Xã hội ngày càng hiện đại, phụ nữ có xu hướng lập gia đình và có con ngày càng muộn. Tuy nhiên, khả năng sinh sản của phụ nữ tỉ lệ nghịch với độ tuổi của họ vì suy giảm khả năng dự trữ buồng trứng, tăng tỉ lệ noãn bất thường dẫn đến tăng tỉ lệ phôi lệch bội nên không thể mang thai tự nhiên hoặc nguy cơ sẩy thai cao. Vì thế, số lượng bệnh nhân lớn tuổi thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm có xu hướng tăng.

Lệch bội là một dạng bất thường di truyền phổ biến ở người, diễn ra ở giai đoạn phôi và phần lớn các phôi lệch bội không thể tồn tại được. Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy thể lệch bội trong phôi có nguồn gốc từ mẹ, tỉ lệ này có xu hướng tăng khi tuổi mẹ cao và có khoảng 50% phôi từ IVF mang bất thường lệch bội nhiễm sắc thể - là nguyên nhân chính dẫn đến thất bại làm tổ hay sẩy thai sớm trong điều trị IVF. Ở những phụ nữ từ 35 tuổi trở lên, nguyên nhân sẩy thai chủ yếu là do phôi bất thường nhiễm sắc thể kể cả khi có thai tự nhiên hay điều trị IVF [1].

Nguồn gốc và nguyên nhân gây lệch bội nhiễm sắc thể
Hầu hết các thể lệch bội do sai hỏng trong quá trình nguyên phân hoặc giảm phân ở giai đoạn tiền làm tổ của phôi. Những nghiên cứu trước đó cho thấy tỉ lệ lệch bội lớn hơn tại thời điểm mang thai và bất thường nhiễm sắc thể tồn tại với một phạm vi rất lớn trước khi phôi làm tổ. Đã có bằng chứng chỉ ra rằng tần suất lệch bội ở phôi người lớn hơn rất nhiều so với các loài động vật có vú khác, chiếm từ 5-20% noãn người và điều này có thể giải thích về tỉ lệ mang thai tương đối thấp ở các chu kỳ tự nhiên và điều trị thụ tinh trong ống nghiệm [2].

Hiện tượng lệch bội được tìm thấy trong suốt quá trình hình thành và phát triển từ giao tử (noãn và tinh trùng), hợp tử thụ tinh lên đến giai đoạn phôi phân chia và phôi nang. Nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân có độ tuổi khoảng 40 tuổi, tỉ lệ lệch bội sau khi hoàn thành quá trình giảm phân là 74%, nguyên nhân chính là do phân tách cặp nhiễm sắc tử chị em quá sớm [3]. Cũng trong nghiên cứu này, nhóm tác giả thấy rằng tuổi của phụ nữ ảnh hưởng lớn đến tần suất xuất hiện lệch bội. Phụ nữ < 38 tuổi có tỉ lệ noãn lệch bội là 47% trong khi những phụ nữ lớn tuổi hơn có đến 78% noãn lệch bội. Mặc dù độ tuổi trung bình của 2 nhóm chỉ chênh lệch 5 tuổi nhưng tần suất bất thường phức hợp ở noãn của nhóm lớn tuổi hơn cao gấp 5 lần so với nhóm trẻ tuổi (31% và 3,9%, p< 0,0001).

Đánh giá trên 754 phôi giai đoạn phân chia của những phụ nữ có độ tuổi từ 27 đến 45 tuổi cho thấy chỉ có 130 phôi (17%) nguyên bội. Trong những phôi lệch bội có 49% phôi bất thường tam nhiễm và 51% phôi đơn nhiễm và tần suất xuất hiện bất thường ở nhiễm sắc thể số 22, 16, 19, 21 và 13 phổ biến hơn so với những nhiễm sắc thể khác. Tương tự như noãn, tỉ lệ phôi lệch bội ở nhóm phụ nữ trẻ tuổi hơn có xu hướng thấp hơn so với nhóm phụ nữ lớn tuổi [4].

Cũng trong nghiên cứu này, nhóm tác giả đánh giá trên 1046 phôi nang ở nhóm phụ nữ có độ tuổi từ 28 đến 47 tuổi cho thấy chỉ có 438 (42%) phôi nguyên bội, ở giai đoạn phát triển này, lệch bội nhiễm sắc thể xảy ra chủ yếu ở các nhiễm sắc thể số 22, 16, 15, 21 và 19; chiếm đến 50% tất cả các sai hỏng ở phôi nang mang một bất thường nhiễm sắc thể. Một nghiên cứu khác cho thấy có đến 30% phôi lệch bội ở phụ nữ trên 40 tuổi, tỉ lệ này tăng lên gần 50% ở tuổi trên 43 và gần như 100% sau 45 tuổi [5].

Nhiều giả thuyết được đặt ra nhằm trả lời cho câu hỏi tại sao phôi lệch bội lại phổ biến ở người và đặc biệt là những bệnh nhân điều trị thụ tinh trong ống nghiệm. Những giả thuyết này bao gồm: (1) quá trình kích thích buồng trứng có thể chiêu mộ thêm những noãn có chất lượng không tốt và vì vậy gây lệch bội, (2) điều kiện nuôi cấy có thể gây sai hỏng phân ly nhiễm sắc thể, (3) tinh trùng và noãn từ những bệnh nhân điều trị thụ tinh trong ống nghiệm mang bất thường NST và (4) lệch bội in vitro phản ánh cho lệch bội in vivo của bệnh nhân. Quan điểm của nhiều tác giả hiện nay là sự mất ổn định NST được quan sát thấy trong phôi nuôi cấy in vitro phản ánh được phôi in vivo, và chỉ có khoảng 30% noãn thụ tinh cho ra trẻ sinh sống và phần lớn những trường hợp còn lại là sẩy thai tự phát hoặc sẩy thai do bất thường NST [6]. Mặc dù có rất nhiều nghiên cứu thực hiện để tìm hiểu tại sao thể lệch bội lại tăng cao ở bệnh nhân lớn tuổi tuy nhiên vẫn chưa có nghiên cứu nào cho câu trả lời thích đáng.

Ảnh hưởng của lệch bội nhiễm sắc thể lên kết quả sinh sản
Di truyền tế bào của phôi người trong giai đoạn phát triển tiền làm tổ là quá trình sinh học đóng một vai trò quan trọng, ảnh hưởng rất lớn đến kết cục điều trị của bệnh nhân. Lệch bội là hiện tượng phổ biến ở giai đoạn phát triển tiền làm tổ của phôi, ảnh hưởng khoảng 4-5% thai lâm sàng của bệnh nhân và phần lớn là dẫn đến sẩy thai và thất bại làm tổ nhiều lần từ đó kéo dài thời gian điều trị và làm giảm tỉ lệ thành công của IVF [7].

Hơn một nửa các trường hợp sẩy thai ở tam cá nguyệt thứ nhất là do thai bất thường mà đặc biệt là bất thường số lượng nhiễm sắc thể. Nghiên cứu của Hassold và cs., (2001) cho thấy có hơn 35% trường hợp sẩy thai tự nhiên và 4% thai chết khi sinh là do sai hỏng số lượng NST, chỉ có khoảng 0,3% phôi lệch bội cho ra trẻ sinh sống [8]. Một số nghiên cứu báo cáo rằng tỉ lệ bất thường số lượng nhiễm sắc thể ở những trường hợp sẩy thai tự phát từ khoảng 23-61%. Trong nghiên cứu của mình, Brooke và cs., (2012) cho thấy có đến 60,8% phôi lệch bội ở nhóm bệnh nhân có tiền căn sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân [9]. Nghiên cứu của Jia và cs., (2015) đánh giá nhiễm sắc thể ở màng đệm nhau thai bị sẩy ở nhóm phụ nữ lớn tuổi (≥ 35 tuổi) cho thấy tỉ lệ lệch bội chiếm hơn một nửa số mẫu đánh giá, trong đó tỉ lệ tam nhiễm sắc thể 22 và tổng tỉ lệ tam nhiễm sắc thể 21, 13 và 18 ở bệnh nhân lớn tuổi cao hơn rất nhiều đồng thời nghiên cứu này cho thấy rằng tỉ lệ phôi lệch bội tăng dần theo độ tuổi của bệnh nhân [10]. Sẩy thai ở IVF có tỉ lệ bất thường NST thấp hơn nhờ áp dụng kỹ thuật tầm soát phôi nguyên bội để chuyển cho bệnh nhân.

Thể lệch bội còn là nguyên nhân chủ yếu gây thất bại làm tổ, thai chết lưu hoặc chết khi sinh. Thất bại làm tổ nhiều lần (Repeated implantation failure - RIF) được định nghĩa là tình trạng thất bại sau 3 lần chuyển phôi chất lượng tốt [11]. Có khoảng 2,5% bất thường nhiễm sắc thể ở bệnh nhân RIF. Sử dụng kỹ thuật phân tích phôi bào thu nhận từ phôi ngày 3 để đánh giá các NST 13, 16, 18, 21, 22, X, Y, của những bệnh nhân có ba hoặc hơn 3 chu kỳ IVF thất bại, Pehlivan và cs. (2003) tìm thấy tỉ lệ bất thường trên các NST này cao gần gấp đôi so với nhóm chứng [12]. Nghiên cứu khác cũng phát hiện có đến 60% phôi bào mang bất thường nhiễm sắc thể bao gồm lệch bội ở 1 hoặc 2 NST cũng như những bất thường NST phức hợp. Nghiên cứu này cho rằng sự gián đoạn trong quá trình sao chép và phân ly nhiễm sắc thể ở phôi người giai đoạn sớm gây ra bởi các yếu tố trong tế bào chất hoặc đột biến ở các gen kiểm soát chu kỳ tế bào điều này có thể là nguyên nhân phổ biến của RIF [13].

