Trần Hà Lan Thanh
 
Giới thiệu
Hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic ovary syndrome – PCOS) là một trong những rối loạn nội tiết sinh sản thường gặp ở các phụ nữ trong độ tuổi sinh sản (4%-7%). 50% những người phụ nữ PCOS sẽ bị hiếm muộn. Những bệnh nhân này sẽ được điều trị thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) để tăng cơ hội có thai. Tuy nhiên, bệnh nhân PCOS có đáp ứng buồng trứng tốt nên khi kích thích buồng trứng có kiểm soát (COS- conventional controlled ovarian stimulation) bình thường sẽ có nguy cơ bị hội chứng quá kích buồng trứng. Do đó, phác đồ nuôi trưởng thành noãn non trong ống nghiệm (In-vitro maturation – IVM) được áp dụng cho các bệnh nhân PCOS sẽ giúp giảm thiểu hoàn toàn các biến chứng của hội chứng quá kích buồng trứng, đồng thời giảm chi phí điều trị, giảm ảnh hưởng của thuốc, giảm căng thẳng tâm lý cho bệnh nhân nhưng vẫn đảm bảo hiệu quả thành công sau điều trị TTTON. Bài viết này sẽ tổng hợp các kết quả điều trị IVM ở nhóm bệnh nhân PCOS.
 
Hội chứng buồng trứng đa nang
Hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic ovary syndrome – PCOS) là một trong những rối loạn nội tiết sinh sản thường gặp nhất, chiếm khoảng 5-10% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Người mắc PCOS có nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau, quan trọng nhất bao gồm rối loạn phóng noãn, các dấu hiệu cường androgen và hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm.
Hiện nay, chẩn đoán PCOS thường dựa vào tiêu chuẩn đồng thuận Rotterdam. Theo tiêu chuẩn Rotterdam từ đồng thuận của các chuyên gia trên thế giới năm 2003, thì chỉ cần có 2 trong 3 tiêu chuẩn dưới đây là đủ để chẩn đoán phụ nữ mắc PCOS: (1) cường androgen trên lâm sàng/cận lâm sàng, (2) rối loạn phóng noãn, (3) hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm. Dấu hiệu lâm sàng của cường androgen là sự hiện diện của chứng rậm lông (điểm Ferriman – Gallwey> 8) và / hoặc mụn trứng cá và hói đầu kiểu nam giới. Dấu hiệu cận lâm sàng của cường androgen được định nghĩa là tổng testosterone toàn phần trong huyết thanh (> 52 ng/dl) và chỉ số định lượng testosterone tự do (> 0,64 ng/dl). PCOS được phân loại kiểu hình loại A, B, C, D (theo tiêu chuẩn Rotterdam). PCOS kiểu hình loại A: cường androgen (dấu hiện lâm sàng hoặc cận lâm sàng) + rối loạn phóng noãn+ hình ảnh buồng trứng đa nang; loại B: cường androgen + rối loạn phóng noãn; loại C: cường androgen + hình ảnh buồng trứng đa nang; loại D: rối loạn phóng noãn + hình ảnh buồng trứng đa nang.
 
Theo ước  tính khoảng 90% các trường hợp không phóng noãn gây ra bởi PCOS. Những bệnh nhân này có thể điều trị TTTON để tăng cơ hội có thai, nhưng khi thực hiện kích thích buồng trứng bình thường thì nhóm bệnh nhân PCOS có nguy cơ bị hội chứng quá kích buồng trứng. Vì vậy, bệnh nhân PCOS cần thiết có một chiến lược điều trị và theo dõi cẩn thận trong quá trình kích thích buồng trứng – TTTON để giảm thiểu tối đa nguy cơ.
 
Kỹ thuật nuôi trưởng thành noãn non trong ống nghiệm
Nuôi trưởng thành noãn non trong ống nghiệm (In-vitro maturation – IVM) là kỹ thuật nuôi các noãn non sau khi chọc hút từ buồng trứng mà không có kích thích buồng trứng (Pincus và cộng sự, 1935). Tuy nhiên trong chu kì không kích thích, quá trình chọc hút khó khăn do nang kích thước nhỏ nên số lượng noãn thu nhận ít. Do đó, kích thích nhẹ bằng FSH được bổ sung để giúp nang noãn phát triển, dễ chọc hút hơn nhưng noãn vẫn chưa trưởng thành, nên phác đồ này vẫn được chấp nhận và phù hợp với định nghĩa ban đầu về IVM của Pincus. Phác đồ kích thích nhẹ bằng FSH đã được áp dụng trong IVM, tuy nhiên những noãn này có tiềm năng phát triển kém và tạo thành phôi chất lượng kém hơn so với những chu kì IVF bình thường. Do đó một nhóm nghiên cứu đã bổ sung thêm hCG vào phác đồ sau FSH, kết quả cho thấy chọc hút dễ hơn, chọc hút có noãn trưởng thành nhưng đa số vẫn là noãn non, tỉ lệ trưởng thành và chất lượng phôi có cải thiện từ đó IVM có thêm định nghĩa mới dựa trên kích thước nang noãn và bao gồm cả những bệnh nhân được kích thích bằng mồi hCG (hCG-primed IVM).
 
