Ths.BS. Đoàn Tôn Lĩnh, BS. Hồ Ngọc Anh Vũ

Trong thập kỷ qua, sự tiến bộ trong kỹ thuật đông lạnh phôi, đặc biệt khi kỹ thuật thủy tinh hóa ra đời, đã giúp tỷ lệ phôi sống sót sau rã đông cao hơn, các chu kỳ chuyển phôi trữ (CPT) cũng được thực hiện nhiều hơn. Chuẩn bị nội mạc tử cung (NMTC) trước CPT là cần thiết để đảm bảo sự đồng bộ giữa phôi và khả năng tiếp nhận của NMTC nhằm giúp phôi có thể làm tổ bình thường. Cá nhân hóa các phác đồ chuẩn bị NMTC là cần thiết để có một thai kỳ an toàn. Các phác đồ chuẩn bị NMTC trước CPT hay được sử dụng gồm có: phác đồ tự nhiên, phác đồ kích thích nhẹ, phác đồ nhân tạo (PĐNT).
 
PHÁC ĐỒ CHU KỲ NHÂN TẠO
Hay còn gọi là chu kỳ sử dụng hormone thay thế, việc sử dụng estrogen và progesterone để mô phỏng chu kỳ kinh nguyệt tự nhiên, lúc đầu phác đồ này được sử dụng ở những bệnh nhân suy buồng trứng nhưng ngày nay được sử dụng rộng rãi hơn, việc thiếu hụt hoàng thể ở phác đồ này do sử dụng estrogen ngoại sinh đã ức chế sự phát triển và trưởng thành của các nang noãn, do đó làm thiếu hụt các chất vận mạch như relaxin sau này. Các nghiên cứu cho thấy thời gian sử dụng estrogen không ảnh hưởng đến khả năng tiếp nhận phôi của NMTC. Tuy nhiên một nghiên cứu hồi cứu trên 1439 bệnh nhân có chu kỳ CPT là phôi nang chỉnh bội cho thấy thời gian sử dụng estrogen có tác dụng tiêu cực đến khả năng làm tổ, thai kỳ, sẩy thai sớm và thai có cân nặng lớn hơn tuổi thai. Một số nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng gần đây không thấy có sự khác biệt kết cục thai kỳ khi sử dụng estrogen 7 hay 14 ngày. Siêu âm hoặc định lượng progesterone trước khi bổ sung progesterone để phát hiện sự phóng noãn, ảnh hưởng đến cửa sổ làm tổ của phôi. Trong một phân tích tổng hợp, Glujovsky và cộng sự kết luận rằng kết quả của các chu kỳ CPT là không bị ảnh hưởng bởi loại và đường bổ sung estrogen. Theo tiêu chuẩn, liều estradiol sử dụng là 3 lần 2 mg mỗi ngày. Bổ sung progesterone sẽ làm biến đổi NMTC, mở cửa sổ tiếp nhận phôi của NMTC. Do chu kỳ nhân tạo không có hoàng thể nội sinh nên việc bổ sung progesterone là quan trọng [1]. Các nghiên cứu gần đây cho thấy hoàng thể do nhau thai tiết ra có thể hiện hữu từ tuần thứ 7 của thai kỳ. Có nhiều dạng progesterone được sử dụng, theo một phân tích tổng hợp gần đây, progesterone mức <10 ng/mL trong CPT làm giảm tỷ lệ trẻ sinh sống và tăng tỷ lệ sẩy thai, ngược lại nồng độ progesterone huyết thanh >30 ng/mL cũng có thể có tác động tiêu cực đến tỷ lệ mang thai và tỷ lệ trẻ sinh sống [2].
 
