So sánh vai trò của các homolog protein mã hóa bởi nhiễm sắc thể giới tính trong điều hòa gen

Tin tức

on Friday 09-05-2025 4:37am

Viết bởi: ngoc

ThS. Nguyễn Huỳnh Cẩm Tú – IVF Tâm Anh

Giới thiệu

Nhiễm sắc thể (NST) X và Y không chỉ liên quan đến sinh sản mà còn ảnh hưởng đến sự khác biệt giới tính trong sinh lý và bệnh tật. Bên cạnh tác động của hormone, các gen nằm trên NST giới tính cũng đóng vai trò quan trọng. Hiện có 17 cặp gen tương đồng trên X và Y, mã hóa các protein tham gia vào quá trình điều hòa phiên mã, dịch mã; truyền tín hiệu giữa các tế bào cũng như hình thành cấu trúc ngoại bào. Các protein điều hòa phiên mã và chromatin gồm: SRY/SOX3, ZFX/ZFY, KDM5C/KDM5D, UTX/UTY và TBL1X/TBL1Y. Ngoài hormone, nhiều nghiên cứu trên người và chuột cho thấy các yếu tố phi hormone, bao gồm các gen trên NST giới tính, góp phần quan trọng vào sự khác biệt sinh học giữa hai giới.
Lịch sử phát hiện NST giới tính:

Năm 1905: Nettie Stevens phát hiện NST giới tính,
Năm 1923: NST giới tính ở người được xác định,
Năm 1990: Gen SRY được xác định là yếu tố quyết định giới tính nam.

Trong quá trình tiến hóa, NST Y đã mất khoảng 97% gen ban đầu, giữ lại một số gen quan trọng. Gần đây, người ta ngày càng chú ý đến vai trò sinh học của các gen còn lại trên Y, nhất là các cặp gen X-Y. Dù NST Y chứa ít gen hơn X, hai NST này vẫn duy trì 17 cặp gen tương đồng. Ban đầu, người ta nghĩ các protein từ gen trên Y chỉ hoạt động trong hệ sinh sản, nhưng các nghiên cứu mới chỉ ra rằng các protein trên Y cũng được biểu hiện ở nhiều mô khác nhau trong cơ thể. Điều này dẫn đến giả thuyết rằng sự khác biệt về hoạt động, mức độ, hoặc mô hình biểu hiện của các protein X-Y tương đồng có thể đóng vai trò trong sự khác biệt giới tính về biểu hiện gen.

SRY và SOX3
SRY là gen quyết định sự phát triển tinh hoàn ở các cá thể XY trong giai đoạn phôi thai. SRY hoạt động bằng cách kích hoạt biểu hiện của Sox9, một gen quan trọng cho biệt hóa tế bào Sertoli - bước đầu tiên để hình thành tinh hoàn. SRY liên kết với yếu tố SF1 để tác động lên vùng enhancer TESCO của Sox9. Các yếu tố khác như Enh13 cũng tham gia kích hoạt mạnh mẽ Sox9.
SOX3 là bản sao tổ tiên của SRY trên NST X. Mặc dù trình tự acid amin của SOX3 và SRY khác biệt nhiều, nhưng cả hai đều chia sẻ vùng liên kết DNA kiểu HMG. SOX3 cũng có thể kích hoạt Sox9 nếu được biểu hiện quá mức và có vai trò trong phát triển hệ sinh dục như phát triển tế bào noãn và sinh tinh.
Ngoài hệ sinh dục, SOX3 còn tham gia vào phát triển thần kinh, điều hòa gen trong tế bào tiền thần kinh. SRY cũng được phát hiện có biểu hiện ở các mô ngoài sinh dục như tim, gan, thận và não. Nhưng hiện tại chưa rõ liệu SRY có thể thay thế chức năng của SOX3 ở các mô này hay không. Giả thuyết được đặt ra rằng khác biệt trong hoạt động của SRY và SOX3 có thể góp phần vào sự khác biệt giới tính trong cấu trúc và chức năng não bộ.

ZFY và ZFX
ZFY và ZFX đều mã hóa yếu tố phiên mã có miền zinc finger gắn DNA, trình tự định vị nhân và miền hoạt hóa phiên mã. ZFX và ZFY có trình tự acid amin tương đồng cao (~92%) và cùng nhận diện một motif gắn DNA giống nhau (GGCCT), cùng điều hòa các gen mục tiêu liên quan đến quá trình phiên mã.
ZFX hỗ trợ sự kéo dài của RNA polymerase II (Pol II) bằng cách tuyển mộ các đối tác như phức hợp COMPASS-like, ZNF593 và TIP60. ZFY có khả năng hoạt động tương tự, nhưng nghiên cứu về ZFY còn hạn chế. Các nghiên cứu trên tế bào người cho thấy ZFX và ZFY cùng điều chỉnh các mẫu biểu hiện gen, góp phần vào sự cân bằng biểu hiện gen giữa XX và XY.
Ngoài ra, ZFX được xác định là oncogene trong một số bệnh ung thư như u não, ung thư thận, và ung thư tuyến tiền liệt. Đột biến ZFX liên quan đến rối loạn phát triển thần kinh, chủ yếu ở nam giới, gợi ý rằng ZFY không đủ khả năng bù đắp cho chức năng của ZFX trong não.

KDM5C (SMCX/JARID1C) và KDM5D (SMCY/JARID1D)
KDM5C là một enzyme khử methyl trên dấu hiệu H3K4me3/2 (lysine 4 trimethyl và dimethyl của histone H3), điều hòa biểu hiện gen bằng cách ức chế phiên mã tại promoter và kích hoạt tại các enhancer. KDM5C tương tác với các phức hợp thượng di truyền như HDAC1/2, G9a và REST/NRSF (yếu tố ức chế phiên mã neuron). Trong phát triển thần kinh, KDM5C điều chỉnh các gen tín hiệu WNT, các gen trưởng thành neuron, đồng thời kiểm soát sự biệt hóa tế bào.
KDM5D là bản sao trên NST Y cũng có khả năng khử methyl H3K4me3/2 nhưng hoạt tính enzym yếu hơn nhiều so với KDM5C. Mặc dù có thể bù đắp trong một số mô (ví dụ: tim mạch, tạo máu), nhưng KDM5D không thể thay thế hoàn toàn KDM5C trong phát triển thần kinh. Đột biến KDM5C gây ra hội chứng Claes–Jensen (rối loạn phát triển thần kinh liên kết X) và nam giới thường bị ảnh hưởng nặng hơn do thiếu bản sao bù từ KDM5D.

UTX (KDM6A) và UTY (KDM6C)
UTX là enzyme khử methyl dấu hiệu H3K27me3/2 trên histone H3, điều hòa biểu hiện các gen phát triển như cụm HOX. Ngoài hoạt tính enzym, UTX còn đóng vai trò không phụ thuộc enzym, làm bộ giàn giáo (scaffold) cho phức hợp MLL3–MLL4 và enzyme p300 để kích hoạt enhancer.
UTY là bản sao trên NST Y, có hoạt tính khử methyl rất yếu (gần như không có ở chuột), nhưng vẫn giữ khả năng tương tác với các phức hợp chromatin. Trong phát triển bình thường, UTY có thể bù đắp một phần chức năng phi enzym của UTX nhưng không thể thay thế hoàn toàn, đặc biệt trong vai trò ức chế khối u.
UTX tham gia vào pha tách lỏng để tập hợp các enzyme thượng di truyền. UTY hình thành condensates ít năng động hơn, làm suy yếu khả năng ức chế khối u. Đột biến UTX liên quan đến hội chứng Kabuki type II (rối loạn phát triển thần kinh), trong khi không ghi nhận đột biến UTY gây bệnh. Nam giới mắc bệnh thường nặng hơn do thiếu khả năng bù đắp từ UTY.

TBL1X và TBL1Y
TBL1X là thành phần của các phức hợp ức chế phiên mã như NCoR và SMRT, cùng với các protein như HDAC3, GPS2, và TBLR1. Chức năng chính của TBL1X là ức chế phiên mã các gen mục tiêu, thúc đẩy kích hoạt gen bằng cách tuyển mộ hệ thống ubiquitin-proteasome để phân giải corepressor. TBL1X còn tương tác với MeCP2, sự gián đoạn mối liên kết này liên quan đến hội chứng Rett.
TBL1Y là bản sao trên NST Y, có khả năng gắn với SMRT và ức chế phiên mã trong một số hệ thống nhưng khả năng này có thể yếu hơn hoặc phụ thuộc mô.
Các đột biến liên quan TBL1X gây suy giáp trung ương và mất thính giác thần kinh cảm giác. TBL1Y đột biến cũng liên quan đến mất thính giác ở nam giới. Trong hội chứng Turner (XO), mất một bản sao TBL1 (X hoặc Y) có thể góp phần gây suy giảm thính giác khi lớn tuổi.

Kết luận

Các nghiên cứu gần đây cho thấy sự khác biệt giới tính trong sức khỏe và bệnh tật không chỉ do hormone mà còn do yếu tố phi hormone, đặc biệt từ NST giới tính. Các cặp protein tương đồng X-Y (như SRY/SOX3, ZFX/ZFY, KDM5C/KDM5D, UTX/UTY, TBL1X/TBL1Y) thể hiện vai trò trung tâm trong điều hòa phiên mã và có thể chồng lắp chức năng, nhưng cũng tồn tại nhiều khác biệt quan trọng. Một điểm chung nổi bật là hầu hết các protein này đều liên quan đến phát triển thần kinh và các đột biến thường dẫn đến rối loạn phát triển thần kinh, nhất là ở nam giới. Giả thuyết về khác biệt hoạt tính enzym, khác biệt về mô và thời gian biểu hiện cũng như khác biệt về mức độ biểu hiện, có thể giúp giải thích tại sao nam giới dễ bị ảnh hưởng hơn khi xảy ra đột biến. Trong khi một số protein Y có thể bù đắp một phần chức năng protein X ở các mô khác nhưng chúng không thể hoàn toàn thay thế trong phát triển thần kinh. Tương lai cần thêm nghiên cứu kết hợp giữa di truyền học, hóa sinh học, và sinh học phát triển để hiểu rõ vai trò của các cặp protein X-Y trong sức khỏe và bệnh tật.

Tài liệu tham khảo: Lavorando E, Owens MC, Liu KF. Comparing the roles of sex chromosome-encoded protein homologs in gene regulation. Genes Dev. 2024 Aug 20;38(13-14):585-596. doi: 10.1101/gad.351890.124. PMID: 39048311; PMCID: PMC11368246.

Từ khóa: RNA, di truyền biểu sinh, nhiễm sắc thể giới tính, phiên mã

Các tin khác cùng chuyên mục: