Mở đầu

Sẩy thai là một tình trạng bệnh lý trong thai kì, được xác định là tình trạng mất thai tự nhiên trước khi trẻ sinh ra có thể sống được. Thuật ngữ này bao gồm các tình trạng mất thai từ khi thụ thai đến khi thai 24 tuần. Tuy nhiên, với sự phát triển của lĩnh vực chăm sóc trẻ sơ sinh, một số trường hợp sinh non trước 24 tuần có thể nuôi sống được và thuật ngữ sẩy thai khác nhau giữa các quốc gia tùy thuộc vào khả năng chăm sóc trẻ sơ sinh ở quốc gia đó. Sẩy thai liên tiếp (STLT) được xác định là sẩy thai từ hai lần trở lên (ESHRE, 2017).

Tần suất sẩy thai nằm trong khoảng từ 12 đến 15% (Wilcox và cs, 1988; Ammon và cs, 2012; Almeida và cs, 2016; Rossen và cs, 2018). STLT ít phổ biến hơn, tần suất từ 1% đến 2% ở những trường hợp sẩy thai từ 3 lần trở lên và trước 20 tuần (Ford và Schust, 2009), từ 0,8% đến 1,4% nếu ghi nhận sẩy thai lâm sàng (được xác định qua siêu âm và mô bệnh học) và tăng lên từ 2% đến 3% nếu ghi nhận cả những trường hợp sẩy thai sinh hóa (Larsen và cs, 2013).

Hai nhóm nguyên nhân chính gây tình trạng sẩy thai, STLT bao gồm: do phôi thai (chủ yếu bất thường nhiễm sắc thể) và các yếu tố đến từ nữ giới ảnh hưởng đến nội mạc tử cung và/hoặc sự phát triển của nhau thai. Các tài liệu về sẩy thai, STLT hầu hết đều đề cập tới nguyên nhân đến từ nữ giới. Tuy nhiên, tỉ lệ sẩy thai và STLT chưa rõ nguyên nhân chiếm từ 20 – 50%, có thể có những yếu tố đến từ nam giới ảnh hưởng đến kết cục thai kì?

Bài viết này sẽ đề cập về ảnh hưởng của một số yếu tố đến từ nam giới có liên quan đến sẩy thai, STLT như yếu tố về tinh trùng (phân mảnh ADN tinh trùng, nguồn gốc của tinh trùng, tinh dịch đồ), bất thường nhiễm sắc thể, lối sống, tình trạng béo phì và độ tuổi của nam giới.

Các yếu tố từ nam giới và sẩy thai, STLT

Sự phân mảnh ADN tinh trùng

Trong một nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp năm 2012, Robinson và các cộng sự đã thu thập dữ liệu từ 16 nghiên cứu đoàn hệ (2969 cặp vợ chồng) và chứng minh rằng tỉ lệ sẩy thai tăng lên đáng kể trong nhóm có tỉ lệ phân mảnh ADN tinh trùng cao so với nhóm có tỉ lệ phân mảnh ADN tinh trùng thấp (RR 2,16; 95% CI 1,54 - 3,03); với ngưỡng xác định giá trị bình thường của tỉ lệ phân mảnh ADN tinh trùng thay đổi từ 10% đến 36% tùy phương pháp đánh giá. Hai nghiên cứu gần đây cũng đã báo cáo tỷ lệ phân mảnh ADN tinh trùng cao hơn đáng kể ở các cặp vợ chồng bị STLT ở thai kì tự nhiên (Zidi-Jrah và cs, 2016; Carlini và cs, 2017).

Màng tế bào tinh trùng chứa nhiều acid béo không bão hòa, bào tương của tinh trùng cũng thiếu hệ thống chống oxy hóa và nhân tinh trùng không có khả năng tự sửa chữa khi bị tổn thương ADN. Vì vậy ADN tinh trùng rất dễ bị tổn thương. ADN tinh trùng bao gồm ADN ty thể tham gia quá trình vận động của tinh trùng và ADN ở vùng nhân mang vật chất di truyền tham gia vào quá trình thụ tinh. Nguyên nhân chính gây tổn thương ADN là do stress oxy hóa. Vấn đề này sẽ trở nên trầm trọng hơn nếu bệnh nhân hút thuốc, béo phì (Aitken và cs, 2009). Stress oxi hóa hay mất cân bằng oxi hóa (oxidative stress - OS) là hậu quả của sự mất cân bằng giữa sự hình thành các gốc oxy hóa tự do (reactive oxygen species - ROS) và cơ chế kháng oxy hóa của cơ thể. ROS bao gồm các ion oxy, các gốc tự do, peroxit… gây vô sinh theo hai cơ chế chính. Đầu tiên, chúng làm hỏng màng tinh trùng, làm giảm khả năng vận động của tinh trùng và khả năng hợp nhất với tế bào noãn. Thứ hai, ROS có thể làm thay đổi ADN tinh trùng, dẫn đến việc truyền ADN khiếm khuyết của người cha và ảnh hưởng tới sự phát triển của phôi (Carlini và cs, 2017).

Hiện nay có nhiều phương pháp đánh giá sự phân mảnh ADN tinh trùng, trong đó có bốn phương pháp được dùng phổ biến trên lâm sàng gồm:

• Phương pháp khảo sát cấu trúc nhiễm sắc chất tinh trùng (sperm chromatin structural  assay-SCSA)
• Phương pháp đánh dấu các đứt gãy ADN bằng các dUTP được xúc tác bởi enzyme terninal deoxunucleotidyl transferase (terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated fluorescein-dUTP nick end labeling-TUNEL)
• Phương pháp khảo sát sự phân tán chất nhiễm sắc tinh trùng (sperm chromatin dispersion-SCD)
• Phương pháp điện di trên cá thể tế bào đơn (Single-cell gel electrophoresis -COMET)

SCSA là phương pháp định lượng trực tiếp sự phân mảnh ADN, cho kết quả ít chủ quan, xác định được giá trị ngưỡng của chỉ số phân mảnh ADN tinh trùng (DFI) hữu dụng trong lâm sàng và được áp dụng cho hầu hết các trường hợp cần đánh giá sự phân mảnh (Mona và cs, 2010).
Tổn thương ADN của tinh trùng bị tác động bởi lối sống không lành mạnh (như hút thuốc, uống rượu, tập luyện cường độ quá mức, béo phì) (Aitken và cs, 2009, Hsu và cs, 2009, Du Plessis và cs, 2010) do đó các bác sĩ lâm sàng có thể giúp các cặp vợ chồng nhận thức được những nguy cơ này bằng một chế độ ăn uống cân bằng, giàu chất xơ, protein thực vật, hạn chế ăn chất béo và đường. Chất kháng oxy hóa tự nhiên dưới dạng vitamin C, vitamin E và các khoáng chất như selenium, sắt, kẽm có thể giúp làm giảm mức độ của các phản ứng oxy hóa (Showell và cs, 2014).

Một báo cáo dựa trên 34 nghiên cứu được đăng tải trên thư viện Cochrane chỉ ra rằng ở nam giới có chất lượng tinh dịch kém sẽ có sự cải thiện các thông số tinh trùng sau liệu pháp kháng oxy hóa, trong đó có ba nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ sẩy thai giữa các cặp vợ chồng được điều trị ngẫu nhiên bằng liệu pháp kháng oxy hóa so với giả dược (OR 1,74; 95% CI 0,40-7,60) mặc dù kết quả tỉ lệ trẻ sinh sống cao hơn trong nhóm sử dụng liệu pháp kháng oxy hóa. Mặt khác, chất kháng oxy hóa cho nam giới hiện vẫn chưa được chứng minh là có hiệu quả đối với STLT (Showell và cs, 2014).

Bất thường về nhiễm sắc thể

Phần lớn nguyên nhân sẩy thai sớm đến từ bất thường bộ nhiễm sắc thể của thai nhi. Bộ gene của hợp tử tạo ra từ sự kết hợp tiền nhân của noãn với tinh trùng. Điều này gợi ý rằng nếu bất thường trong bộ máy di truyền của nam giới sẽ di truyền sang cho hợp tử gây nên tình trạng sẩy thai. Vì vậy nhiều nghiên cứu đã tiến hành để chứng minh mối liên quan giữa sẩy thai, STLT với bất thường NST như vi mất đoạn nhiễm sắc thể Y, lệch bội, tổn thương ADN tinh trùng.

Vi mất đoạn nhiễm sắc thể Y được cho là không liên quan đến việc làm tăng tỷ lệ STLT (Kaare và cs, 2008; Wettasinghe và cs, 2010; Pereza và cs, 2013). Bên cạnh đó, tỉ lệ tinh trùng lệch bội xảy ra với tần suất cao trong trường hợp STLT (Agarwal và cs, 2016). Hướng dẫn thực hành của ASRM 2015 cho thấy bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ việc sàng lọc tinh trùng lệch bội trong trường hợp STLT. Hiện nay, kỹ thuật huỳnh quang lai tại chỗ (Fluorescent insitu hybridization-FISH) là phương pháp chính được sử dụng để nghiên cứu nhiễm sắc thể của tinh trùng. Hầu hết các nghiên cứu về kỹ thuật FISH tập trung vào một số loại nhiễm sắc thể như 13, 18, 21, X và Y (Ramasamy và cs, 2014). Tuy nhiên, Neusser và cs đã chỉ ra rằng trong STLT, nhiễm sắc thể 1, 2, 6, 15, 16 và 21 liên quan nhiều hơn đến tinh trùng bị thừa NST, đặc biệt NST 16 là mục tiêu đầy hứa hẹn (Neusser và cs, 2015). Hiện tại, không có sự can thiệp nào có thể cải thiện tình trạng tinh trùng lệch bội nhưng sàng lọc di truyền tiền làm tổ có thể được sử dụng để lựa chọn phôi có bộ NST bình thường trong hỗ trợ sinh sản (Yetunde và cs, 2018).

Nguồn gốc tinh trùng

Quá trình sinh tinh trùng là quá trình phát triển từ các tinh nguyên bào mang bộ NST lưỡng bội (2n) thành tế bào tinh trùng dạng đơn bội (n) để thực hiện chức năng sinh sản. Các tinh nguyên bào trải qua ba giai đoạn gồm giai đoạn sinh tinh bào, giai đoạn tiền tinh trùng và giai đoạn tinh trùng. Ba giai đoạn này diễn ra đồng thời tại các ống sinh tinh của tinh hoàn nhưng để trưởng thành hoàn toàn về mặt chức năng, tinh trùng phải trải qua giai đoạn trưởng thành về hình thái, sinh lý, chuyển hóa tại mào tinh. Do đó, trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản, một nguyên nhân khác đến từ nam giới có thể nghĩ tới trên lý thuyết gây sẩy thai là do noãn được thụ tinh với tinh trùng chưa trưởng thành. Tuy nhiên, một nghiên cứu so sánh tỉ lệ sẩy thai ở 1121 nam giới bị vô tinh tắc nghẽn cho thấy tỉ lệ sẩy thai không khác biệt khi thụ tinh bằng tinh trùng từ mào tinh hoàn so với tinh trùng lấy ra từ tinh hoàn (17,6% so với 18,4%) (Kamal và cs, 2010). Điều này đã được củng cố bởi một nghiên cứu trước đây của Nicopoullos, cho biết không có sự khác biệt về tỷ lệ sẩy thai giữa hai nhóm trên (Nicopoullos và cs, 2004).

Tuy nhiên, không phải nguồn gốc tinh trùng mà nguyên nhân gây vô tinh mới dẫn đến sự khác biệt được chỉ ra trong một nghiên cứu trên 108 cặp vợ chồng có STLT trong đó tỷ lệ sẩy thai là 28% đối với vô tinh tắc nghẽn và 40% đối với vô tinh không tắc nghẽn (p<0,05) (Pasqualotto và cs, 2002).

Một nghiên cứu tiến cứu quan sát đã so sánh hiệu quả thụ tinh bằng kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI) trên 147 trường hợp dùng tinh trùng lấy ra từ mẫu xuất tinh so với tinh trùng lấy ra từ ti nh hoàn nhờ các kỹ thuật chọc hút tinh hoàn lấy tinh trùng (TESA) hoặc kỹ thuật trích mô tinh hoàn lấy tinh trùng (TESE). Đối với nhóm tinh trùng lấy ra từ tinh hoàn so với nhóm tinh trùng trong tinh dịch, tỷ lệ phân mảnh ADN tinh trùng (%DFI) là 8,3% so với 40,7%, tỷ lệ có thai lâm sàng là 51,9% và 40,2%, tỷ lệ sẩy thai là 10,0% và 34,3%, và tỷ lệ trẻ sinh sống là 46,7% và 26,4%. Như vậy, tỉ lệ sẩy thai giảm đi, tỷ lệ phân mảnh ADN tinh trùng thấp hơn đáng kể ở nhóm sử dụng tinh trùng từ TESA, TESE so với những người dùng tinh trùng từ mẫu xuất tinh. Kết quả này gợi ý rằng tinh trùng lấy từ tinh hoàn là một lựa chọn hiệu quả để tiến hành ICSI trong những trường hợp có mật độ tinh trùng thấp và độ phân mảnh ADN tinh trùng cao, giúp làm giảm tỉ lệ sẩy thai (Esteves và cs, 2015). Đối với STLT, lựa chọn tinh trùng như thế nào vẫn chưa đủ khuyến cáo để đưa vào điều trị.

Tinh dịch đồ

Mối liên quan giữa chất lượng tinh dịch, sự phơi nhiễm nghề nghiệp (nhiệt độ môi trường làm việc cao, bức xạ, sóng điện từ, thuốc trừ sâu…), lối sống kém lành mạnh (hút thuốc lá, uống rượu) của nam giới tới STLT được chứng minh từ 68 cặp vợ chồng có STLT và 63 cặp vợ chồng đối chứng khỏe mạnh (Ruixue và cs, 2013). Tinh dịch đồ ở nhóm STLT có tỉ lệ sống, hình dạng bình thường và tổng số tinh trùng tiến tới bị giảm đi đáng kể và tỷ lệ trung bình tinh trùng bị tổn thương ADN cao hơn so với nhóm chứng. Tuy nhiên, một số nghiên cứu nhỏ hơn đã so sánh các thông số về tinh dịch đồ của các cặp vợ chồng STLT và kết luận không thấy sự khác biệt về thể tích tinh dịch hoặc số lượng tinh trùng ở nhóm STLT với nhóm đối chứng (Sbracia và cs, 1996; Gopalkrishnan và cs, 2000; Bhattacharya và cs, 2008; Brahem và cs, 2011; Imam và cs, 2011; Talebi và cs, 2012; Zhang và cs, 2012; Khadem và cs, 2014).

Béo phì

Béo phì (BMI >30 kg/m²) cũng là một trong những yếu tố làm tăng mức độ stress oxy hóa và hậu quả là tổn thương ADN ở các cơ quan khác nhau bao gồm tế bào mầm sinh dục (Robinson và cs, 2012). Vì vậy, béo phì ảnh hưởng đến phân mảnh ADN của tinh trùng từ đó gián tiếp ảnh hưởng đến sẩy thai và STLT. Tuy nhiên, hiện chưa có nghiên cứu đánh giá liệu béo phì ở nam giới có liên quan trực tiếp đến sẩy thai và STLT hay không, do đó cần có thêm những nghiên cứu mới để xác nhận lại vấn đề này.

Yếu tố tuổi

Hầu hết các nghiên cứu cho thấy khi tuổi của nam giới càng cao, nguy cơ sẩy thai của người vợ càng tăng (Rakesh Sharma và cs, 2015). Nguy cơ sẩy thai tăng lên ở người phụ nữ trên 35 tuổi và tỉ lệ sẩy thai tăng nhiều hơn nữa nếu đồng thời người vợ trên 35 tuổi và chồng trên 40 tuổi (Elise và cs, 2002). Mặt khác, hiện nay vẫn chưa có nghiên cứu đủ mạnh kết luận độ tuổi ở nam giới có liên quan đến tỉ lệ STLT hay không.

Kết luận

Bên cạnh các vấn đề của nữ giới, nhiều bằng chứng đã cho thấy có mối liên quan giữa sẩy thai, STLT với các yếu tố đến từ nam giới, đặc biệt là các yếu tố làm tăng phân mảnh ADN tinh trùng. Do đó trong những trường hợp STLT, các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng tinh trùng như phơi nhiễm nghề nghiệp, lối sống (hút thuốc, uống rượu và chất kích thích) cũng cần được đánh giá và cải thiện (Anifandis và cs, 2014; Jensen và cs, 2014; Pacey và cs, 2014; Showell và cs. , 2014).

Ngoài việc xây dựng một lối sống lành mạnh, thực hiện các xét nghiệm phân mảnh ADN tinh trùng và lựa chọn tinh trùng không bị tổn thương cũng nên được quan tâm trong chẩn đoán và điều trị cho những trường hợp STLT (Robinson và cs, 2012). Tuy nhiên, sử dụng các chất kháng oxy hóa với thời gian và liều lượng cụ thể như thế nào cho nam giới trong trường hợp có tỉ lệ phân mảnh AND tinh trùng cao để điều trị sẩy thai và STLT vẫn chưa có sự đồng thuận rộng rãi nên cần được nghiên cứu thêm.

Tài liệu tham khảo:

(1)ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. 2017.

(2)Craig JR, Jenkins TG, Carrell DT, Hotaling JM. Obesity, male infertility, and the sperm epigenome. Fertil Steril. 2017; 107(4):848-859

(3) Robinson, L, Gallos, I.D, Conner, S.J, Rajkhowa, M, Miller, D, Lewis, S, Kirkman-Brown, J, and Coomarasamy, A. The effect of sperm ADN fragmentation on miscarriage rates: a systematic review and meta-analysis. Human reproduction. 2012; 27(10):2908-17.
(4) Zidi-Jrah I, Hajlaoui A, Mougou-Zerelli S, Kammoun M, Meniaoui I, Sallem A, Brahem S, Fekih M, Bibi M, Saad A, Ibala-Romdhane S.Relationship between sperm aneuploidy, sperm ADN integrity, chromatin packaging, traditional semen parameters, and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 2016;105(1):58-64.
(5) Carlini T, Paoli D, Pelloni M, Faja F, Dal Lago A, Lombardo F, Lenzi A, Gandini L. Sperm ADN fragmentation in Italian couples with recurrent pregnancy loss. Reprod Biomed Online. 2017;34(1):58-65.
(6) Tremellen K. Oxidative stress and male infertility—a clinical perspective, Hum Reprod Update, 2008 ;14(3):243-58.
(7) Comparison of reproductive outcome in oligozoospermic men with high sperm ADN fragmentation undergoing intracytoplasmic sperm injection with ejaculated and testicular sperm. Esteves SC, Sánchez-Martín F, Sánchez-Martín P, Schneider DT, Gosálvez J. Fertil Steril. 2015 ;104(6):1398-405.

Từ khóa: Sẩy thai, sẩy thai liên tiếp: những yếu tố liên quan đến từ nam giới