MỐI LIÊN HỆ GIỮA PHÁC ĐỒ SỬ DỤNG NỘI TIẾT NGOẠI SINH VÀ RỐI LOẠN TĂNG HUYẾT ÁP THAI KỲ
Nhiều nghiên cứu cho thấy mối liên quan giữa rối loạn tăng huyết áp ở thai kỳ đơn thai ở phác đồ CPT sử dụng hormone thay thế so với CPT ở phác đồ tự nhiên hoặc kích thích buồng trứng. Theo một nghiên cứu đoàn hệ đơn trung tâm của Wang và cộng sự năm 2020, khi phân tích 2333 chu kỳ CPT có phác đồ tự nhiên cải biên so với dùng PĐNT đã quan sát được rối loạn tăng huyết áp thai kỳ (RLTHATK) tăng 25% ở PĐNT (OR 1,25; KTC 1,05 – 1,49) [3]. Những phát hiện này cũng phù hợp với một nghiên cứu dựa trên dữ liệu dân số tại Thụy Điển khi quan sát 9726 trẻ được sinh ra từ chu kỳ CPT (6297 sử dụng phác đồ tự nhiên, 1983 sử dụng phác đồ kích thích, 1446 sử dụng PĐNT), 24365 chu kỳ CPT mới, 1127566 chu kỳ thai tự nhiên không được hỗ trợ về mặt y tế cũng thấy có sự liên quan đến tỷ lệ RLTHATK khi sử dụng PĐNT (OR 1,78; KTC 1,43 – 2,21) [4] . Đặc biệt không có sự khác biệt về tỷ lệ RLTHATK ở phác đồ tự nhiên và phác đồ kích thích khi có hoàng thể. Một nghiên cứu lớn ở Nhật Bản năm 2014 trên 29760 phác đồ tự nhiên và 75474 PĐNT cũng nhận thấy ở chu kỳ sử dụng PĐNT có mối liên quan với 43% tình trạng RLTHATK (OR 1,43; KTC 1,14 – 1,80) [5]. Nhưng điều quan trọng là các nghiên cứu chưa chứng minh được mối liên hệ giữa RLTHATK và PĐNT. Có thể do tiêu chuẩn chọn bệnh, tiêu chuẩn loại trừ, khác biệt về sử dụng hormone thay thế trong chu kỳ nhân tạo, loại phôi được chuyển, khác nhau trong hỗ trợ hoàng thể … Khi so sánh hồi cứu, các y văn không chỉ bị hạn chế bởi các yếu tố trên mà còn về định nghĩa RLTHATK thay đổi, các quản lí và dự phòng tăng huyết áp thai kỳ, các điều kiện trong phòng thí nghiệm thụ tinh ống nghiệm.
 
CƠ CHẾ SINH BỆNH HỌC
Các cơ chế về mối liên quan giữa PĐNT với RLTHATK chưa được chứng minh và khả năng là do nhiều yếu tố. Theo Conrad và cộng sự, thiếu hụt hoàng thể và giảm các yếu tố màng rụng hóa (MRH) là con đường dẫn đến RLTHATK [6]. Trong bối cảnh các yếu tố nguy cơ có từ trước, bao gồm các cơ chế bù trừ không hiệu quả, nghi ngờ rằng có những yếu tố khác làm tăng khả năng các RLTHATK ở các chu kỳ CPT.
 
Hoàng thể
Hoàng thể có vai trò như một cơ quan chế tiết các chất trung gian tân tạo mạch trong thai kỳ sớm. Ở những nghiên cứu trên động vật có vú, đặc biệt là chuột, đã cho thấy vai trò của hoàng thể trong tạo ra relaxin, với vai trò tác động lên cơ trơn mạch máu thông qua trung gian oxit nitric, làm thay đổi huyết động sớm trong thai kỳ, khi thiếu hụt relaxin có thể làm tăng nguy cơ rối loạn tăng huyết áp trong thai kỳ sau này [7]. Tuy nhiên, ở chuột không dễ có các rối loạn chuyển hóa tăng huyết áp thai kỳ nên vẫn chưa rõ relaxin và các yếu tố tăng trưởng nội mô, các chất chuyển hóa tạo mạch của estrogen đóng vai trò như thế nào trong sự phát triển RLTHATK ở con người.
 
Ở người, việc tăng cung lượng tim hoặc tăng các chất giãn mạch ở những tuần đầu thai kỳ để cản trở việc giảm sức cản mạch máu khi các yếu tố thích ứng với tim mạch bị suy giảm. Điều đặc biệt là sử dụng các thuốc có các yếu tố gây giãn mạch từ hoàng thể đến nhau thai có thể khôi phục lại các yếu tố thích ứng với tim mạch.
 
Ngoài ra relaxin thấp trong giai đoạn sớm thai kỳ cũng liên quan đến sự hình thành RLTHATK sau này, cụ thể là tiền sản giật (TSG) muộn.
 
Ngoài tiết relaxin, hoàng thể còn tiết ra tiền chất của renin, giải phóng vào tuần hoàn mẹ góp phần điều hòa hệ thống renin – angiotensin trong giai đoạn đầu thai kỳ. Angiotensin II là nhân tố trung tâm để duy trì nước, điện giải và huyết áp. Nghiên cứu của Von Versen-Hoynck nghiên cứu nồng độ prorenin, renin, aldosterone ở tuổi thai 5;9;11 tuần nhận thấy ở các chu kỳ không có hoàng thể thì nồng độ prorenin và renin thấp hơn và mức tăng của relaxin tương quan với renin [8]. Hoạt động của hệ renin – angiotensin đóng vai trò ức chế sự hình thành TSG. Có khả năng một số phân tử đóng vai trò vận mạch được tạo ra bởi hoàng thể góp phần tạo ra những thay đổi trong giai đoạn đầu của thai kỳ, giảm nguy cơ RLTHATK sau này.
 
Màng rụng hóa
Ngoài các vai trò cơ bản, hoàng thể còn đóng vai trò quan trọng trong quá trình MRH, một quá trình biến đổi NMTC để phù hợp với sự làm tổ của phôi thai. MRH liên quan đến quá trình kích hoạt bẩm sinh các tế bào miễn dịch như tế bào NK, tế bào gốc màng rụng và tham gia quá trình tái cấu trúc hệ động mạch xoắn. Khoảng một nửa các động mạch xoắn tham gia vào quá trình tưới máu cho các nhung mao của nhau thai. Khi thai phát triển, nhu cầu này càng cao, sự xâm nhập của nguyên bào nuôi vào lớp vỏ của động mạch xoắn làm tăng thể tích lòng mạch, tăng lưu lượng máu và trao đổi oxy hơn 10 lần. Trong các trường hợp RLTHATK, nhận thấy sự thiếu tái tạo các động mạch xoắn và các nguyên bào nuôi xâm nhập nông hơn làm thiếu máu cục bộ và rối loạn chức năng bánh nhau. Ngoài những biến đổi cấu trúc ở màng rụng, những biểu hiện gen ở NMTC cũng được quan tâm đến. Một nghiên cứu của Haouzi và cộng sự đã đánh giá những biểu hiện về gen ở những người xin cho noãn khi sử dụng PĐNT trong chu kỳ CPT [9]. So sánh với chu kỳ tự nhiên, biểu hiện gen ở NMTC trước chuyển phôi ở những bệnh nhân xin cho noãn được sử dụng PĐNT có sự khác biệt trong việc truyền tín hiệu ở các thụ thể estrogen, tương tác giữa các yếu tố tăng trưởng nội mô với thụ thể và tín hiệu liên kết. Trong một nghiên cứu gồm 15 bệnh nhân khi so sánh giải trình tự gen ở NMTC giữa các bệnh nhân được sử dụng phác đồ tự nhiên, PĐNT và mang thai tự nhiên. Phân tích hệ thống cho thấy ở nhóm được sử dụng PĐNT dường như có tác động đến biểu hiện gen và khả năng tiếp nhận của NMTC thông qua ESR2, FSHR, REP và một số interleukin. Cần có nhiều nghiên cứu hơn để đánh giá sự vắng mặt của hoàng thể ảnh hưởng đến biểu hiện gen và khả năng MRH.
 
Một số nghiên cứu cho thấy mối liên quan giữa sự suy giảm hoạt động MRH và TSG. Trong nghiên cứu của Gabaglino và cộng sự, có sự khác biệt trong biểu hiện gen ở lớp mô của nhung mao màng đệm ở nhóm TSG và nhóm không TSG. Họ đã tìm thấy sự giảm đáng kể quá trình MRH, tế bào miễn dịch, tế bào tiêu diệt tự nhiên, đại thực bào. Trong nghiên cứu này cũng tìm được 20 gen liên quan đến quá trình MRH, các gen này thường được biểu hiện ở giai đoạn muộn của quá trình này [10]. Trong các nghiên cứu in vitro các tế bào màng đệm của NMTC ở những thai phụ có TSG cho thấy không có sự hỗ trợ xâm nhập vào các động mạch xoắn, điều này có thể là do ở PĐNT với sự bổ sung nội tiết thay thế chưa đủ thời gian, liều lượng tạo ra sự thay đổi ở lớp màng rụng. Cuối cùng, sự thiếu hụt các yếu tố hỗ trợ tuần hoàn do hoàng thể tiết ra có thể làm suy giảm quá trình MRH.
 
Sự suy giảm chức năng của bánh nhau
Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy ngoài quá trình MRH, sự suy giảm của bánh nhau ở những thai kỳ đơn thai trong hỗ trợ sinh sản khác với thai kỳ tự nhiên. Các acid deoxyribonucleic trong tế bào thai nhi tự do từ nguyên bào nuôi của nhau thai tiết ra trong huyết thanh mẹ được đo lường qua sàng lọc không xâm lấn, sự giảm thấp các acid này trong ba tháng đầu thai kỳ có thể dự báo thai kỳ có TSG, thai giới hạn tăng trưởng trong tử cung, nhau bong non. Trong một nghiên cứu đoàn hệ ở 928 phụ nữ, tỷ lệ mắc các RLTHATK là 34,5% trong CPT so với 5-8% ở phụ nữ không có hỗ trợ sinh sản. Mặc dù sau khi dùng hồi quy đa biến cho các chỉ số BMI, sử dụng aspirin, sinh thiết tế bào lá nuôi, sử dụng kháng đông heparin đã không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa phác đồ tự nhiên và PĐNT nhưng có sự khác biệt với OR 1,6; KTC 0,99 – 2,56. Ngoài sự khác biệt ở tam cá nguyệt thứ nhất, sự khác biệt về mặt mô học ở nhau thai đủ tháng cũng được quan sát. Trong nghiên cứu vào năm 2020 của Sacha và cộng sự, so sánh 211 nhau thai từ thai kỳ có PĐNT và 929 từ phác đồ tự nhiên thì nhận thấy có bằng chứng về sự rối loạn tưới máu bánh nhau, hình thành khối máu tụ dưới màng đệm, bánh nhau phụ ở bánh nhau của các thai phụ chuyển phôi được sử dụng PĐNT [11].
 
HẠN CHẾ CỦA BẰNG CHỨNG HIỆN HỮU
Các bằng chứng hồi cứu ở các y văn cho thấy có mối liên hệ giữa RLTHATK và PĐNT nhưng chúng tồn tại nhiều hạn chế. Đầu tiên, định nghĩa về RLTHATK có nhiều thay đổi qua các năm, ở các quốc gia, hiệp hội khác nhau. Thứ hai, các yếu tố gây nhiễu và các yếu tố nguy cơ liên quan đến đặc điểm của các chu kỳ điều trị hỗ trợ sinh sản như đa thai, con so, mẹ lớn tuổi, các rối loạn chuyển hóa, nguy cơ huyết khối kèm theo [12]. Tiếp theo, các yếu tố liên quan đến bản thân nhóm bệnh nhân được sử dụng PĐNT (không phóng noãn, suy buồng trứng, lớn tuổi) có thể ảnh hưởng đến sự phát triển các RLTHATK.
 
Ngoài ra các yếu tố vô sinh nam, rối loạn phóng noãn, lạc NMTC, giảm dự trữ buồng trứng, yếu tố ống dẫn trứng cũng liên quan đến RLTHATK. Cuối cùng, các nghiên cứu hồi cứu thiếu nhất quán trong phác đồ sử dụng nội tiết ngoại sinh thay thế như thời gian, liều lượng, đường dùng… có thể ảnh hưởng đến các yếu tố hình thành RLTHATK.
 
QUẢN LÝ VÀ GIẢM THIỂU RỦI RO
Các RLTHATK cần được quản lý và phòng ngừa một cách lâu dài. Một nghiên cứu trên 135 bệnh nhân đa chủng tộc có RLTHATK 10 năm trước đó cho thấy nguy cơ tăng huyết áp mạn tính tăng gấp 2 – 4 lần [13]. Nếu như không có hoàng thể là một trong những yếu tố dẫn đến rối loạn tăng huyết áp thì cần xác định rõ nhóm bệnh nhân nào là dể bị tổn thương nhất. Việc sử dụng aspirin liều 81mg/ngày để giảm thiểu rủi ro từ 10% – 20%. Việc sử dụng các phác đồ chuẩn bị nội mạc trong hỗ trợ sinh sản theo các nhóm bệnh nhân khác nhau theo ý kiến của các chuyên gia trong nhóm dịch vụ dự phòng bệnh tật của Hoa Kỳ cũng là một lợi điểm để các bác sĩ lâm sàng phân tầng được các yếu tố nguy cơ ở các nhóm bệnh nhân trước CPT.
 
Nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao và trung bình sẽ được tư vấn bởi các chuyên gia y học bào thai về vấn đề mang thai và các vấn đề có thể xảy ra. Các bác sĩ lâm sàng sẽ kết hợp với chuyên gia y học bào thai để lựa chọn phác đồ tối ưu cho bệnh nhân trước CPT. Đối với nhóm bệnh nhân chu kỳ kinh nguyệt đều, có thể sử dụng phác đồ tự nhiên hoặc cải biên, nhóm bệnh nhân rối loạn hoặc không phóng noãn có thể sử dụng phác đồ kích thích nhẹ bằng gonadotropin. Một nghiên cứu hồi cứu ở Trung Quốc quan sát 22427 bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang được sử dụng phác đồ kích thích nhẹ hoặc nhân tạo thì ở nhóm phác đồ kích thích nhẹ có nguy cơ RLTHATK thấp hơn với OR là 0,63; KTC 0,4 – 0,98 [14].
 
Một số nghiên cứu cho thấy ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao với RLTHATK có thể sử dụng liều aspirin 150 – 162 mg/ngày đã làm giảm 60% nguy cơ sinh non so với nhóm giả dược [15]. Ngoài ra, các chiến lược nhằm tái cân bằng các yếu tố tạo mạch, kích hoạt các yếu tố nội mô, giảm stress oxy hóa, viêm hoặc co mạch liên quan đến RLTHATK như: tập thể dục vừa phải ít nhất 140 phút mỗi tuần, bổ sung 500 mg canxi mỗi ngày được chứng minh là giảm nguy cơ TSG tầm 40% – 50%. Bên cạnh đó vai trò của một số thuốc như pravastatin, metformin, axit folic đang được nghiên cứu đối với nhóm bệnh nhân có hỗ trợ sinh sản. Nhưng bất kỳ chiến lược nào cũng phải được sự thống nhất giữa bác sĩ sản khoa và bác sĩ hỗ trợ sinh sản nhằm tạo một thai kỳ an toàn cho bệnh nhân.
 
