Bệnh viện Mỹ Đức

Tổng quan về lịch sử và ứng dụng của Anti-Mullerian Hormone (AMH)
AMH là một phân tử gồm 2 chuỗi glycoprotein thuộc nhóm các yếu tố tăng trưởng và biệt hoá TGF-β, khối lượng phân tử khoảng 140 kDa. AMH lần đầu tiên được biết đến vì vai trò của nó trong sự biệt hóa giới tính nam. AMH được tiết ra bởi tế bào Sertoli trong tinh hoàn của bào thai bé trai để ức chế sự phát triển của ống Muller. Trong bào thai bé gái, không có sự hiện diện của AMH, do đó, hệ thống ống Muller tiếp tục phát triển, hình thành tử cung, vòi trứng và phần trên của âm đạo (Ozzola, 2017). Từ thời điểm 36 tuần tuổi thai, trong cơ thể bé gái có sự hiện diện của AMH, được tiết từ các nang noãn tiền hốc và các nang noãn có hốc nhỏ đang phát triển.

Ngày nay, AMH trở thành một chỉ số có nhiều ứng dụng trên lâm sàng do khả năng dự báo được số nang tiền hốc và nang có hốc nhỏ còn lại trong buồng trứng, hay dự báo dự trữ buồng trứng (Hansen KR, 2011). AMH có thể đánh giá được những tổn thương gây ra bởi các yếu tố ngoại sinh lên buồng trứng như: xạ trị vùng chậu, hoá trị, thuyên tắc động mạch chậu hoặc phẫu thuật buồng trứng. AMH cũng có khả năng dự báo được tuổi mãn kinh, từ đó giúp nhà lâm sàng đưa ra các chiến lược chăm sóc sức khoẻ sinh sản và sức khoẻ phụ khoa tốt nhất cho bệnh nhân. Kết hợp với siêu âm phụ khoa, AMH cũng là một tiêu chuẩn hỗ trợ trong chẩn đoán Hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) và có thể trong tương lai sẽ thay thế được siêu âm trong chẩn đoán PCOS. Và cuối cùng, trong những năm gần đây, AMH đang là một trong những yếu tố góp phần dự báo đáp ứng của buồng trứng đối với các phác đồ kích thích buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm (Didier Dewailly, 2014).
 
Vai trò của AMH trong sinh lý buồng trứng
Vai trò sinh lý của AMH trong buồng trứng đã được nghiên cứu trên nhiều loài khác nhau, trong đó có con người (Carlsson IB, 2006, Nilsson E, 2007). Trên chuột, nghiên cứu cho thấy khi không có sự hiện diện của AMH trong buồng trứng, các nang noãn nguyên thuỷ được chiêu mộ nhanh hơn, làm cạn kiệt sớm dự trữ buồng trứng (Durlinger AL, 1999). AMH cũng làm giảm nhạy cảm của nang noãn với FSH in vivo và ức chế sự phát triển của các nang noãn tiền hốc phụ thuộc FSH in vitro (Durlinger AL, 2001). Từ những nghiên cứu trên, có thể thấy AMH có liên quan đến cơ chế điều hoà sự phát triển của nang noãn ở giai đoạn sớm và ngưỡng đáp ứng của những nang noãn này với FSH (Hình 2.1).

Sự ảnh hưởng của các yếu tố đến nồng độ AMH
Tuổi
Tác giả Kelsey và cộng sự năm 2011 đã sử dụng số liệu từ kết quả xét nghiệm AMH bán tự động để đánh giá sự biến động của xét nghiệm này ở các độ tuổi khác nhau. Bộ số liệu gồm 3260 phụ nữ, độ tuổi từ -0,3 (lấy máu cuống rốn của trẻ sinh non) đến 54,3 tuổi, đại diện cho dân số phụ nữ khoẻ mạnh để xây dựng mô hình dự đoán sự thay đổi nồng độ AMH theo tuổi (Kelsey TW, 2011). Phân tích cho thấy có sự thay đổi nồng độ AMH theo tuổi được thể hiện theo hình 2. Theo đó, nồng độ AMH đạt đỉnh vào lúc 25 tuổi và giảm đều đặn theo tuổi, cho đến nồng độ dưới ngưỡng phát hiện vào lúc 50-51 tuổi, tương ứng với độ tuổi mãn kinh. Song song với sự giảm AMH, có sự sụt giảm của các nang noãn được chiêu mộ một cách tương ứng kể từ sau 25 tuổi. Tuy nhiên, trước tuổi 25, mối quan hệ giữa AMH và dự trữ buồng trứng có phần phức tạp hơn. Sự chiêu mộ nang noãn đạt đỉnh ở tuổi 15 nhưng đỉnh AMH lại xảy ra ở tuổi 25. Chính vì vậy, cần thận trọng khi sử dụng AMH để đánh giá dự trữ buồng trứng của một phụ nữ trước 25 tuổi.


Hình 1: Sự chế tiết AMH trong các giai đoạn phát triển của nang noãn
Nguồn: Dewailly và cs. (2010)


Hình 2: Sự thay đổi của nồng độ AMH theo tuổi
Nguồn: Kelsey và cs. (2011)

Ngoài ra, ở cùng một độ tuổi, nồng độ AMH cũng rất khác nhau giữa những người phụ nữ, sự khác biệt này có thể đến 100 lần (Wallace WH, 2010).
Chủng tộc
Ở cùng một độ tuổi, phụ nữ người Hoa, châu Phi da đen, Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha và Nam Á có nồng độ AMH thấp hơn so với người da trắng (Bleil ME, 2014). Sự khác biệt này có thể do sự khác nhau về sinh học, cách thức chiêu mộ nang noãn hoặc cách chế tiết AMH của buồng trứng.

Béo phì, hút thuốc, PCOS và AMH
Béo phì không làm ảnh hưởng đến nồng độ AMH. Nghiên cứu trên 2320 phụ nữ ở độ tuổi chưa mãn kinh không tìm thấy mối liên hệ giữa béo phì và nồng độ AMH hiệu chỉnh. Một nghiên cứu tương tự trên 1308 bé gái 15 tuổi cũng không ghi nhận mối liên quan giữa AMH và BMI hay béo phì (Anderson EL, 2013).

Hút thuốc lá, có thai, sử dụng thuốc ngừa thai ở nhiều dạng khác nhau lại làm giảm nồng độ AMH. Cơ chế được cho là do các yếu tố này làm giảm sự chế tiết gonadotropin nội sinh và thay đổi sự phát triển của các nang noãn có hốc (Anderson RA, 2006, Dolleman M, 2013).
Phụ nữ có Hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) có nồng độ AMH cao hơn 2-4 lần so với phụ nữ không có PCOS (Park AS, 2010, Lie Fong S, 2011), do sự tăng lên về số lượng của các nang noãn có hốc nhỏ và các yếu tố nội tại của tế bào hạt (Catteau-Jonard S, 2008).

AMH và đáp ứng kích thích buồng trứng (KTBT) khi sử dụng phác đồ GnRH antagonist ở phụ nữ Việt Nam
Vì mối liên quan giữa AMH và số lượng các nang noãn tiền hốc và nang noãn có hốc nhỏ, cũng như quyết định ngưỡng đáp ứng của các nang noãn này với FSH như đã nêu ở trên mà người ta cho rằng AMH là yếu tố không thể thiếu để đánh giá đáp ứng của buồng trứng khi kích thích buồng trứng. Ngưỡng AMH để dự đoán đáp ứng buồng trứng là rất khác nhau giữa các nghiên cứu và các phương pháp kích thích buồng trứng. Bài viết này chủ yếu tập trung tìm ra ngưỡng AMH để dự báo đáp ứng KTBT trong dân số Việt Nam.

Tại Việt Nam, nghiên cứu về ngưỡng AMH và đáp ứng kích thích buồng trứng cũng chưa nhiều. Tác giả Vương Thị Ngọc Lan và cộng sự trong một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu năm 2011 trên 820 phụ nữ ghi nhận AMH có liên quan chặt chẽ với số lượng noãn thu được ở bệnh nhân Thụ tinh ống nghiệm (TTON). Ngưỡng AMH dự đoán đáp ứng buồng trứng kém là 1,51 ng/ml với độ nhạy là 91%, độ đặc hiệu 92%. Giá trị AMH 3,97ng/ml tiên đoán đáp ứng buồng trứng nhiều với độ nhạy 82%, độ đặc hiệu 81% (Vương Thị Ngọc Lan, 2011). Một nghiên cứu khác của cùng tác giả thực hiện năm 2013 với cỡ mẫu và thiết kế nghiên cứu tương tự cũng cho ra giá trị ngưỡng AMH trong dự đoán đáp ứng kém và đáp ứng nhiều lần lượt là 1,25 và 3,57 ng/ml (TNL Vuong, 2013). Nghiên cứu này cũng kết luận để dự đoán đáp ứng buồng trứng kém, sử dụng AMH có giá trị tương đương so với kết hợp AMH và AFC và có giá trị cao hơn so với sử dụng AFC đơn thuần (diện tích dưới đường cong – AUC – lần lượt là 0,92; 0,93 và 0,89). Để dự đoán đáp ứng buồng trứng nhiều, sử dụng kết hợp AMH và AFC có giá trị cao hơn so với sử dụng AMH đơn thuần hay AFC đơn thuần (AUC lần lượt là 0,90; 0,89 và 0,86).