IVM là phương pháp điều trị thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) an toàn và hiệu quả cho những bệnh nhân có buồng trứng đa nang, số nang noãn có hốc (antral follicle count-AFC) cao. Do đó phụ nữ PCOS kiểu hình loại B không cần phải thực hiện IVM. Bệnh nhân PCOS có đáp ứng buồng trứng tốt nên khi kích thích buồng trứng có kiểm soát (COS- conventional controlled ovarian stimulation) bình thường sẽ có nguy cơ bị hội chứng quá kích buồng trứng. IVM cho các bệnh nhân PCOS tránh được hoàn toàn các biến chứng của hội chứng quá kích buồng trứng, đồng thời giảm chi phí điều trị, giảm ảnh hưởng của thuốc cũng như căng thẳng tâm lý cho bệnh nhân. Theo một phân tích cộng gộp (2015), kết quả điều trị IVM ở nhóm PCOS cho tỉ lệ thai lâm sàng (OR= 2,37; KTC 95% 1,53-3,68), tỉ lệ làm tổ (OR= 1,73; KTC 95% 1,06-2,81) cao hơn đáng kể so với nhóm bệnh nhân có hình ảnh buồng trứng đa nang, nhưng tỉ lệ noãn trưởng thành, tỉ lệ trẻ sinh sống, sẩy thai không có sự khác biệt [1]. Phân tích này đã cung cấp bằng chứng sơ bộ về hiệu quả của IVM trong điều trị TTTON cho bệnh nhân PCOS.
IVM có 2 loại phác đồ: (1) có mồi hCG (IVM-hCG) và (2) không mồi hCG (non-hCG IVM). Trong đó, IVM không mồi hCG có hai phương pháp được sử dụng là IVM một bước- Standard IVM và IVM hai bước- Biphasic IVM (IVM- CAPA).
 
Đối với IVM-hCG, bệnh nhân được tiêm một liều hCG trước chọc hút, có hoặc không được mồi FSH trước. Khi đó, noãn thu nhận ở các giai đoạn khác nhau tại thời điểm chọc hút, noãn trưởng thành metaphase II-MII (khoảng 10–20%), một số ở giai đoạn túi mầm vỡ (Germinal vesicle breakdown-GVBD) hoặc metaphase I (MI) và phần lớn noãn giai đoạn túi mầm (Germinal vesicle-GV). Vì thế, cần đòi hỏi những phương thức thực hiện khác nhau trong phòng thí nghiệm phôi học: tiến hành thụ tinh bằng kỹ thuật ICSI đối với noãn MII tại ngày chọc hút, trong khi những noãn non (GV, GVBD, MI) sẽ tiếp tục nuôi cấy IVM trưởng thành rồi mới ICSI. Để tất cả các noãn chọc hút từ IVM đều là noãn non GV thì phác đồ IVM không hCG được sử dụng.
 
Đối với Standard IVM, các noãn non giai đoạn GV được nuôi trưởng thành in vitro trong một bước tới giai đoạn MII. Bệnh nhân có thể có hoặc không được mồi FSH trước, tất cả các noãn đều ở giai đoạn GV tại thời điểm chọc hút.
 
Khi thực hiện phác đồ IVM-CAPA, bệnh nhân PCOS chỉ cần kích thích buồng trứng nhẹ với FSH ngoại sinh 2-5 ngày không cần tiêm mũi trigger khởi phát trưởng thành noãn. Trong IVM-CAPA trước bước nuôi IVM (30 giờ) như IVM Standard thì có bước nuôi pre-IVM 22-24 giờ để các noãn có thời gian phát triển hoàn thiện trước khi bước vào giai đoạn trưởng thành, điều này có thể giúp cải thiện chất lượng của phôi. Pre-IVM (CAPA) nuôi trong môi trường có bổ sung peptide natriuretic loại C (C-type natriuretic peptide – CNP) là một chất ức chế giảm phân, hoạt động bằng cách gắn với thụ thể của nó là NPR2 (natriuretic peptide receptor 2) trên tế bào cumulus giúp các tế bào này sản sinh GMP vòng (cyclin GMP). cGMP là chất ức chế phosphodiesterase type 3A của noãn (PDE3A) - chất thuỷ phân cAMP, dẫn đến duy trì nồng độ cAMP cao trong noãn, làm noãn vẫn bị giữ lại ở prophase I (giai đoạn noãn GV). Cơ chế chính của bước pre-IVM là: (1) giúp trì hoãn việc tái giảm phân nội sinh in vitro của noãn sau khi chọc hút, (2) ngăn chặn việc giao tiếp giữa noãn với tế bào cumulus, (3) điều hoà quá trình đường phân và trao đổi oxi hoá của phức hợp noãn- tế bào cumulus, (4) tăng nồng độ glutathione trong noãn để chống lại các gốc oxy tự do; (5) tạo điều kiện cho việc ngừng tổng hợp RNA noãn trước khi tiếp tục giảm phân; (6) giảm sự không đồng bộ về tiến độ giảm phân giữa các noãn từ các nang có kích thước khác nhau; và (7) cho phép phát triển của con đường tín hiệu chức năng của yếu tố tăng trưởng biểu bì (Epidermal growth factor-EGF) trong tế bào cumulus trong quá trình nuôi cấy pre IVM.
 
Hiệu quả của IVM trong điều trị thụ tinh ống nghiệm ở bệnh nhân PCOS
·        Kết quả phôi học
IVM-CAPA cải thiện tỉ lệ noãn trưởng thành và số phôi chất lượng tốt cao hơn IVM chuẩn. Cho đến nay, những nghiên cứu sơ bộ đã chứng minh CAPA-IVM làm gia tăng tỉ lệ trưởng thành noãn sau nuôi cấy, tăng chất lượng phôi tốt ở giai đoạn phân chia và phôi nang. Năm 2017, Sánchez và cộng sự đã áp dụng mô hình nuôi noãn qua hai bước CAPA-IVM trên người và đã cải thiện kết quả trưởng thành noãn sau IVM [2].
Nghiên cứu công bố năm 2019 tại IVFMD bệnh viện Mỹ Đức phối hợp với Đại học Tự Do Bỉ ghi nhận hệ thống CAPA-IVM này có thể giúp cải thiện tỉ lệ trưởng thành noãn và kết quả phôi, nhất là ở các nang nhỏ có đường kính dưới 6 mm. Ở nhóm CAPA-IVM thì tỉ lệ noãn trưởng thành sau IVM (62% so với 47,9%; p=0,034), tỉ lệ phôi ngày 3 chất lượng tốt trên số noãn MII (37,8% so với 24,1%; p=0,045), số phôi trữ ngày 3 (4,2  0,5 so với 2,2  0,2; p=0,0002) cao hơn đáng kể so với Standard IVM; trong khi tỉ lệ thụ tinh không có sự khác biệt đáng kể (85,7% so với 78,1%; p=0,244) [3].
 
Động học phôi có nguồn gốc từ IVM đã được nghiên cứu so sánh với phôi IVF thường.  Theo nghiên cứu tiến cứu bệnh chứng với cỡ mẫu nhỏ (năm 2015), cho thấy phôi ở nhóm phôi IVM của bệnh nhân PCOS có nhiều phôi bào đa nhân ở giai đoạn 2 phôi bào (p=0,041) và 4 phôi bào (p=0,033) khi so với phôi ICSI của bệnh nhân không PCOS, nhưng không có sự khác biệt khi so phôi ICSI của bệnh nhân PCOS. Những bệnh nhân PCOS -IVM sẽ được tiêm FSH 3-5 ngày và không mồi hCG, các noãn non sẽ được nuôi 24 giờ. Tỉ lệ phôi ngừng phát triển từ ngày 2 đến ngày 3 ở 2 nhóm PCOS cao hơn đáng kể so với nhóm bệnh nhân không PCOS; và tỉ lệ phôi ngừng phát triển ở giai đoạn từ ngày 3 lên ngày 4 ở nhóm phôi IVM-PCOS cao hơn đáng kể so với cả 2 nhóm còn lại. Tuy nhiên, không có sự khác biệt về tỉ lệ phôi ngừng phát triển ở giai đoạn phôi nang. Do đó tỉ lệ phôi nang hữu dụng của nhóm IVM-PCOS thấp hơn so với 2 nhóm còn lại, nhưng ở những phôi phát triển được lên phôi nang thì không có sự khác biệt đáng kể về động học giữa 3 nhóm [4]. Theo nghiên cứu của Cato và cộng sự (2016), thực hiện so sánh động học hình thái phôi IVM và phôi IVF bình thường của bệnh nhân PCOS. IVM-hCG có mồi FSH, trước khi ICSI thì các noãn có lẽ trưởng thành được cấy 6 giờ, còn noãn non được nuôi trưởng thành 30 giờ. Kết quả cho thấy, phôi IVM không có sự khác biệt về động học giai đoạn sớm (đến phôi ngày 3), ngoại trừ t4 trễ hơn, s2 dài hơn đáng kể so với phôi IVF (p< 0,05) [5]. Nghiên cứu Roesner và cộng sự (2017), đã tiến hành so sánh động học phát triển phôi thuộc 3 nhóm: nhóm 1 – phôi IVM-hCG của bệnh nhân PCOS (n=105), nhóm 2 – phôi IVF của bệnh nhân không PCOS (n=115), nhóm 3 – phôi IVF của bệnh nhân PCOS (n=74). Kết quả cho thấy, tỉ lệ phôi chất lượng tốt ở nhóm 1 thấp hơn, phôi nhóm 1 sẽ phát triển nhanh từ thời điểm xuất hiện 2 tiền nhân nhưng sẽ phát triển chậm lại khi đạt giai đoạn 6 phôi bào và tất cả các thời điểm đều chậm hơn so với 2 nhóm phôi còn lại. Tuy nhiên, tỉ lệ thai và tỉ lệ trẻ sinh sống không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm [6].
 
Tỉ lệ methyl hoá và mức độ biểu hiện gene tại các vùng bị methyl hoá khác biệt tế bào mầm (germline differentially methylated regions – gDMRs) ở phôi nang từ kỹ thuật CAPA-IVM tương tự so với phôi nang từ kỹ thuật ICSI; và sự biểu hiện của các nhân tố điều hoà thượng di truyền cũng tương tự giữa cả hai nhóm [7]. Theo nghiên cứu năm 2017, thực hiện trên 3 nhóm noãn: 56 noãn trưởng thành in vivo (noãn metaphase II-MII), 106 noãn MII sau khi nuôi trưởng thành noãn trong in vitro (In vitro maturation-IVM), 122 noãn MII được trữ ở giai đoạn túi mầm (germinal vesicle - GV) rồi rã nuôi IVM, cho kết quả không có sự khác biệt về mức độ methyl hoá DNA cục bộ, cũng như phân bố ti thể và thể hạt vỏ giữa 3 nhóm noãn [8].
 
