Trong các chu kì điều trị thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON), một số ít trường hợp bệnh nhân không thu nhận được noãn vào ngày chọc hút, được gọi là hội chứng “nang trống” (Empty Follicle Syndrome – EFS). Vậy nguyên nhân nào gây ra hiện tượng này? Biểu hiện của triệu chứng ra sao? Trong bài này, chúng ta sẽ thảo luận một số vấn đề liên quan đến hội chứng EFS.

1.      Định nghĩa và đặc điểm hội chứng EFS
Hội chứng nang trống (EFS) được định nghĩa là sự vắng mặt của noãn khi chọc hút thu nhận noãn, mặc dù không phát hiện bất thường trong các xét nghiệm cận lâm sàng và các hình ảnh siêu âm đều cho thấy có sự hiện diện của nang noãn ^[5]. Tỉ lệ các ca TTTON mắc hội chứng EFS rơi vào khoảng 1 – 7% tổng số ca chọc hút ^{[2, 3]}.

Theo mô tả ở một số báo cáo, đa số các trường hợp EFS khi chọc hút không thấy có sự hiện diện của noãn hoặc các tế bào hạt trong dịch nang. Bên cạnh đó, báo cáo của Desai và cộng sự (2009) ghi nhận một ca bệnh nhân được chẩn đoán mắc hội chứng EFS khi chọc hút vẫn thu nhận được các phức hợp OCC (oocyte – cumulus complex) nhưng bên trong không chứa noãn ^[7].

2.       Nguyên lý bệnh sinh
Hội chứng EFS được chia thành hai dạng: EFS giả (False EFS – FEFS) và EFS thật (Genuine EFS – GEFS) dựa vào nguyên lý bệnh sinh.

Cho đến nay, nguyên nhân thực sự gây ra hội chứng EFS vẫn còn gây nhiều tranh cãi. Một số giả thuyết cho rằng EFS lại liên quan đến các sai sót liên quan đến việc sử dụng thuốc trong quá trình kích thích buồng trứng hơn là các vấn đề về sự mất chức năng lâm sàng của buồng trứng. Các trường hợp bệnh nhân chọc hút không thu nhận được noãn và xét nghiệm nồng độ hCG trong máu ngay sau chọc hút noãn cho kết quả âm tính được chẩn đoán là FEFS. Các vấn đề sử dụng thuốc có thể gây ra FEFS thường là bệnh nhân quên không tiêm hCG hoặc tiêm hCG không đúng thời điểm dẫn đến không đáp ứng tốt của sự trưởng thành noãn^[1].

Nguyên nhân chính gây ra GEFS đến nay vẫn chưa được xác định, phần lớn các giả thuyết đều cho thấy có sự liên quan giữa GEFS và các nguyên nhân gây ra tình trạng mất chức năng trong quá trình phát triển của nang noãn khiến noãn được cho là rơi vào trạng thái trơ không đáp ứng với hormone hoặc bị thoái hoá trong quá trình phát triển ^[10]. Một số nguyên nhân có thể kể đến là các bất thường di truyền ở cả mức độ nhiễm sắc thể và mức độ DNA; các bất thường trong biểu hiện gene và một số nguyên nhân khác. Những bệnh nhân GEFS vẫn có kết quả xét nghiệm hCG dương tính ngày chọc hút, chỉ không thu nhận được noãn.

Gần đây, một số nghiên cứu cũng đưa ra các giả thuyết về các bất thường di truyền liên quan đến hội chứng GEFS. Nghiên cứu của Sanja và cộng sự (2005) báo cáo 1 trường hợp GEFS mang bất thường đảo đoạn gần tâm động trên nhiễm sắc thể (NST) số 2, cụ thể là đột biến 46,XX,inv(2)(p11q21). Trong đoạn NST này có chứa đoạn gene mã hoá cho Inhibin B. Protein này có vai trò trong hoạt động điều hoà chức năng trong quá trình phát triển của nang noãn và là chất ức chế quan trọng kiểm soát cơ chế tiết FSH. Kết quả xét nghiệm cũng cho thấy bệnh nhân nói trên có mức Inhibin B cao ở đầu chu kì ^[11]. Một nghiên cứu khác cho thấy đột biến trên gene LHCGR làm thay thế amino acid Asparagine thành Serine ở vị trí 400 trên sản phẩm sau dịch mã của gene này. Thông thường, Asparagine này tương tác với Leucine ở vị trí 452, Methionine ở vị trí 487 và với Tryptophan ở vị trí 491 nhằm giữ cấu trúc ổn định để protein LHCGR thực hiện chức năng của nó. Nhưng khi bị thay thế bởi Serine, khoảng cách giữa các đơn phân này với các đơn phân trong liên kết với Asparagine ban đầu sẽ thay đổi dẫn đến bất thường cấu trúc của protein LHCGR, làm yếu chức năng của các thụ thể hormone trên nang noãn. Các thí nghiệm trong nghiên cứu này cung cấp thêm chứng cứ cho chúng ta khi các protein đột biến chỉ biểu hiện 32% thụ thể LH và khả năng gắn với hCG giảm xuống chỉ còn 60% so với protein gốc ^[12]. Một báo cáo gần đây của Chen và cộng sự (2017) ghi nhận đột biến điểm khiến cho amino acid Alanine ở vị trí 134 trên chuỗi protein cấu tạo nên ZP3 của màng trong suốt được thay thế bằng Threonine sẽ khiến cho ZP3 không thể tương tác được với các protein ZP khác, do đó màng trong suốt không thể được hình thành. Trên màng trong suốt có chứa các kênh vận chuyển TZP (transzonal projection) giúp vận chuyển các chất chuyển hoá trao đổi tương tác giữa noãn và các tế bào cumulus trong suốt quá trình phát triển của noãn và nang noãn. Khi vắng mặt màng trong suốt, các tương tác này bị gián đoạn, đây được cho là nguyên nhân khiến cho noãn không nhận được các chất chuyển hoá từ cumulus và dần thoái hoá. Giả thuyết này có thể giải thích cho sự vắng mặt của noãn ngày chọc hút ^[4].

Rối loạn trong hoạt động biểu hiện gene cũng được cho là một trong những nguyên nhân gây ra GEFS. Nghiên cứu của MS Inan (2006) so sánh biểu hiện gene ở bệnh nhân EFS và nhóm chứng (bệnh nhân chọc hút có noãn bình thường) và nhận ra sự thay đổi biểu hiện gene đáng kể ở các nhóm gene liên quan đến hoạt động biến dưỡng, chu trình tế bào và hoạt động chết theo chương trình apoptosis. Trong đó, các gene ODC1, FOS và JUN có sự biểu hiện vượt mức và gene PAPP-A giảm biểu hiện gần 5 lần ở bệnh nhân GEFS so với các bệnh nhân ở nhóm chứng ^[8].
Ngoài ra, một số trường hợp bệnh nhân thực chất vẫn có noãn phát triển bình thường trong nang noãn nhưng cần có thời gian tiếp xúc hCG dài hơn để có thể tách được phức hợp OCC ra khỏi thành nang noãn. Trường hợp này vẫn còn gây tranh cãi về bản chất FEFS hay GEFS vì thực chất noãn vẫn phát triển bình thường, chỉ là đáp ứng với hCG chưa đủ nên phức hợp OCC bám quá chặt, do đó không thể thu nhận được noãn ^[9].

3.      Phương pháp điều trị TTTON cho các trường hợp bệnh nhân EFS
Tuỳ theo dạng hội chứng EFS của bệnh nhân mà chúng ta có thể có các phương pháp điều trị thích hợp cho bệnh nhân.

Đối với những bệnh nhân được chẩn đoán FEFS, đa phần do sai sót trong quá trình sử dụng thuốc gây phóng noãn và hỗ trợ trưởng thành noãn (hCG), chúng ta có thể hướng dẫn bệnh nhân tiêm liều hCG khác một cách chính xác hơn và tiến hành chọc hút lại vào 36h sau khi tiêm.

