ThS. Nguyễn Huỳnh Cẩm Tú – IVF Tâm Anh

Giới thiệu

Trong lịch sử điều trị vô sinh, trưởng thành noãn trong ống nghiệm (in vitro maturation - IVM) là một bước tiến quan trọng. IVM là quá trình trưởng thành trong ống nghiệm của phức hợp noãn - tế bào cumulus (cumulus oocyte complex - COC) chưa trưởng thành thu nhận từ các nang noãn nhỏ. IVM được mô tả lần đầu bởi Pincus và Enzmann, được phát triển bởi nhà tiên phong lĩnh vực thụ tinh trong ống nghiệm (in vitro fertilization - IVF) - Edwards. Ông ghi nhận rằng hiện tượng vỡ túi mầm xảy ra sau khoảng 28 giờ nuôi cấy và hoàn tất giảm phân sau 36 giờ. Năm 1969, Edwards thành công trong việc thụ tinh noãn IVM tạo thành phôi người.

Tuy nhiên, với sự phát triển mạnh của IVF, IVM bị bỏ quên một thời gian dài. IVM chỉ lấy lại được sự quan tâm sau khi các nguy cơ hội chứng quá kích buồng trứng (ovarian hyperstimulation syndrome - OHSS) do IVF trở nên rõ rệt. Một nhược điểm của IVM là noãn có khả năng phát triển thấp hơn so với noãn trưởng thành tự nhiên trong cơ thể. Thêm vào đó, sự bùng nổ của lĩnh vực bảo tồn khả năng sinh sản (đặc biệt là ở bệnh nhân ung thư) đã mang lại "cuộc sống mới" cho IVM nhờ khả năng thu nhận noãn mà không cần kích thích buồng trứng kéo dài. Hiện nay, Hiệp hội Y học Sinh sản Hoa Kỳ đã tuyên bố rằng IVM không còn là kỹ thuật thực nghiệm nữa. Bài tổng quan này nhằm cung cấp những hiểu biết mới về IVM với mục đích bảo tồn khả năng sinh sản.

Định nghĩa và các khía cạnh kỹ thuật của IVM

IVM được định nghĩa là quá trình nuôi cấy noãn chưa trưởng thành (chủ yếu từ các nang nhỏ <10 mm) trưởng thành ngoài cơ thể mà không cần kích thích buồng trứng mạnh. Có hai phương pháp IVM chính.

• IVM cổ điển: noãn được thu nhận từ buồng trứng không kích thích hoặc kích thích rất nhẹ, sau đó nuôi cấy ngay lập tức đến giai đoạn trưởng thành metaphase II (MII).
• IVM cải tiến: tiền xử lý noãn bằng hormone hoặc các yếu tố sinh học nhằm cải thiện khả năng trưởng thành và nâng cao chất lượng noãn.

Trong IVM cổ điển, noãn thường cần 24 - 48 giờ để trưởng thành đến MII. Kỹ thuật IVM hai pha (biphasic IVM) nổi bật trong IVM cải tiến gồm giai đoạn tiền nuôi cấy với c-type natriuretic peptide (CNP) để duy trì noãn ở trạng thái GV, giúp kéo dài tương tác noãn - cumulus, chuẩn bị cho sự trưởng thành của bào tương cho thấy cải thiện đầy hứa hẹn về tỷ lệ trưởng thành của noãn cũng như kết quả phát triển phôi. Các kỹ thuật khác đang được nghiên cứu như bổ sung hormone sinh dục (FSH, LH) vào môi trường nuôi cấy, giảm nồng độ oxy xuống mức sinh lý (~5%), nuôi cấy trong môi trường 3D mô phỏng cấu trúc tự nhiên của nang noãn. Mục tiêu chung của các cải tiến là tăng tỷ lệ trưởng thành, cải thiện khả năng thụ tinh và phát triển phôi, nâng cao tỷ lệ có thai lâm sàng sau IVM.

Kỹ thuật chọc hút noãn IVM

Chọc hút noãn trong IVM khác với IVF truyền thống. Thời điểm chọc hút được tiến hành khoảng 36 giờ sau tiêm hCG (nếu có), hoặc ngay sau khi thấy đủ nang nhỏ phát triển tự nhiên. Về kỹ thuật chọc hút, sử dụng đầu kim nhỏ hơn so với IVF, áp lực hút thấp hơn để giảm tổn thương cho các COC. Yêu cầu cho kỹ thuật chọc hút noãn IVM là hút được các COC chưa trưởng thành nguyên vẹn, bảo tồn tối đa khả năng trưởng thành sau nuôi cấy.

Từ Hội chứng buồng trứng đa nang (polycystic ovary syndrome - PCOS) đến bảo tồn khả năng sinh sản - Vai trò của IVM trong thực hành lâm sàng hiện nay

Các ứng dụng IVM trong tình huống lâm sàng cụ thể:
Với PCOS, IVM là lựa chọn thay thế an toàn cho kích thích buồng trứng truyền thống, giúp tránh sử dụng gonadotropin liều cao và cho phép thu nhận noãn mà không cần rụng trứng tự nhiên.
Bảo tồn khả năng sinh sản, đặc biệt là bệnh nhân ung thư cần điều trị khẩn cấp và bệnh nhân không thể kích thích buồng trứng; noãn non có thể được thu nhận nhanh chóng và trưởng thành trong ống nghiệm, sau đó đông lạnh để sử dụng sau này.
IVM cũng đang được nghiên cứu trong các bối cảnh khác như suy giảm chức năng buồng trứng sớm và bệnh nhân chuyển giới nữ sang nam (trước khi điều trị hormone hoặc phẫu thuật).
Về hiệu quả lâm sàng, các trung tâm có kinh nghiệm cho thấy tỷ lệ thành công của IVM đang ngày càng tăng, đặc biệt nhờ vào các cải tiến trong môi trường và kỹ thuật nuôi cấy.

Những đối tượng nào phù hợp với IVM để bảo tồn khả năng sinh sản

IVM là một lựa chọn tiềm năng cho bảo tồn khả năng sinh sản ở nhiều nhóm bệnh nhân khác nhau, đặc biệt khi không thể áp dụng quy trình kích thích buồng trứng tiêu chuẩn hoặc cần thu noãn nhanh chóng. Các nhóm đối tượng chính gồm: bệnh nhân ung thư, bệnh nhân có nguy cơ cao hội chứng OHSS (đặc biệt là PCOS), bệnh nhân có dự trữ buồng trứng thấp hoặc đáp ứng kém, bệnh nhân nhỏ tuổi nhưng cần bảo tồn khả năng sinh sản sớm vì lý do y khoa và bảo tồn khả năng sinh sản xã hội
IVM đặc biệt hữu ích khi thời gian eo hẹp hoặc việc dùng hormone kích thích buồng trứng có thể gây nguy hiểm. Hiệu quả IVM còn phụ thuộc vào tuổi bệnh nhân và tình trạng buồng trứng, nhưng những cải tiến gần đây đã nâng cao đáng kể khả năng thành công.

Làm thế nào để cải thiện tỷ lệ thành công của IVM?

Để tăng tỷ lệ thành công của IVM, các nghiên cứu đã đề xuất một số chiến lược:

1. Chọn bệnh nhân phù hợp
2. Tối ưu hóa điều kiện nuôi cấy giúp cải thiện sự trưởng thành và phát triển của noãn
3. Thời điểm thu nhận thợp lý sẽ tạo điều kiện lý tưởng để trưởng thành trong ống nghiệm.
4. Sử dụng IVM hai pha với quy trình tiền IVM dựa trên CNP (capacitation-IVM hay CAPA-IVM), giúp nâng cao chất lượng và khả năng phát triển của noãn cũng như tỷ lệ sinh sống khỏe mạnh tương đương với phương pháp IVF truyền thống. Tuy nhiên, phương pháp này vẫn đang được xem là thử nghiệm.
5. Cải tiến kỹ thuật và công nghệ như nuôi cấy 3D, đồng nuôi cấy với các tế bào hỗ trợ, hoặc công nghệ vi lỏng có thể tăng tỷ lệ thành công.

Tính an toàn trong IVM

Tính an toàn của IVM là vấn đề được đặc biệt quan tâm vì quy trình này can thiệp vào quá trình trưởng thành noãn tự nhiên. Các nghiên cứu cho thấy không có sự gia tăng dị tật bẩm sinh ở trẻ sinh ra từ noãn IVM so với trẻ từ IVF tiêu chuẩn và các chỉ số về phát triển thể chất cũng như tâm thần của trẻ IVM tương đương trẻ IVF hoặc tự nhiên. Tuy nhiên, số lượng nghiên cứu dài hạn về sức khỏe của trẻ từ IVM vẫn còn hạn chế nên cần theo dõi thêm để khẳng định tính an toàn lâu dài.

Hướng nghiên cứu IVM trong tương lai

Mặc dù IVM đã có nhiều tiến bộ nhưng vẫn còn một số hạn chế cần nghiên cứu thêm. Các hướng ưu tiên gồm: hiểu rõ hơn cơ chế phân tử điều khiển sự trưởng thành của noãn; tối ưu hóa môi trường nuôi cấy; phát triển các phương pháp đánh giá chất lượng noãn và phôi sau IVM; nghiên cứu tác động lâu dài đến trẻ em sinh ra từ IVM; mở rộng ứng dụng IVM cho bảo tồn khả năng sinh sản, đặc biệt ở bệnh nhân ung thư; cá thể hóa quy trình IVM cho từng bệnh nhân để nâng cao hiệu quả.

Kết luận

IVM là một phương pháp hỗ trợ sinh sản quan trọng, đặc biệt hữu ích cho những bệnh nhân có nguy cơ OHSS cao, bệnh nhân cần bảo tồn khả năng sinh sản nhưng không thể trì hoãn điều trị (như ung thư) và những đối tượng khác mà việc kích thích buồng trứng mạnh là không phù hợp. Những tiến bộ trong kỹ thuật IVM gần đây, đặc biệt là sự phát triển của các phương pháp mới như CAPA-IVM đã giúp nâng cao tỷ lệ trưởng thành noãn, cải thiện chất lượng phôi và tăng tỷ lệ thai lâm sàng, đưa IVM tiến gần hơn đến hiệu quả của IVF tiêu chuẩn.

Mặc dù vậy, IVM vẫn cần được cải thiện thêm để tối ưu hóa quy trình tiền xử lý noãn, môi trường nuôi cấy và việc lựa chọn bệnh nhân phù hợp. Đồng thời, cần có nghiên cứu dài hạn để khẳng định tính an toàn tuyệt đối của IVM đối với sức khỏe lâu dài của trẻ sinh ra từ kỹ thuật này và xác định chính xác các nhóm bệnh nhân sẽ thu được nhiều lợi ích nhất từ IVM.
Với những đầu tư vào nghiên cứu cơ bản và lâm sàng, IVM có tiềm năng trở thành tiêu chuẩn trong hỗ trợ sinh sản không chỉ dành cho nhóm bệnh nhân đặc biệt mà còn cho phụ nữ có nhu cầu bảo tồn hoặc kéo dài khả năng sinh sản trong tương lai.

Tài liệu tham khảo: Gotschel F, Sonigo C, Becquart C, Sellami I, Mayeur A, Grynberg M. New Insights on In Vitro Maturation of Oocytes for Fertility Preservation. Int J Mol Sci. 2024 Oct 1;25(19):10605. doi: 10.3390/ijms251910605. PMID: 39408934; PMCID: PMC11477201.

Từ khóa: trưởng thành trong ống nghiệm, bảo tồn chức năng sinh sản, thủy tinh hóa, hỗ trợ sinh sản trong ung thư, ung thư