·        Kết quả thai kỳ  
Ở bệnh nhân PCOS, điều trị IVM-hCG cho tỉ lệ trẻ sinh sống của lần chuyển phôi đầu tiên là 31,7% và tỉ lệ trẻ sinh sống cộng dồn là 33,7%. Ngoài ra, nghiên cứu cũng ghi nhận là nồng độ AMH cao tiên lượng số noãn chọc hút được và số noãn trưởng thành cao [9]. Theo nghiên cứu hồi cứu so sánh kết quả điều trị IVM-hCG và COS-IVF/ICSI trên nhóm bệnh nhân có AFC cao. Trong nhóm IVM (608 chu kỳ), có 511 chu kỳ chuyển phôi tươi và 167 chu kỳ chuyển phôi trữ. Trong nhóm IVF (311 chu kỳ bắt đầu), có 209 chu kỳ chuyển tươi và 185 chu kỳ chuyển phôi trữ. Số lượng noãn trưởng thành, số phôi, phôi tốt và phôi trữ ở nhóm IVM đều thấp hơn đáng kể so với nhóm COS-IVF/ICSI. Tỉ lệ trẻ sinh sống ở lần chuyển đầu tiên và tỉ lệ trẻ sinh sống cộng dồn sau một chu kỳ chọc hút ở nhóm IVM và COS-IVF/ICSI không có sự khác biệt đáng kể (lần lượt là 36,5% so với 40,8%; OR=0,74; KTC 95% 0,42-1,30 và 39,3% so với 49,8%; OR=0,52; KTC 95%, 0,30-0,89). Hội chứng quá kích buồng trứng không xảy ra ở nhóm IVM so với 3,5% ở nhóm COS-IVF/ICSI [10]. Ở những phụ nữ hiếm muộn có AFC cao, IVM-hCG là một giải pháp thay thế khả thi cho COS-IVF/ICSI làm giảm rõ rệt hội chứng quá kích buồng trứng, mà vẫn đảm bảo hiệu quả thành công sau điều trị TTTON.
Nghiên cứu đầu tiên báo cáo các trẻ sinh sống sau IVM- CAPA cũng được công bố bởi Vuong và cộng sự (2020) ghi nhận IVM-CAPA cải thiện đáng kể tỉ lệ noãn trưởng thành (63,6% so với 49,0; p <0,001), tỉ lệ thai lâm sàng (63,2% so với 38,5%; p=0,04) so với kỹ thuật IVM Standard trước đây. Tỉ lệ trẻ sinh sống được ghi nhận ở hai nhóm IVM- CAPA và IVM Standard lần lượt là 50% và 33% (p =0,17). Không có trường hợp dị tật bẩm sinh nào được ghi nhận ở cả 2 nhóm và cân nặng lúc sinh của trẻ ở 2 nhóm là như nhau [11]. IVM-CAPA hứa hẹn là một hệ thống IVM mới, hướng tới an toàn và hiệu quả cho bệnh nhân dựa trên những hiểu biết sâu sắc về các cơ chế trưởng thành noãn.
Theo bài tổng quan của Cochrane mới nhất (2018), so sánh hiệu quả giữa điều trị IVM và COS-IVF/ICSI cho nhóm bệnh nhân PCOS [12]. Kết quả phân tích gộp trên 2 nghiên cứu RCT cho thấy tỉ lệ thai lâm sàng ở nhóm IVM cao hơn so với COS-IVF/ICSI (OR=3,1; KTC 95% 1,06-9,00; I²=0%), tuy nhiên mức độ bằng chứng là rất thấp. Tỉ lệ trẻ sinh sống và sẩy thai chưa có báo cáo so sánh tại thời điểm thực hiện bài tổng quan này. Theo một phân tích cộng gộp năm 2021, từ 8 bài nghiên cứu 1.579 bệnh nhân PCOS thực hiện IVM (n=753) và COS-IVF/ICSI (n=826) [13]. Kết quả ghi nhận không có sự khác biệt về tỉ lệ thụ tinh (47,7% so với 54,7%; RR 0,93; KTC 95% 0,86-1,00; p=0,07; I²=48%), tỉ lệ thai lâm sàng (42,0% so với 47,3%; RR 0,90; KTC 95% 0,79-1,01; p=0,07; I²=31%), tỉ lệ sẩy thai (47,7 so với 54,7; RR 0,93; KTC 95% 0,86-1,00, p=0,07; I²=48%) giữa nhóm điều trị IVM và COS-IVF/ICSI. Tuy nhiên, tỉ lệ trẻ sinh sống ở nhóm COS-IVF/ICSI cao hơn đáng kể so với IVM (31,8% so với 38,9%; RR 0,82; KTC 95% 0,70-0,94; p=0,0007; I²=26%). Tính đồng nhất giữa các nghiên cứu trong bài phân tích cộng gộp này khá thấp. Qua đó, chứng tỏ IVM có những hiệu quả lâm sàng tương tự như điều trị COS-IVF/ICSI cho những bệnh nhân PCOS. Mặc dù, IVM cho tỉ lệ trẻ sinh sống thấp hơn COS-IVF/ICSI như đem lại tính an toàn và hiệu quả về chi phí cao hơn cho bệnh nhân PCOS. Vẫn cần các nghiên cứu phân tích trong tương lai để đánh giá hiệu quả của IVM so với COS-IVF/ICSI.
 
·        Kết quả chu sinh và sự phát triển của trẻ sau IVM
Kết cục sản khoa và chu sinh của các thai kỳ từ IVM so với nhóm COS-IVF/ICSI đã được đánh giá. Thai kỳ của nhóm IVM có nguy cơ rối loạn tăng huyết áp (như tăng huyết áp thai kỳ, tiền sản giật, hội chứng tán huyết tăng men gan và tiểu cầu giảm) cao hơn (17,9% so với 9,6%; p =0,02) nhưng tỉ lệ sinh non (32- 36,9 tuần) và sinh non sớm (< 32 tuần) là tương đương khi so với nhóm bệnh nhân kích thích buồng trứng có kiểm soát. Kết quả của phân tích hồi quy đa biến cũng ghi nhận kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (IVM hay kích thích buồng trứng có kiểm soát) có mối tương quan đáng kể đến tỉ lệ rối loạn tăng huyết áp. Cân nặng của trẻ sinh đơn từ IVM không khác biệt so với bệnh nhân kích thích buồng trứng có kiểm soát. Tỉ lệ trẻ mang dị tật bẩm sinh ở nhóm IVM là 4,1% còn ở nhóm COS-IVF/ICSI là 2,4% [1].
 
Kỹ thuật IVM không ảnh hưởng đến sự phát triển thể chất của ở các trẻ từ lúc mới sinh đến 2 tuổi khi so với nhóm trẻ ICSI. Kết quả từ nghiên cứu của Florence và cộng sự (2020), cho thấy không có sự khác biệt về điểm số z-core của cân nặng, chiều cao, chu vi đầu giữa trẻ lúc mới sinh, 4 tháng tuổi, 2 tuổi từ IVM khi so với trẻ ở nhóm bệnh nhân PCOS kích thích buồng trứng (p > 0,05). Sau khi điều chỉnh các yếu tố đặc điểm nền, thì chỉ có điểm số z-core chiều cao của trẻ 2 tuổi ở nhóm IVM khác biệt đáng kể so với nhóm kích thích buồng trứng (khác biệt trung bình: -0,4; KTC 95%, -0,9 – 0,0; p= 0,05). Tỉ lệ trẻ cần can thiệp phẫu thuật cũng như tỉ lệ nhập viện là tương đương giữa nhóm IVM và nhóm COS-IVF/ICSI (p > 0,05) [14].
 
Sự phát triển về nhận thức và vận động của trẻ IVM-CAPA cũng được ghi nhận, đánh giá so sánh với các trẻ ICSI khác, trẻ sinh từ thụ thai tự nhiên. Theo nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng (2022), cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về điểm số ASQ-3 ở 6, 12 và 24 tháng giữa trẻ IVM-CAPA và trẻ COS-IVF/ICSI. Tỉ lệ trẻ có điểm số vận động tinh (điểm bộ câu hỏi Cờ Đỏ - Red Flags Questionnaires) thấp (chậm phát triển) không có sự khác biệt giữa hai nhóm. Điểm số giải quyết vấn đề ASQ-3 (điểm Ages  & Stages Questionnaires Third Edition) và điểm số cá nhân-xã hội thấp hơn ở các cặp song sinh lúc 6 tháng từ nhóm IVM-CAPA so với trẻ ở nhóm COS-IVF/ICSI, nhưng vẫn nằm trong giới hạn bình thường, và đến lúc trẻ 12, 24 tháng thì 2 điểm số này không khác biệt. Số trẻ được xác nhận là có phát triển bất thường về tâm thần và / hoặc vận động sau khi đánh giá chuyên khoa là 4 trẻ ở nhóm IVM và 2 trẻ ở nhóm COS-IVF/ICSI (RR 2,91; KTC 95% 0,54-15,6; p = 0,23) [15]. Với những số liệu theo dõi trẻ trong vòng 2 năm tuổi đầu đời, dường như không có bất kỳ mối quan tâm đáng kể nào về tác động của IVM đối với sự phát triển của trẻ nhỏ. Theo nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu (2022), tiến hành đánh giá sự phát triển nhận thức vận động của trẻ sinh ra từ IVM-CAPA (55 trẻ) so với trẻ sinh tự nhiên (24 trẻ). Tuổi trung bình của trẻ khi kết thúc theo dõi là 15 tháng. Tỉ lệ trẻ có bất kỳ điểm ASQ-3 bất thường nào là 6,5% ở nhóm IVM- CAPA và 20,8% ở nhóm trẻ sinh từ thụ thai tự nhiên (p = 0,24). Tỉ lệ trẻ bị điểm số Cờ đỏ thấp không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm IVM- CAPA và nhóm thụ thai tự nhiên (9,7% so với 4,2%; p = 0,80). Việc sử dụng kỹ thuật IVM-CAPA trong điều trị TTTON không có bất kỳ tác động đáng kể nào đến sự phát triển nhận thức và vận động của trẻ nhỏ so với trẻ sinh ra do thụ thai tự nhiên. Những dữ liệu hiện tại bổ sung thêm bằng chứng sẵn có cho các bác sĩ khi xem xét cách tiếp cận kỹ thuật IVM để điều trị TTTON, nhưng vẫn cần kiểm chứng trong các nghiên cứu lớn hơn sau này.
 
·        Hiệu quả chi phí
Theo một phân tích hiệu quả chi phí trên dữ liệu nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu so sánh kết quả điều trị IVM-hCG và COS-IVF/ICSI trên nhóm bệnh nhân có AFC cao tại IVMD bệnh viện Mỹ Đức, cho thấy chi phí trung bình cho mỗi cặp vợ chồng là 4.300 Euro (KTC 95% CI  1.371-18.798 Euro) ở nhóm IVM, còn ở nhóm COS-IVF/ICSI  là 6.493 Euro (KTC 95% 2.204-20.136 Euro) [16]. Những số liệu này cho thấy IVM ít tốn kém hơn COS-IVF/ICSI trên nhóm bệnh nhân có AFC cao khi điều  trị TTTON tại Việt Nam.
 
Các chiến lược chuyển phôi nuôi từ CAPA-IVM
Chuyển phôi tươi hay chuyển phôi trữ
Trước đây, các chu kỳ IVM thường trữ phôi toàn bộ rồi sau này mới quay lại chuyển phôi trữ. Tuy nhiên, việc này kéo dài thời gian được chuyển phôi và có thai của bênh nhân cũng như tốn chi phí trữ phôi. Theo một nghiên cứu bước đầu (pilot) ngẫu nhiên tại IVFMD cho thấy kết quả thai kỳ diễn tiến, trẻ sinh sống giữa nhóm chuyển phôi IVM tươi thấp hơn đáng kể so với chuyển phôi trữ (lần lượt là 25% so với 65%, p=0,03 và 20% so với 60%, p=0,02). Trong khi, số phôi ngày 3, số phôi tốt ngày 3, độ dày nội mạc tử cung ngày chọc hút, tỉ lệ làm tổ, thai lâm sàng, tỉ lệ sẩy thai không có sự khác biệt giữa 2 nhóm chuyển phôi [17]. Với những số liệu này đã chứng tỏ hiệu quả của việc kết hợp IVM-CAPA và trữ phôi toàn bộ sau đó mới chuyển phôi trữ.
 
Chuyển phôi ngày 3 hay phôi nang ngày 5
Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu mới đăng trên Tạp chí Sản phụ khoa Quốc tế năm 2022, thực hiện so sánh kết quả giữa chuyển phôi IVM ngày 3 (n=74) và phôi nang IVM (n=52). Kết quả cho thấy, số noãn chọc hút, tỉ lệ noãn trưởng thành, tỉ lệ phôi ngày 3, phôi ngày 3 chất lượng của nhóm phôi ngày 3 thấp hơn đáng kể so với nhóm phôi nang. Số phôi chuyển ở nhóm phôi nang ít hơn nhưng tỉ lệ là tổ, thai lâm sàng, trẻ sinh sống cao hơn đáng kể so với nhóm chuyển phôi ngày 3 [18].
 
Kết luận
Ở những phụ nữ hiếm muộn PCOS, IVM là một phương án thay thế khả thi cho COS-IVF/ICSI làm giảm rõ rệt hội chứng quá kích buồng trứng, mà vẫn đảm bảo tỉ lệ thành công và hiệu quả chi phí sau điều trị TTTON cũng nhưng an toàn cho cả mẹ và trẻ. IVM-CAPA là một giải pháp tiên tiến giúp cải thiện tỉ lệ noãn trưởng thành và tăng số lượng và chất lượng phôi tốt sau khi nuôi trưởng thành noãn in vitro. Việc sử dụng kỹ thuật IVM-CAPA trong điều trị TTTON không có bất kỳ tác động đáng kể nào đến sự phát triển nhận thức và vận động của trẻ nhỏ so với trẻ sinh từ COS-IVF/ICSI và trẻ sinh ra do thụ thai tự nhiên. Những dữ liệu hiện tại bổ sung thêm bằng chứng sẵn có cho các bác sĩ khi xem xét cách tiếp cận kỹ thuật IVM để điều trị TTTON, nhưng vẫn cần kiểm chứng trong các nghiên cứu lớn hơn sau này.
 
