BS. Phan Thị Thanh Thảo, BS. Hồ Ngọc Anh Vũ - Bệnh viện Mỹ Đức

Béo phì là một tình trạng bệnh lý có ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe nói chung và sức khỏe sinh sản nói riêng. Mối liên hệ giữa béo phì và chức năng sinh sản đã được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm trong những năm gần đây, và hiện tại vẫn đang được khám phá. Tuy nhiên, rất khó để mô tả cơ chế của béo phì ảnh hưởng đến hệ sinh sản như thế nào do cơ chế rất phức tạp và đa yếu tố. Bài viết dưới đây sẽ giới thiệu một số ảnh hưởng của béo phì đến hệ sinh sản phụ nữ và sự liên quan mật thiết của tình trạng béo phì dẫn đến hiếm muộn.

Hệ trục hạ đồi-tuyến yên-buồng trứng, nội mạc tử cung, buồng trứng là các cơ quan chịu tác động trực tiếp của béo phì. Mô mỡ trắng sản xuất leptin, acid béo tự do và cytokine ảnh hưởng đến chức năng buồng trứng và nội mạc tử cung, với sự biến đổi trong trưởng thành noãn và sự tiếp nhận của nội mạc tử cung. Ngoài ra tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân béo phì gây ra tình trạng cường androgen, góp phần gây hiện tượng không phóng noãn và giảm sự tiếp nhận của nội mạc tử cung, là nguyên nhân dẫn đến hiếm muộn.

1. Béo phì ảnh hưởng đến trục hạ đồi- tuyến yên- buồng trứng:

Béo phì tác động đến chức năng trục hạ đồi qua cơ chế trung tâm lẫn ngoại vi. Adipocytokine, cụ thể là leptin, là chất được coi như người gác cổng của quá trình dậy thì và khả năng sinh sản, có vai trò kích thích hoạt động tiết GnRH (Gonadotropin-releasing hormone). Nồng độ leptin ngoại vi liên quan trực tiếp đến mỡ cơ thể, thừa cân dẫn đến tăng tiết leptin. Tác động của leptin lên hệ sinh sản bao gồm cả ở trung tâm và ngoại vi. Đối với vùng trung tâm (não), hầu hết các dạng béo phì đặc trưng bởi tình trạng kháng leptin ở hạ đồi, qua cơ chế điều hòa giảm biểu hiện của thụ thể leptin, ức chế nhịp tiết GnRH. Ở ngoại vi, buồng trứng có tính nhạy cảm với leptin, do đó nồng độ leptin cao ức chế sự sản xuất steroid của tế bào hạt và tế bào vỏ, gây ức chế phóng noãn, ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng sinh sản. Tình trạng kháng insulin trung ương ở phụ nữ béo phì tác động lên tần số và biên độ của xung tiết hormone luteinizing (LH), gây rối loạn phóng noãn.

2. Béo phì và nội tiết tố sinh dục:

Sự rối loạn nội tiết tố biểu hiện rõ ở tuổi dậy thì và đặc biệt ở những người béo phì trung tâm. Mô mỡ trắng trực tiếp tổng hợp androgen và chuyển hóa androgen thành estrogen. Vì vậy ở người béo phì đặc trưng bởi tình trạng tăng estrogen (17β-estradiol-E₂ và estrone-E₁) và androgen (gồm testosterone, dihydrotestosterone, androstenedione, và dehydroepiandrosterone). Ngoài ra, béo phì có liên quan đến việc giảm SHBG (Sex hormone-binding globulin), dẫn đến tăng androgen và estrogen ở các mô đích. Mô mỡ trắng còn dự trữ androgen và estrogen dẫn đến tình trạng tăng steroid dự trữ giả ở phụ nữ bị béo phì. Nhìn chung, những hiện tượng này dẫn đến tình trạng cường andogen gây ảnh hưởng đến chức năng buồng trứng, do đó góp phần vào sự phát triển hiếm muộn ở bệnh béo phì.