Tác giả Nguyễn Xuân Hợi và Hoàng Văn Hùng, trong một nghiên cứu hồi cứu tiến hành từ 10/2014 đến 6/2015 trên 600 phụ nữ KTBT sử dụng phác đồ GnRH antagonist cũng cho ra giá trị ngưỡng để dự đoán đáp ứng kém và đáp ứng nhiều là 1,52 ng/ml và 4,04 ng/ml. Dưới ngưỡng 1,52 ng/ml, khả năng đáp ứng của buồng trứng giảm 7,4 lần và trên ngưỡng 4,04 ng/ml, khả năng đáp ứng tăng 2,69 lần (Nguyễn Xuân Hợi, 2016).

Tác giả Trần Thùy Anh trong Hội thảo các chuyên gia điều trị hiếm muộn đã báo cáo nghiên cứu thực hiện năm 2013 trên 535 bệnh nhân, ghi nhận AMH ở điểm cắt 3,25 ng/ml (độ nhạy 92%, độ đặc hiệu 82%) và AFC ở điểm cắt 9,5 (độ nhạy 79%, độ đặc hiệu 67%) có giá trị dự báo nguy cơ quá kích buồng trứng (23).

Một tác giả khác là Nguyễn Quốc Anh với nghiên cứu thử nghiệm chẩn đoán hồi cứu trên 1870 bệnh nhân cho thấy ngưỡng AMH, AFC dự đoán đáp ứng buồng trứng kém là AMH ≤ 1,8 ng/ml với độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 80,2% và 90,7%; AFC ≤ 7 có độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 75,5% và 90,4%. Ngưỡng AMH, AFC dự đoán đáp ứng buồng trứng quá mức lần lượt là AMH > 4,73 ng/ml và AFC ≥ 14 với độ nhạy, độ đặc hiệu của 2 giá trị trên lần lượt là 78,2%, 71,7%, 81,2% và 65,6%.

Từ những nghiên cứu kể trên, có thể thấy rằng xét nghiệm AMH có giá trị dự đoán tốt nhất đối với đáp ứng kém hoặc nhiều, kế tiếp là chỉ số AFC và kém nhất là xét nghiệm FSH. Giá trị ngưỡng của AMH để dự đoán đáp ứng KTBT kém ở phụ nữ Việt Nam là ≤ 1,25 ng/ml và đáp ứng nhiều là > 3,57 ng/ml, theo kết quả nghiên cứu tiến cứu của tác giả Vương Thị Ngọc Lan.
 
Tài liệu tham khảo chính

1. G. S. Bleil ME, Adler NE, Sternfeld B, Rosen MP, Cedars MI 2014. Race/ethnic disparities in reproductive age: an examination of ovarian reserve. Fertil Sertil, 101, 199-207.

2. C. Y. A. Didier Dewailly, Adam Balen, Frank Broekmans, Nafi Dilaver, Renato Fanchin, Georg Griesinger, Tom W. Kelsey, Antonio La Marca, Cornelius Lambalk, Helen Mason, Scott M. Nelson, Jenny A. Visser, W. Hamish Wallace, Richard A. Anderson 2014. The physiology and clinical utility of anti-Müllerian hormone in women. Human Reproduction Update, 20, 37-385.

3. H. V. H. Nguyễn Xuân Hợi 2016. So sánh giá trị tiên lượng của AMH với AFC, FSH, E2 đối với đáp ứng kém của buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm. Tạp chí Nghiên cứu Y học, 102, 43-52.

4. G. Ozzola 2017. Anti-Müllerian hormone: A brief review of the literature. Clin Ter, 168, 14-22.

5. M. V. a. M. H. TNL Vuong 2013. Predictive Value of AMH, FSH and AFC for Determining Ovarian Response in Vietnamese Women Undergoing Assisted Reproductive Technologies: A Prospective Study. J Fertil In Vitro IVF Worldw Reprod Med Genet Stem Cell Biol, 3.

6. G. H. N. Vương Thị Ngọc Lan, Hồ Mạnh Tường 2011. Tương quan giữa nồng độ Anti-Mullerian Hormone (AMH) và đáp ứng buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm. Tạp chí Y học TP.HCM, 16, 201-210.