Như vậy có thể nói rằng, phôi lệch bội là yếu tố tác động nhiều nhất lên khả năng sinh sản ở phụ nữ lớn tuổi. Lệch bội được tìm thấy trong suốt quá trình hình thành và phát triển ở giai đoạn tiền làm tổ của phôi, bắt đầu từ giao tử, hợp tử, phôi phân chia và phôi nang. Đây là nguyên nhân chính dẫn đến thất bại làm tổ và sẩy thai liên tiếp ở cả phụ nữ trẻ tuổi và đặc biệt là phụ nữ lớn tuổi. Trong thụ tinh trong ống nghiệm, lựa chọn phôi nguyên bội chuyển cho bệnh nhân được xem là mối quan tâm hàng đầu và được nghiên cứu nhiều nhất hiện nay.


Tài liệu tham khảo
[1]      W. Verpoest, C. Staessen, P.M. Bossuyt, V. Goossens, G. Altarescu, M. Bonduelle, M. Devesa, T. Eldar-Geva, L. Gianaroli, G. Griesinger, G. Kakourou, G. Kokkali, J. Liebenthron, M.C. Magli, M. Parriego, A.G. Schmutzler, M. Tobler, K. Van Der Ven, J. Geraedts, K. Sermon, Preimplantation genetic testing for aneuploidy by microarray analysis of polar bodies in advanced maternal age: A randomized clinical trial, Hum. Reprod. 33 (2018) 1767–1776.
[2]      J. Fenwick, P. Platteau, A.P. Murdoch, M. Herbert, Time from insemination to first cleavage predicts developmental competence of human preimplantation embryos in vitro, Hum. Reprod. 17 (2002) 407–412.
[3]      M. Benkhalifa, S. Kasakyan, P. Clement, M. Baldi, G. Tachdjian, A. Demirol, T. Gurgan, F. Fiorentino, M. Mohammed, M.B. Qumsiyeh, Array comparative genomic hybridization profiling of first-trimester spontaneous  abortions that fail to grow in vitro., Prenat. Diagn. 25 (2005) 894–900.
[4]      E. Fragouli, S. Alfarawati, K. Spath, S. Jaroudi, J. Sarasa, M. Enciso, D. Wells, The origin and impact of embryonic aneuploidy, Hum. Genet. 132 (2013) 1001–1013.
[5]      A. Bukovsky, M. Svetlikova, M.R. Caudle, Oogenesis in cultures derived from adult human ovaries, Reprod. Biol. Endocrinol. 3 (2005) 1–13.
[6]      C.I. Lee, C.H. Wu, Y.P. Pai, Y.J. Chang, C.I. Chen, T.H. Lee, M.S. Lee, Performance of preimplantation genetic testing for aneuploidy in IVF cycles for patients with advanced maternal age, repeat implantation failure, and idiopathic recurrent miscarriage, Taiwan. J. Obstet. Gynecol. 58 (2019) 239–243.
[7]      D. Escalier, Arrest of flagellum morphogenesis with fibrous sheath immaturity of human spermatozoa, Andrologia. 38 (2006) 54–60.
 [8]     T.J. Hassold, L.C. Burrage, E.R. Chan, L.M. Judis, S. Schwartz, S.J. James, P.A. Jacobs, N.S. Thomas, Maternal folate polymorphisms and the etiology of human nondisjunction., Am. J. Hum. Genet. 69 (2001) 434–439.
[9]      B. Hodes-Wertz, J. Grifo, S. Ghadir, B. Kaplan, C.A. Laskin, M. Glassner, S. Munné, Idiopathic recurrent miscarriage is caused mostly by aneuploid embryos, Fertil. Steril. 98 (2012) 675–680.
[10]   C.W. Jia, L. Wang, Y.L. Lan, R. Song, L.Y. Zhou, L. Yu, Y. Yang, Y. Liang, Y. Li, Y.M. Ma, S.Y. Wang, Aneuploidy in early miscarriage and its related factors, Chin. Med. J. (Engl). 128 (2015) 2772–2776.
 [11]  R. Orvieto, M. Brengauz, B. Feldman, A novel approach to normal responder patient with repeated implantation failures--a case report., Gynecol. Endocrinol. 31 (2015) 435–437.
[12]   T. Pehlivan, C. Rubio, L. Rodrigo, J. Romero, J. Remohi, C. Simon, A. Pellicer, Impact of preimplantation genetic diagnosis on IVF outcome in implantation failure patients., Reprod. Biomed. Online. 6 (2003) 232–237.
 [13]  L. Voullaire, L. Wilton, J. McBain, T. Callaghan, R. Williamson, Chromosome abnormalities identified by comparative genomic hybridization in embryos from women with repeated implantation failure., Mol. Hum. Reprod. 8 (2002) 1035–1041.

Từ khóa: Lệch bội nhiễm sắc thể: nguồn gốc, nguyên nhân và tác động đến khả năng sinh sản