3. Kháng insulin

Béo phì, đặc biệt là béo phì trung tâm, được đặc trưng bởi tình trạng kháng insulin và “tăng insulin máu bù” dưới tác động của nhiều yếu tố như axit béo tự do, leptin, cytokine và androgen. Ở cơ, gan và mô mỡ trắng trở nên đề kháng với insulin, trong khi buồng trứng vẫn nhạy cảm với insulin và do đó, buồng trứng chịu ảnh hưởng nặng của tình trạng tăng insulin máu. Insulin kích thích tế bào vỏ sản xuất androgen thông qua sự tác động trực tiếp và sự tăng nhạy cảm LH. Sự sản xuất androgen quá mức trong buồng trứng làm cho nang noãn thoái hóa sớm (premature follicular atresia), dẫn đến tình trạng không phóng noãn. Hơn nữa, tăng insulin máu dẫn đến giảm tổng hợp SHBG ở gan với hậu quả là tăng androgen tự do, do đó làm trầm trọng thêm cường androgen ngoại vi, gây ra sản xuất E₁ quá mức và dẫn đến tăng tiết LH. LH tăng ngăn cản sự phát triển của nang noãn ở các giai đoạn sớm hơn, thúc đẩy quá trình hoàng thể hóa sớm của tế bào hạt và gây giảm chất lượng noãn. Thông qua tất cả các cơ chế này, kháng insulin và tăng insulin máu góp phần gây tình trạng không phóng noãn, rối loạn chức năng sinh sản.

4. Béo phì ảnh hưởng đến nội tiết tố tăng trưởng

GH (Growth hormone) có vai trò kích thích sự phát triển của các nang nhỏ và ngăn chặn sự thoái hóa, cùng với gonadotropin kích thích các giai đoạn sau của quá trình hình thành nang noãn và hoàng thể hóa, đồng thời tạo điều kiện cho quá trình chọn lọc và phát triển nang vượt trội. Ngoài ra, GH có tác động tăng sản xuất estrogen và progesterone ở buồng trứng và kích thích nội mạc tử cung và cơ trơn tử cung, tất cả các cơ chế trên là điều kiện để sự sinh sản diễn ra thành công. Bệnh nhân béo phì có đặc trưng giảm nồng độ GH trong huyết thanh do giảm bài tiết GH và tăng tốc độ thanh thải GH. Béo phì gây rối loạn điều hòa hormone giải phóng GH, con đường somatostatin và ghrelin (hormone được tiết ở dạ dày), cũng như tăng insulin máu và dư thừa acid béo tự do trong tuần hoàn, dẫn đến giảm nồng độ GH trong huyết thanh. Một số nghiên cứu khác cho thấy tăng IGF-1 và IGF-1 tự do gây ra sự ức chế giải phóng GH. Như vậy béo phì được đặc trưng bởi một tình trạng suy giảm GH, ảnh hưởng đến chức năng buồng trứng và nội mạc tử cung, do đó tham gia gây rối loạn khả năng sinh sản.

5. Béo phì và chức năng buồng trứng

Các steroid sinh dục, insulin, và các nội tiết tố tăng trưởng hoạt động ở cấp độ buồng trứng. Do đó, các rối loạn chức năng ảnh hưởng đến các hệ thống này khi trọng lượng cơ thể tăng lên dẫn đến thay đổi chức năng trong buồng trứng. Béo phì ảnh hưởng trực tiếp đến noãn, làm giảm chất lượng của noãn. Tình trạng béo phì làm chậm quá trình trưởng thành và tăng quá trình chết theo chương trình của nang noãn, gây sai lệch trong quá trình phân chia nhiễm sắc thể. Những khiếm khuyết này có khả năng tạo ra những phôi có thể dị bội lớn, do đó gây ra sẩy thai tự nhiên. Phụ nữ mắc bệnh béo phì được ghi nhận có tỷ lệ “rối loạn sự sắp xếp các thoi vô sắc với các nhiễm sắc thể không thẳng hàng” cao hơn đáng kể. Một cơ chế được đề xuất trên cơ sở chất lượng noãn bị thay đổi ở phụ nữ bị béo phì là thay đổi hoạt động của ty thể. Trên thực tế, ty thể thực hiện nhiều chức năng điều hòa trong quá trình trưởng thành noãn, thụ tinh, làm tổ và phát triển phôi bình thường. Quá trình tăng stress oxy hóa ở người béo phì làm tổn thương chức năng của ty thể và rối loạn phân bố ty thể trên noãn. Ngoài ra, độc chất lipotoxic có thể trực tiếp làm thay đổi chất lượng noãn, do đó góp phần gây hiếm muộn ở phụ nữ béo phì. Sự tích tụ acid béo tự do trong buồng trứng có liên quan đến stress lưới nội chất, rối loạn chức năng ty thể của noãn, và cuối cùng là quá trình chết theo chương trình của phức hợp noãn-các tế bào quanh noãn. Như vậy, các quá trình biến đổi trên gây ra tình trạng rối loạn phóng noãn, giảm chất lượng noãn và phôi, và dẫn đến hiếm muộn ở phụ nữ béo phì.

6. Béo phì và nội mạc tử cung

Các cytokine tiền viêm và gốc oxy hóa tự do gây rối loạn chức năng nội mô và trên haptoglobulin, một chất chỉ điểm viêm biểu hiện của nội mạc tử cung được ghi nhận tăng ở phụ nữ béo phì bị sẩy thai liên tiếp. Ở phụ nữ béo phì có sự điều hòa giảm sự dẫn truyền tín hiệu ERK, thuộc con đường MAPK/ERK (Mitogen-Activated Protein Kinases/Extracellular signal-Regulated Kinases, có vai trò trong sự xâm nhập của các nguyên bào nuôi vào nội mạc tử cung). Ngoài ra, rối loạn điều hòa con đường leptin cũng gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến sự làm tổ của phôi trong tử cung. Ngoài việc điều chỉnh sự tiếp nhận của nội mạc tử cung, leptin còn có vai trò điều tiết trong việc cấu trúc lại biểu mô nội mạc tử cung, kích thích tăng sinh nội mạc tử cung và con đường tế bào chết theo chương trình. Tất cả những yếu tố trên cùng với sự tăng estrogen, giảm glycodelin và IGFBP1 dẫn đến kháng insulin và tăng insulin máu, làm giảm khả năng tiếp nhận nội mạc tử cung, giảm khả năng làm tổ và tăng tỷ lệ sẩy thai ở phụ nữ béo phì.

7. Béo phì và hỗ trợ sinh sản

Béo phì có liên quan đến nhu cầu sử dụng liều lượng gonadotropin cao hơn, số lượng noãn thu được ít hơn, nguy cơ hủy chu kỳ do chất lượng noãn kém hoặc quá nhiều (kích thích quá mức) cao hơn, tỷ lệ sẩy thai cao hơn và giảm tỷ lệ mang thai và trẻ sinh sống. Hơn nữa, kết quả kém hơn trong điều trị HTSS không chỉ giới hạn ở phụ nữ béo phì mà còn ở phụ nữ thừa cân. Liều cao gonadotropin được sử dụng để bù đắp cho tình trạng kháng gonadotropin tương đối do béo phì gây ra có thể bất lợi cho khả năng sinh sản, dẫn đến suy giảm khả năng tiếp nhận của nội mạc tử cung và sự phát triển và làm tổ của phôi. Theo đó, việc giảm cân có thể cải thiện sự thành công của điều trị IVF về số lượng noãn thu được, số lượng noãn trưởng thành phát triển và tỷ lệ mang thai.

Như vậy, với nhiều cơ chế phức tạp, béo phì không những ảnh hưởng đến khả năng sinh sản mà còn ảnh hưởng đến kết cục trong điều trị hỗ trợ sinh sản. Vì vậy phụ nữ hiếm muộn béo phì và thừa cân cần được tư vấn, khuyến khích và tạo điều kiện để thay đổi lối sống nhằm cải thiện khả năng sinh sản, giảm gánh nặng chi phí điều trị hỗ trợ sinh sản và các biến chứng trong thai kỳ cũng như hạn chế các bệnh lý toàn thân do béo phì gây ra.

Tài liệu tham khảo:
Gambineri A, Laudisio D, Marocco C, Radellini S, Colao A, Savastano S; Obesity Programs of nutrition, Education, Research and Assessment (OPERA) group. Female infertility: which role for obesity? Int J Obes Suppl. 2019 Apr;9(1):65-72. doi: 10.1038/s41367-019-0009-1. Epub 2019 Apr 12. PMID: 31391925; PMCID: PMC6683114.

Từ khóa: Ảnh hưởng của béo phì trong hiếm muộn