Đối với bệnh nhân được chẩn đoán GEFS, với các dữ liệu nghiên cứu hiện tại, chúng ta vẫn chưa thể dùng các xét nghiệm cụ thể để tìm ra nguyên nhân chính xác. Trong trường hợp bệnh nhân đã chọc hút nhiều chu kì với tình trạng GEFS, chúng ta có thể chỉ định xin trứng cho chu kì điều trị tiếp theo. Một báo cáo năm 2015 ghi nhận một trường hợp được chẩn đoán GEFS nhiều chu kì đã thu nhận được noãn, tạo phôi và có thai sau khi sử dụng dual trigger – hCG và agonist trigger ^[6].

4.      Kết luận
Hội chứng EFS mặc dù khả năng xảy ra rất thấp nhưng cũng là một vấn đề đáng quan tâm trong các chu kì TTTON. Tuỳ thuộc vào tình trạng EFS của bệnh nhân, là FEFS hay GEFS mà chúng ta có các hướng xử trí thích hợp trong chu kì hiện tại cũng như tư vấn các hướng điều trị cho các chu kì điều trị tiếp sau. Nguyên nhân thật sự gây ra hội chứng EFS vẫn chưa được sáng tỏ, cũng như liệu rằng việc sử dụng dual trigger có thực sự hiệu quả trong điều trị cho các trường hợp GEFS hay không vẫn còn đang là những vấn đề đáng được quan tâm. Trong tương lai, cần thêm các nghiên cứu sâu hơn để chúng ta có thể nâng cao hiệu quả điều trị TTTON trên nhóm bệnh nhân bị hội chứng EFS.

 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.         Aktas, M., et al., Oocytes in the empty follicle: a controversial syndrome. Fertil Steril, 2005. 84(6): p. 1643-8.
2.         Awonuga, A., et al., Continuing the debate on empty follicle syndrome: can it be associated with normal bioavailability of beta-human chorionic gonadotrophin on the day of oocyte recovery? Hum Reprod, 1998. 13(5): p. 1281-4.
3.         Bartfai, G., Empty follicle syndrome. Fertil Steril, 1987. 47(6): p. 1040-2.
4.         Chen, T., et al., A Recurrent Missense Mutation in ZP3 Causes Empty Follicle Syndrome and Female Infertility. Am J Hum Genet, 2017. 101(3): p. 459-465.
5.         Coulam, C.B., M. Bustillo, and J.D. Schulman, Empty follicle syndrome. Fertil Steril, 1986. 46(6): p. 1153-5.
6.         Deepika, K., et al., Empty follicle syndrome: Successful pregnancy following dual trigger. J Hum Reprod Sci, 2015. 8(3): p. 170-4.
7.         Desai, N., et al., Evidence of 'genuine empty follicles' in follicular aspirate: a case report. Hum Reprod, 2009. 24(5): p. 1171-5.
8.         Inan, M.S., et al., Transcriptional profiling of granulosa cells from a patient with recurrent empty follicle syndrome. Reprod Biomed Online, 2006. 13(4): p. 481-91.
9.         Meniru, G.I. and I.L. Craft, Evidence from a salvaged treatment cycle supports an aetiology for the empty follicle syndrome that is related to terminal follicular developmental events. Hum Reprod, 1997. 12(11): p. 2385-7.
10.       Tsuiki, A., B.I. Rose, and T.T. Hung, Steroid profiles of follicular fluids from a patient with the empty follicle syndrome. Fertil Steril, 1988. 49(1): p. 104-7.
11.       Vujisic, S., et al., Pericentric inversion of chromosome 2 in a patient with the empty follicle syndrome: case report. Hum Reprod, 2005. 20(9): p. 2552-5.
12.       Yariz, K.O., et al., Inherited mutation of the luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor (LHCGR) in empty follicle syndrome. Fertil Steril, 2011. 96(2): p. e125-30.

Từ khóa: EFS, Hội chứng nang trống, kích thích buồng trứng