Tài liệu tham khảo
[1]      L. Mostinckx et al., “Obstetric and neonatal outcome of ART in patients with polycystic ovary syndrome: IVM of oocytes versus controlled ovarian stimulation,” Hum. Reprod., vol. 34, no. 8, pp. 1595–1607, 2019.
[2]      F. Sánchez et al., “An improved IVM method for cumulus- oocyte complexes from small follicles in polycystic ovary syndrome patients enhances oocyte competence and embryo yield,” pp. 1–13, 2017.
[3]      F. Sanchez et al., “Biphasic in vitro maturation (CAPA-IVM) specifically improves the developmental capacity of oocytes from small antral follicles,” J. Assist. Reprod. Genet., vol. 36, no. 10, pp. 2135–2144, 2019.
[4]      M. L. Walls, J. P. Ryan, J. A. Keelan, and R. Hart, “In vitro maturation is associated with increased early embryo arrest without impairing morphokinetic development of useable embryos progressing to blastocysts,” Hum. Reprod., vol. 30, no. 8, pp. 1842–1849, 2015.
[5]      M. D. Canto et al., “Morphokinetics of embryos developed from oocytes matured in vitro,” pp. 247–253, 2016.
[6]      S. Roesner, J. E. Dietrich, J. Weigert, M. Montag, B. Toth, and T. Strowitzki, “Time-lapse imaging reveals differences in growth dynamics of embryos after in vitro maturation compared with conventional stimulation,” Fertil. Steril., vol. 107, no. 3, pp. 606-612.e3, 2017.
[7]      M. D. Saenz-De-Juano et al., “DNA methylation and mRNA expression of imprinted genes in blastocysts derived from an improved in vitro maturation method for oocytes from small antral follicles in polycystic ovary syndrome patients,” Hum. Reprod., vol. 34, no. 9, pp. 1640–1649, 2019.
[8]      M.-H. Liu, W.-H. Zhou, D.-P. Chu, L. Fu, W. Sha, and Y. Li, “Ultrastructural Changes and Methylation of Human Oocytes Vitrified at the  Germinal Vesicle Stage and Matured in vitro after Thawing.,” Gynecol. Obstet. Invest., vol. 82, no. 3, pp. 252–261, 2017.
[9]      V. N. A. Ho, T. D. Pham, A. H. Le, T. M. Ho, and L. N. Vuong, “Live birth rate after human chorionic gonadotropin priming in vitro maturation in women with polycystic ovary syndrome,” J. Ovarian Res., vol. 11, no. 1, pp. 1–11, 2018.
[10]   V. N. A. Ho, S. C. Braam, T. D. Pham, B. W. Mol, and L. N. Vuong, “The effectiveness and safety of in vitro maturation of oocytes versus in vitro  fertilization in women with a high antral follicle count.,” Hum. Reprod., vol. 34, no. 6, pp. 1055–1064, Jun. 2019.
[11]   L. N. Vuong et al., “Live births after oocyte in vitro maturation with a prematuration step in women with polycystic ovary syndrome,” J. Assist. Reprod. Genet., vol. 37, no. 2, pp. 347–357, 2020.
[12]   S. Cs, A. Maheshwari, D. Vaidakis, and S. Bhattacharya, “In vitro maturation in subfertile women with polycystic ovarian syndrome undergoing assisted reproduction (Review,” Cochrane Database Syst. Rev., 2018.
[13]   Y. Xu and J. Qiao, “Comparison of in vitro maturation and in vitro fertilization for polycystic ovary syndrome patients: a systematic review and meta-analysis,” Ann. Transl. Med., vol. 9, no. 15, pp. 1235–1235, 2021.
[14]   F. Belva et al., “Growth and other health outcomes of 2-year-old singletons born after IVM versus controlled ovarian stimulation in mothers with polycystic ovary syndrome,” Hum. Reprod. Open, pp. 1–8, 2020.
[15]   L. N. Vuong et al., “Development of children born from IVM versus IVF: 2-year follow-up of a  randomized controlled trial.,” Hum. Reprod., vol. 37, no. 8, pp. 1871–1879, Jul. 2022.
[16]   S. C. Braam, V. N. A. Ho, T. D. Pham, B. W. Mol, M. van Wely, and L. N. Vuong, “In-vitro maturation versus IVF: a cost-effectiveness analysis.,” Reprod. Biomed. Online, vol. 42, no. 1, pp. 143–149, Jan. 2021.
[17]   L. N. Vuong et al., “Fresh embryo transfer versus freeze-only after in vitro maturation with a pre-maturation step in women with high antral follicle count: a randomized controlled pilot study,” J. Assist. Reprod. Genet., vol. 38, no. 6, pp. 1293–1302, 2021.
[18]   F. Zhao, X. Lu, C. Gong, H. Xi, X. Liu, and J. Zhao, “The feasibility of switching from IVF to IVM combined with all-blastocyst-culture and transfer for patients with ovarian hyperstimulation syndrome tendency.,” Int. J. Gynaecol. Obstet., vol. 159, no. 2, pp. 487–494, Nov. 2022.

Từ khóa: Hiệu quả điều trị IVM ở bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang