Đông lạnh noãn ở những bệnh nhân lạc nội mạc tử cung ở buồng trứng

CNSH. Phan Bảo Ngọc – IVFMD Tân Bình

Giới thiệu

Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) là một bệnh phụ khoa mãn tính và được tìm thấy ở khoảng 30-50% phụ nữ vô sinh. Cơ chế bệnh sinh của LNMTC rất phức tạp và đa yếu tố, có ảnh hưởng tiêu cực đến sự rụng trứng, chất lượng noãn bào, chức năng ống dẫn trứng, sự thụ tinh và cuối cùng dẫn đến vô sinh. LNMTC được chia thành ba nhóm chính: lạc nội mạc tử cung nông ở phúc mạc chậu (Superficial peritoneal endometriosis- SPE), lạc nội mạc tử cung ở buồng trứng (Ovarian endometrioma- OMA) và lạc nội mạc tử cung xâm nhập sâu (Deep infiltrating endometriosis- DIE). 
 
OMA chiếm khoảng 44% và là bệnh lý phụ khoa phổ biến nhất ở những bệnh nhân LNMTC. Sự hiện diện của OMA làm giảm nồng độ AMH (anti-Müllerian hormone) trong huyết thanh. Một số nghiên cứu cho thấy, nồng độ AMH huyết thanh ở phụ nữ OMA giảm nhanh hơn so với những người phụ nữ bình thường cùng độ tuổi. Nguyên nhân của vấn đề này là do các tương tác phức tạp ở buồng trứng, bao gồm sự tăng kích hoạt nang noãn nguyên thủy làm tăng lão hóa buồng trứng.
 
Đối với những bệnh nhân OMA thì phương pháp phẫu thuật cắt bỏ lạc nội mạc tử cung ở buồng trứng là phương pháp được đề cập nhiều nhất. Tuy nhiên, phương pháp điều trị này có thể gây ảnh hưởng xấu đến dự trữ buồng trứng và khả năng đáp ứng thuốc của buồng trứng, đã có nhiều nghiên cứu chứng minh có sự suy giảm đáng kể nồng độ AMH sau phẫu thuật, đặc biệt là trong các trường hợp phẫu thuật OMA hai bên.
 
Đông lạnh noãn bằng phương pháp thuỷ tinh hoá đã được công nhận là một phương pháp bảo tồn khả năng sinh sản (FP) hiệu quả trên toàn thế giới đối với nhóm phụ nữ mong muốn được bảo tồn khả năng sinh sản vì nhiều lý do khác nhau. Kể từ trường hợp trẻ sinh sống đầu tiên được sinh ra từ noãn đông lạnh (OOC) vào năm 1986, đã có một sự cải tiến đáng kể trong các kỹ thuật thủy tinh hóa — bao gồm các giao thức thủy tinh hóa cực nhanh (ultrarapid vitrification)— từ đó cải thiện tỷ lệ sống của noãn bào sau đông lạnh và tỷ lệ thai lâm sàng. 
 
Nhận thấy mối tương quan tiêu cực của OMA đối với khả năng sinh sản, người ta đã cho rằng bảo tồn khả năng sinh sản (Fertility preservation – FP) là một phương pháp điều trị phù hợp đối với nhóm bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi lạc nội mạc tử cung, cùng với đó là cá nhân hóa chiến lược điều trị tùy thuộc vào độ tuổi của từng nhóm bệnh nhân. Hướng dẫn của Hiệp hội Sinh sản và Nội tiết người Châu Âu (European Society for Human Reproduction and Endocrinology – ESHRE) về lạc nội mạc tử cung đã công bố rằng mức độ hiệu quả của việc bảo tồn khả năng sinh sản và liệu phương pháp này có nên được áp dụng cho tất cả phụ nữ lạc nội mạc tử cung hay không vẫn chưa rõ ràng. ESHRE khuyến cáo rằng các bác sĩ lâm sàng nên thảo luận về những ưu và nhược điểm của việc bảo tồn khả năng sinh sản trong trường hợp phụ nữ 'lạc nội mạc tử cung buồng trứng rộng' và các nghiên cứu tập trung vào việc xác định những phụ nữ có cơ hội điều trị bằng công nghệ hỗ trợ sinh sản (assisted reproductive technology – ART) cao hơn trong tương lai - do chẩn đoán hoặc theo nhu cầu phẫu thuật - để hỗ trợ việc bảo tồn khả năng sinh sản ở những phụ nữ lạc nội mạc tử cung. Trong bài đánh giá này, nhóm tác giả làm rõ lý do tại sao trữ đông noãn là một lựa chọn cần thiết đối với nhóm phụ nữ lạc nội mạc tử cung.
 
Dự trữ buồng trứng ở phụ nữ bị LNMTC

AMH là một hormone được tiết ra bởi tế bào hạt của nang noãn buồng trứng. Xét nghiệm AMH là một công cụ quan trọng trong y học sinh sản để đánh giá khả năng dự trữ buồng trứng. 

Phụ nữ bị LNMTC buồng trứng thường có nồng độ AMH thấp. Một nghiên cứu phân tích gộp gần đây cho thấy sự tồn tại của LNMTC làm giảm đáng kể nồng độ AMH so với nhóm đối chứng. Trước khi phẩu thuật số lượng AFC ở buồng trứng OMA thấp hơn đáng kể so với buồng trứng còn lại, điều này cho thấy những tổn thương dự trữ buồng trứng thường đã xảy ra trước khi phẫu thuật.

Nồng độ AMH ở bệnh nhân OMA thấp hơn so với bệnh nhân u nang buồng trứng lành tính hoặc có buồng trứng khỏe mạnh. Tác động của LNMTC đối với dự trữ buồng trứng là mối quan tâm đặc biệt vì u nang nội mạc tử cung có chứa sắt tự do - có thể khuếch tán qua thành nang, gây ảnh hưởng đến chức năng dự trữ buồng trứng. Bệnh nhân OMA có thể mắc suy buồng trứng sớm. Nguyên nhân là do sự gia tăng hoạt động của các nang nguyên thủy khi có các khối u lạ gần đó, dẫn đến lão hoá buồng trứng.

Trong số những bệnh nhân vô sinh LNMTC, có hoặc không có tiền sử phẫu thuật buồng trứng đều có các dấu hiệu dự trữ buồng trứng kém hơn (AMH thấp hơn và FSH cao hơn). Ngoài ra, suy giảm chức năng tế bào hạt ở những bệnh nhân LNMTC cũng được phản ánh bằng việc giảm tiết inhibin B. Inhibin B được sử dụng như một dấu hiệu để đánh giá sự phát triển nang noãn hoặc để dự đoán số lượng noãn. Nghiên cứu gần đây tìm thấy sự hiện diện của biến thể gen FSHR:c.-211G>T và FSHR:c.919G>A ở phụ nữ vô sinh do LNMTC buồng trứng, ảnh hưởng đến nồng độ FSH và LH, từ đó ảnh hưởng đến số lượng noãn bào thu được.
 
Ảnh hưởng của phẫu thuật cắt bỏ LNMTC buồng trứng đối với khả năng dự trữ buồng trứng

Nhiều nghiên cứu đã cho rằng phẫu thuật OMA buồng trứng có tác động tiêu cực đến chỉ số AMH. Cơ chế gây tổn thương do phẫu thuật lên khả năng dự trữ buồng trứng đã được đề xuất bao gồm việc vô tình loại bỏ các nang nguyên thủy liền kề với u nội mạc tử cung, sử dụng quá nhiều phương pháp xung điện gây tổn thương mô buồng trứng 'khỏe mạnh', tắt nghẽn mạch máu buồng trứng và phản ứng viêm cục bộ.
 
Kích thích buồng trứng ở phụ nữ lạc nội mạc tử cung
 
Phụ nữ hiếm muộn do LNMTC cần liều gonadotropin cao hơn so với các nhóm nguyên nhân khác. Bệnh nhân LNMTC buồng trứng một bên (unilateral OMA) cũng cần liều cao hơn so với hai bên (bilateral OMA). Đối với thời gian kích thích buồng trứng, một nghiên cứu cho thấy phụ nữ OMA cần thời gian kích thích dài hơn so với nhóm hiếm muộn khác, tuy nhiên một số nghiên cứu khác không tìm thấy sự khác biệt về thời gian giữa hai nhóm. Ngoài ra, không có sự khác biệt về số ngày kích thích buồng trứng giữa SPE, OMA và DIE.

Nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt về số ngày kích trứng giữa hai phác đồ là phác đồ đối kháng (antagonist stimulation) và phác đồ mồi progesterone (progestin-primed ovarian stimulation - PPOS). Cả hai phác đồ đều đạt hiệu quả tương đương, thể hiện qua số lượng noãn bào thu được và tiến hành đông lạnh bằng phương pháp thuỷ tinh hoá. Không có biến chứng đáng kể nào được ghi nhận trong quá trình kích thích hay chọc hút trứng.

Phẫu thuật nội mạc tử cung trước đó cũng có thể tác động đến phác đồ điều trị. Tổng lượng gonadotropin sử dụng cao hơn ở bệnh nhân từng phẫu thuật nội mạc tử cung so với nhóm chưa phẫu thuật. Sự hiện diện của u nang nội mạc lớn hơn 5 cm tại thời điểm thụ tinh ống nghiệm (IVF) cũng làm giảm đáng kể số lượng noãn bào thu được so với buồng trứng khỏe mạnh.
 
Nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng gần đây còn cho thấy sử dụng dienogest có hiệu quả hơn GnRHa trong việc kích thích buồng trứng sau cắt bỏ LNMTC buồng trứng. Phương pháp này giúp giảm phản ứng viêm trong giai đoạn hậu phẫu và các phản ứng viêm liên quan đến LNMTC. 
 
Kết quả bảo tồn khả năng sinh sản ở phụ nữ LNMTC buồng trứng 

Một số nghiên cứu đã kiểm tra sự ảnh hưởng của LNMTC đối với số lượng noãn bào sau chọc hút để đông lạnh, kết quả đều cho thấy bệnh nhân hiếm muộn do LNMTC buồng trứng thu được số lượng noãn bào ít hơn so với nhóm hiếm muộn do nguyên nhân khác. Số lượng noãn bào thu được thấp hơn ở bệnh nhân LNMTC buồng trứng trên 35 tuổi so với dưới 35 tuổi. Đối với nhóm bệnh nhân có phẫu thuật LNMTC buồng trứng trước đó thì số lượng noãn bào trưởng thành (MII) thu được cũng giảm đáng kể. Các yếu tố tuổi tác và nồng độ AMH trong huyết thanh cũng có ảnh hưởng đến chất lượng noãn bào. 

Các nghiên cứu so sánh sự hưởng của SPE, OMA và DIE đối với số lượng và chất lượng noãn bào sau chọc hút, cho kết quả trái ngược nhau. Nghiên cứu của Raad (2018) cho thấy bệnh nhân SPE và OMA thu được ít noãn bào hơn so với nhóm DIE. Tuy nhiên, nghiên cứu của Cobo (2020) lại không tìm thấy sự khác biệt này. Ngoài ra, tỷ lệ noãn MII thu đươc ở nhóm bệnh nhân OMA là thấp nhất (72,5%) khi được so với nhóm bệnh nhân SPE và DIE (83,1% và 83,3%). 

Nghiên cứu của Hee Hong (2021) đã cho thấy rằng số lượng noãn bào thu được ở những chu kỳ kích thích buồng trứng khác nhau không có sự khác biệt đáng kể. Vì vậy, việc thực hiện lại nhiều chu kỳ kích thích buồng trứng có thể giúp đạt được đủ số lượng noãn bào để tạo phôi cho các lần mang thai sau này.

Ngoài ra, DIE là một bệnh lý liên quan mật thiết đến OMA, cũng cần được lưu ý vì nó ảnh hưởng tiêu cực đến tỷ lệ thành công của các phương pháp hỗ trợ sinh sản. Điều này có thể được giải thích bởi sự tổng hợp estrogen nội mạc tử cung tại chỗ dẫn đến kháng progesterone, gây ra ảnh hưởng xấu đến quá trình làm tổ của phôi thai trong trường hợp bệnh nhân OMA và DIE. 
 
Tỷ lệ rã đông noãn bào ở phụ nữ LNMTC buồng trứng
 
Nghiên cứu của Cobo (2020) là nghiên cứu duy nhất báo cáo về tỷ lệ rã đông và mang thai ở phụ nữ LNMTC buồng trứng sau đông lạnh. Tỷ lệ rã đông cao đạt 46,5%, tương ứng với 485 trên 1044 bệnh nhân đông lạnh noãn bào đã quay trở lại để sử dụng noãn trữ cho việc mang thai. Kết quả này cho thấy việc đông lạnh noãn bào ở nhóm phụ nữ này được thực hiện như một phương pháp hỗ trợ điều trị hiếm muộn cho nhóm bệnh nhân LNMTC buồng trứng, thay vì chỉ đơn thuần bảo tồn khả năng sinh sản. 
Trong một nghiên cứu nhỏ hơn, Santulli (2021) báo cáo tỷ lệ rã đông là 1%, chỉ có hai bệnh nhân quay lại sử dụng noãn và cả hai đều mang thai sau khi rã đông noãn.
 
Tỷ lệ mang thai và chất lượng phôi

Một số nghiên cứu đã cung cấp các thông tin về tỷ lệ mang thai và tỷ lệ trẻ sinh sống sau khi sử dụng noãn được đông lạnh bằng phương pháp thuỷ tinh hoá ở nhóm bệnh nhân LNMTC buồng trứng. Tỷ lệ sống nguyên của noãn bào là 83,2%, với trung bình 8,6 noãn được rã đông thành công. Có khoảng 8,6 phôi tạo ra trên mỗi chu kỳ ICSI và tỷ lệ sống  của phôi sau khi rã đông là 93,6%. Nhìn chung, các yếu tố như tỷ lệ sống của noãn, tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ mang thai và tỷ lệ trẻ sinh sống tích lũy (cumulative live birth rates – CLBR) cao hơn ở nhóm phụ nữ trẻ (≤ 35 tuổi) thực hiện đông lạnh noãn tự nguyện so với nhóm bệnh nhân LNMTC buồng trứng cùng độ tuổi (p ≤ 0,05). Không có sự khác biệt đáng kể về mặt thống kê giữa phụ nữ LNMTC giai đoạn I-II và giai đoạn III-IV về chất lượng phôi, tỷ lệ sống của noãn bào, tỷ lệ mang thai và tỷ lệ trẻ sinh sống tích lũy.

Khi so sánh mức độ ảnh hưởng của phẫu thuật LNMTC buồng trứng trước đó ở phụ nữ ≤35 tuổi với nhóm >35 tuổi, thì việc phẫu thuật trước đó không ảnh hưởng đến tỷ lệ sống của noãn. Tỷ lệ thai lâm sàng tương đương nhau, nhưng tỷ lệ thai diễn tiến cao hơn ở những bệnh nhân chưa từng phẫu thuật (p < 0,05). Tỷ lệ trẻ sinh sống cao hơn đáng kể ở nhóm không phẫu thuật (72,5%) so với nhóm bệnh nhân đã phẫu thuật (52,8%). 

Mặc dù bệnh nhân LNMTC thường có số lượng noãn bào thu được thấp, nhưng chất lượng noãn dường như không bị ảnh hưởng. Phân tích chất lượng phôi cho thấy phụ nữ LNMTC dưới 35 tuổi có nhiều phôi tốt hơn so với nhóm bệnh nhân trên 35 tuổi. Bất kể độ tuổi, khi so sánh các giai đoạn của LNMTC buồng trứng, chất lượng phôi giữa hai nhóm LNMTC buồng trứng giai đoạn I-II và giai đoạn III-IV hầu như không có sự khác biệt. Nghiên cứu cho thấy phẫu thuật có thể ảnh hưởng đến số lượng noãn bào nhưng không hẳn làm giảm chất lượng phôi. 
 
Số lượng noãn bào cần thiết để đông lạnh

Việc đông lạnh noãn bào không hoàn toàn đảm bảo khả năng có thể có thai trong tương lai. Thành công của phương pháp này phụ thuộc chủ yếu vào số lượng noãn trưởng thành đã trữ lạnh. Để dự đoán khả năng sinh con, số lượng noãn bào cần trữ đông phụ thuộc vào tuổi của bệnh nhân. Một nghiên cứu gợi ý phụ nữ dưới 38 tuổi nên bảo tồn 15-20 noãn, trong khi phụ nữ 38-40 tuổi nên bảo quản 25-30 noãn. Tuy nhiên, con số này có thể quá cao dựa trên tuổi tác của bệnh nhân. Nghiên cứu khác cho thấy ở nhóm phụ nữ đông lạnh noãn do mong muốn của bệnh nhân, việc trữ đông 15 noãn trưởng thành có tỷ lệ thành công mang thai là 85% ở phụ nữ ≤ 35 tuổi. Trong khi đó, ở phụ nữ ≥ 36 tuổi với tổng số 11 noãn bào trưởng thành, tỷ lệ sinh con tích lũy (CLBR) chỉ đạt 35,6%. Nghiên cứu gần đây của Hong (2021) khuyến cáo nên bảo tồn ít nhất 10-15 noãn bào nếu bệnh nhân sẵn sàng thực hiện thủ thuật nhằm tăng khả năng mang thai trong tương lai.
 
Kết luận và hướng đi trong tương lai

LNMTC buồng trứng có thể làm giảm dự trữ buồng trứng. Các phương pháp điều trị như phẫu thuật có thể ảnh hưởng đến khả năng dự trữ buồng trứng, thậm chí suy buồng trứng sớm. Đông lạnh noãn bằng phương pháp thủy tinh hoá là một phương pháp có tiềm năng để bảo tồn khả năng sinh sản cho phụ nữ LNMTC buồng trứng trong tương lai. Bên cạnh đó, tuổi tác cũng là một yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng noãn bào. Chất lượng noãn bào đóng vai trò quan trọng nhiều hơn so với số lượng noãn bào, quyết định sự thành công của các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (ART). Do đó, để đạt hiệu quả tối ưu, bảo tồn noãn nên được thực hiện trước 35 tuổi và trước phẫu thuật. Cần có thêm các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng quy mô lớn, bao gồm phân tích hiệu quả-chi phí và tỷ lệ lợi ích-nguy cơ để củng cố thêm quan điểm rằng đông lạnh noãn bào là một lựa chọn cần thiết cho phụ nữ LNMTC buồng trứng. 

Từ khóa: Lạc nội mạc tử cung, đông lạnh noãn, hỗ trợ sinh sản, kích thích buồng trứng, phẫu thuật.

Nguồn: Mifsud JM, Pellegrini L, Cozzolino M. Oocyte Cryopreservation in Women with Ovarian Endometriosis. J Clin Med. 2023 Oct 26;12(21):6767. https://doi.org/10.3390/jcm12216767