc biệt là AMH (vốn ổn định hơn bFSH) cũng là yếu tố cơ bản giúp dự đoán đáp ứng buồng trứng. Tuy nhiên, các yếu tố như tiền sử phẫu thuật vùng chậu hay loại vô sinh lại không cho thấy mối liên hệ đáng kể với liều khởi đầu Gn trong nghiên cứu này. Mô hình dự đoán này tuy hữu ích nhưng vẫn tồn tại nhiều hạn chế. Nghiên cứu mang tính hồi cứu và thiếu các biến liên quan đến thai kỳ cũng như yếu tố nam giới. Giá trị R2 của mô hình cũng chưa hoàn toàn tối ưu. Do đó, các nghiên cứu trong tương lai cần bổ sung thêm nhiều yếu tố, bao gồm cả dữ liệu dài hạn về thai kỳ và yếu tố nam giới, để nâng cao độ chính xác của mô hình và cá nhân hóa phác đồ điều trị hiệu quả hơn.
Kết luận
Tóm lại, tuổi của bệnh nhân, chỉ số khối cơ thể (BMI), chỉ số hormone kích thích nang trứng nền (bFSH), hormone anti-Müllerian (AMH), và số lượng nang noãn thứ cấp (AFC) là những chỉ số dự đoán đáng tin cậy cho liều khởi đầu gonadotropin (Gn) trong điều trị kích thích buồng trứng có kiểm soát (COS). Mô hình dự đoán lâm sàng được xây dựng trong nghiên cứu này có khả năng dự đoán chính xác liều khởi đầu Gn trong điều trị IVF/ICSI-ET cho những phụ nữ có đáp ứng buồng trứng bình thường (NOR). Đây là mô hình dự đoán đầu tiên được thiết kế đặc biệt cho nhóm đối tượng NOR, mở ra tiềm năng cho việc cá nhân hóa phác đồ điều trị và tối ưu hóa kết quả lâm sàng.

Zhang Y, Zhang N. A retrospective study: establishment and validation of the prediction model for the gonadotropin starting dose in IVF/ICSI-ET among normal ovarian response women. Front Endocrinol (Lausanne). 2025 Jun 23;16:1600936. doi: 10.3389/fendo.2025.1600936. PMID: 40626242; PMCID: PMC12229836.