Trong những năm gần đây, trì hoãn việc lập gia đình, sinh con ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản ngày càng gia tăng, dẫn đến việc tăng tỷ lệ vô sinh do tuổi tác. Nguyên nhân do phụ nữ lớn tuổi có sự suy giảm về số lượng và chất lượng của tế bào noãn. Những tế bào noãn “già hóa” (oocyte ageing) có sự gia tăng bất thường về nhiễm sắc thể, rối loạn chức năng các bào quan… từ đó làm giảm tỷ lệ thụ tinh, đa thụ tinh, sự phát triển bất thường của phôi…

1.      Noãn già hóa (oocyte ageing) là gì?
Nếu không có sự thụ tinh xảy ra tại thời điểm phóng noãn, thì các tế bào noãn trong buồng trứng hoặc nuôi cấy in vitro sẽ trải qua quá trình suy giảm chất lượng theo thời gian mà người ta gọi đó là quá trình già hóa của noãn bào [1].

2.      Một số biểu hiện của noãn già hóa [1]
Một số biểu hiện chính của noãn già hóa như: khoảng không quanh noãn (PVS-perivitelline space) rộng, màng trong suốt (zona pellucidase-ZP) xuất hiện hạt và cứng hơn, thoi vô sắc dài ra hoặc ngắn lại, nhiễm sắc thể phân bố không đúng trật tự, thể cực phân mảnh… Đặc biệt là sự gia tăng tích lũy điểm đột biến và sự loại bỏ DNA ty thể (mtDNA-mitochondrial DNA). Những đột biến này thường phân bố không đều và có thể tạo nên hình thái thể khảm có các khiếm khuyết hô hấp tế bào cho những mô có sử dụng năng lượng [2].

Hình. Những thay đổi hình thái, phân tử hoạt động ở noãn bình thường và noãn già hóa. A: noãn bình thường, B: noãn già hóa, (B1-B5) hình thái bất thường của spindle ở noãn già hóa
  
3.      Ảnh hưởng của noãn già hóa
Noãn già hóa có những biến đổi về khía cạnh tế bào, phân tử và chức năng bao gồm: ảnh hưởng đến hoạt động sản xuất Ca2+ trong quá trình thụ tinh dẫn đến giảm khả năng thụ tinh và cơ chế ngăn đa thụ tinh; trinh sản, bất thường nhiễm sắc thể, apoptosis, tiết ra độc tố của hạt vỏ (cortical granules), zona pellucida xơ cứng, PVS (perivitelline space) rộng ra, thể cực phân mảnh, nhiễm sắc thể nằm rải rác trên thoi vô sắc, tiềm năng của màng ty thể giảm, giảm hoạt động của MPF (maturation promoting factor) và MAPK (mitogen-activated protein kinase), phôi/thai phát triển bất thường… [1]. Ngoài ra, quá trình tái thiết lập chương trình (epigenetics) trong noãn cũng bị ảnh hưởng, do đó những bất thường ở giai đoạn này cũng có thể di truyền cho các thế hệ kế tiếp [3].

Theo nhiều nghiên cứu, bệnh nhân lớn tuổi (>= 40 tuổi) chất lượng noãn kém hơn so với bệnh nhân trẻ tuổi. Đối với phụ nữ trẻ, khoảng 20% tế bào noãn là bất thường, tuy nhiên tỷ lệ này tăng lên đến khoảng 50% ở noãn của các phụ nữ lớn tuổi [4]. Ngoài ra trong in vitro, sự thay đổi nội bào bên trong và bên ngoài môi trường nuôi cấy làm ảnh hưởng đến quá trình tái thiết lập chương trình ở chu kỳ tế bào. Một số ý kiến cho rằng môi trường nuôi cấy noãn không ảnh hưởng đến sự trao đổi chất ở noãn, tuy nhiên ở phụ nữ lớn tuổi, tỷ lệ sẩy thai sẽ cao hơn. Đặc biệt, những bất thường về biểu hiện epigenetis thể hiện qua DNMT và histone acetyltransferases (Myst1 và Mrgx). Việc thay đổi này gây cho đứa trẻ bệnh tăng huyết áp, béo phì và các bệnh khác ở tuổi trưởng thành [3].

Một nghiên cứu của Wilcox và cộng sự thực hiện trên 221 phụ nữ khỏe mạnh mong con, không có tiền sử về các vấn đề về sinh sản. Trong quá trình nghiên cứu 199 thai đã được ghi nhận. Có 48 (24%) trường hợp bị sẩy thai sớm, 151 thai lâm sàng (15 thai (10%) sẩy giữa tuần thứ 6 và 24; 136 trường hợp sinh sống). Trong 199 thai, có 192 thai (96%, trong đó bao gồm tất cả 48 sẩy thai sớm và 15 sẩy thai muộn) đã được xếp loại bởi xác suất mà các noãn bào có thể già hóa trước khi thụ tinh. Bài báo xác định các nhóm thụ thai theo: (1) khả năng noãn có thể già hoá và (2) thời gian trước thụ tinh (giờ). Trong các nhóm này, có sự gia tăng đáng kể về mặt thống kê về nguy cơ sẩy thai sớm, nhất là đối với nhóm có khả năng lão hóa noãn bào tăng (P <0,05). Và bài báo đã kết luận rằng sự trì hoãn thụ tinh của noãn có thể gia tăng nguy cơ sẩy thai sớm. Tuy nhiên, đối với các trường hợp sẩy thai lâm sàng thì không tìm thấy mối liên quan [5].



4.      Cải thiện và ngăn ngừa noãn già hóa
a)     Bổ sung các yếu tố
Bổ sung một số yếu tố vào môi trường nuôi cấy như: resveratrol, vitamin C, E… hoặc phụ nữ trước điều trị IVF sử dụng thuốc chứa melatonin, vitamin E… được cho là có khả năng cải thiện chất lượng noãn [3][6][7]. Nghiên cứu của Liu và cộng sự (2018) cho rằng việc bổ sung resveratrol vào môi trường IVM làm thúc đẩy sự trưởng thành, thụ tinh và sự hình thành phôi nang bằng việc cải thiện chức năng ty thể, hình thái thoi vô sắc, sự liên kết nhiễm sắc thể và tăng biểu hiện gen SRIT1, CAT, SOD1, GPX4 ở mô hình chuột lớn tuổi. Ngoài ra, resveratrol có giá trị làm tăng trưởng thành và chất lượng noãn thu từ nguồn nang sớm cụ thể ở phụ nữ lớn tuổi. Tuy nhiên, nghiên cứu còn trong khuôn khổ thí nghiệm. Vì vậy, cần đi sâu hơn về đánh giá thụ tinh, phân chia phôi bào và hình thành phôi nang, cơ chế bảo vệ của resveratrol đối với noãn người lớn tuổi [8]. Một nghiên cứu khác của Xia Zhang và cộng sự (2017) trên chuột cho rằng cafeine có thể trì hoãn sự già hóa của noãn bằng cách ức chế sự dãn nở của tế bào cumulus, giữ cho các liên kết quanh noãn chặt chẽ, duy trì hình thái spindle và ngăn sự thay đổi phân bố của các tế bào hạt vỏ quanh noãn, cải thiện tỷ lệ thụ tinh và ngăn sự phân mảnh của phôi khi ICSI [9].

b)     Bảo tồn noãn
Đối với những bệnh nhân lớn tuổi: bảo tồn khả năng sinh sản thông qua trữ noãn chủ động để ngăn ngừa lão hóa. Trong đó, độ tuổi để bảo tồn noãn tốt cũng là một yếu tố quan trọng, các nghiên cứu cho rằng độ tuổi < 35 tuổi là phù hợp nhằm duy trì số lượng và chất lượng noãn. Ngoài ra có thể tiến hành dự trữ bằng việc kích thích buồng trứng có kiểm soát để tăng số lượng noãn bào thu nhận được, nhằm tăng cơ hội thành công IVF sau này. Hoặc tích lũy noãn, phôi ở các chu kỳ điều trị [10].

c)     Chuyển ti thể tự thân [11]
Phương án tiêm ty thể tự thân là một cách giúp ngăn sự già hóa noãn ở những phụ nữ lớn tuổi có buồng trứng giảm về số lượng và chất lượng. Phương án này khả thi do sử dụng ty thể được phân lập từ tế bào noãn gốc của chính họ. Nguồn ty thể sẽ được phân lập từ phần mô vỏ buồng trứng của chính người phụ nữ này, sau đó được trữ lạnh và rã đông, phân tách bằng enzyme. Ty thể sẽ được thu bằng phương pháp ly tâm và duy trì trong hệ đệm phù hợp. Phương pháp này có khả năng cải thiện chất lượng phôi và tăng tỷ lệ thành công trong chu kỳ điều trị IVF.

Kết luận
Như vậy, sự già hóa của noãn bào là một vấn đề cần quan tâm. Hiện tượng lão hoá noãn đang diễn ra nhiều và nghiêm trọng hơn ở những người phụ nữ gia tăng độ tuổi sinh sản. Việc già hóa noãn ảnh hưởng đến chất lượng noãn, chất lượng phôi và chức năng sinh sản của người phụ nữ. Hiện nay có nhiều nghiên cứu áp dụng các phương pháp cải thiện chất lượng noãn và bước đầu thành công. Tuy nhiên, tính an toàn của những kỹ thuật này cần được chứng minh rõ ràng và cụ thể hơn trong tương lai để đảm bảo về mặt di truyền cho những đứa trẻ sinh ra.
 
Tài liệu tham khảo
[1]      Y. L. Miao, K. Kikuchi, Q. Y. Sun, and H. Schatten, “Oocyte aging: Cellular and molecular changes, developmental potential and reversal possibility,” Hum. Reprod. Update, vol. 15, no. 5, pp. 573–585, 2009.
[2]      K. Mac Dougall, Y. Beyene, and R. D. Nachtigall, “Age shock: Misperceptions of the impact of age on fertility before and after IVF in women who conceived after age 40,” Hum. Reprod., 2013.
[3]      Z. J. Ge, H. Schatten, C. L. Zhang, and Q. Y. Sun, “Oocyte ageing and epigenetics,” Reproduction, vol. 149, no. 3, pp. R103–R114, 2015.
[4]      A. H. Handyside et al., “Multiple meiotic errors caused by predivision of chromatids in women of advanced maternal age undergoing in vitro fertilisation,” Eur. J. Hum. Genet., vol. 20, no. 7, pp. 742–747, 2012.
[5]      A. J. Wilcox, C. R. Weinberg, and D. D. Baird, “Post-ovulatory ageing of the human oocyte and embryo failure,” Hum. Reprod., vol. 13, no. 2, pp. 394–397, 1998.
[6]      H. Igarashi, T. Takahashi, and S. Nagase, “Oocyte aging underlies female reproductive aging: biological mechanisms and therapeutic strategies,” Reprod. Med. Biol., 2015.
[7]      V. Unfer, E. Raffone, P. Rizzo, and S. Buffo, “Effect of a supplementation with myo-inositol plus melatonin on oocyte quality in women who failed to conceive in previous in vitro fertilization cycles for poor oocyte quality: A prospective, longitudinal, cohort study,” Gynecol. Endocrinol., 2011.
[8]      M. J. Liu et al., “Resveratrol improves in vitro maturation of oocytes in aged mice and humans,” Fertil. Steril., vol. 109, no. 5, pp. 900–907, 2018.
[9]      X. Zhang et al., “Caffeine delays oocyte aging and maintains the quality of aged oocytes safely in  mouse.,” Oncotarget, vol. 8, no. 13, pp. 20602–20611, Mar. 2017.
[10]    D. Cimadomo, G. Fabozzi, A. Vaiarelli, N. Ubaldi, F. M. Ubaldi, and L. Rienzi, “Impact of maternal age on oocyte and embryo competence,” Front. Endocrinol. (Lausanne)., vol. 9, no. JUL, 2018.
[11]    J. L. Tilly and D. A. Sinclair, “Germline energetics, aging, and female infertility,” Cell Metabolism. 2013.