PHÁC ĐỒ CHU KỲ TỰ NHIÊN
Ở chu kỳ tự nhiên, NMTC được chuẩn bị nhờ vào sự phát triển của nang noãn tự nhiên giúp chế tiết estrogen và khi có sự phóng noãn thì progesterone được sản xuất nhờ hoàng thể. Do đó, chu kỳ tự nhiên chỉ áp dụng cho các nhóm bệnh nhân kinh nguyệt và phóng noãn đều, việc xác định thời điểm phóng noãn ở chu kỳ tự nhiên là quan trọng bằng cách xét nghiệm progesterone, estrogen, LH. Nồng độ LH tăng 180% so với lần đo cuối cùng, progesterone tăng nhẹ, estrogen giảm có thể báo động hiện tượng phóng noãn. Ở chu kỳ tự nhiên cải biên, việc bổ sung hCG khi siêu âm nang noãn kích thước 16 – 17 mm và theo dõi nội tiết nhằm theo dõi sự xuất hiện của đỉnh LH. Ở chu kỳ tự nhiên, sau khi LH tăng đột ngột thì sự phóng noãn xảy ra sau 24 – 56 giờ sau đó, còn ở chu kỳ tự nhiên cải biên sau khi dùng hCG gây trưởng thành noãn thì sự phóng noãn xảy ra sau 36 – 48 giờ. Sự khác biệt này làm cho sự xuất hiện của progesterone khác nhau và thời điểm mở cửa sổ làm tổ của NMTC với phôi cũng khác nhau. Do đó trong chu kỳ tự nhiên cải biên sự chuyển phôi sẽ được thực hiện muộn hơn 1 ngày so với chu kỳ tự nhiên. Một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng của Mackens và cộng sự cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ có thai giữa hai phác đồ trên [16]. Và từ đó cũng cho thấy việc sử dụng chu kỳ tự nhiên cải biên sẽ thuận lợi cho việc theo dõi và kiểm soát sự phóng noãn. Cho đến nay vẫn chưa có bằng chứng bổ sung progesterone trong chu kỳ tự nhiên cải biên làm tăng tỷ lệ thai lâm sàng. Một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu, nồng đồ progesterone trước chuyển phôi < 10 ng/ml làm tỷ lệ trẻ sinh sống thấp hơn so với nhóm có nồng đồ progesterone huyết thanh cao, tỷ lệ phôi chỉnh bội ở cả hai nhóm là như nhau.
 
PHÁC ĐỒ CHU KỲ KÍCH THÍCH NHẸ BUỒNG TRỨNG
Trong phác đồ chu kỳ kích thích việc phát triển của các nang noãn được chủ động bằng cách sử dụng Clomiphene citrate, Aromatase inhibitor hoặc Gonadotropin. Siêu âm theo dõi sự phát triển của nang noãn và hoàng thể cũng tương tự phác đồ tự nhiên. Ưu điểm của phác đồ này là có sự hiện diện hoàng thể như chu kỳ tự nhiên ở những bệnh nhân không phóng noãn. Một tổng hợp gần đây cho thấy việc kích thích bằng Aromatase inhibitor ở nhóm bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang cho tỷ lệ trẻ sinh sống cao hơn, giảm tỷ lệ sẩy thai và có tác dụng bảo vệ chống các biến chứng sản khoa như sinh non, TSG [17].
 
HƯỚNG TIẾP CẬN TRIỂN VỌNG CHO TƯƠNG LAI
Cho đến nay vẫn chưa có bằng chứng nào đủ mạnh cho thấy phác đồ chuẩn bị NMTC trước CPT nào là tốt nhất cho sự làm tổ của phôi và thai kỳ. Phác đồ chu kỳ nhân tạo có các bằng chứng làm tăng nguy cơ TSG cho mẹ và trẻ có cân nặng lớn hơn. Điều này đã làm nhiều tranh luận có nên sử dụng PĐNT ở nhóm bệnh nhân có phóng noãn [18]. Việc cá thể hóa các phác đồ chuẩn bị NMTC nên tính đến các nguy cơ cho bệnh nhân với hi vọng có thể giảm thiểu các thai kỳ nguy cơ cao… Định lượng progesterone ở pha hoàng thể sẽ cung cấp cơ hội bổ sung trong việc cải thiện kết quả mang thai và một thai kỳ khỏe mạnh. Hiện tại, chúng ta đang bước vào kỷ nguyên giảm thiểu rủi ro trong hỗ trợ sinh sản, làm thế nào để có một thai kỳ an toàn chứ không còn là chuyện chỉ cần một em bé ra đời.
 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Glujovsky D, Pesce R, Fiszbajn G, Sueldo C, Hart RJ, Ciapponi A. Endometrialpreparation for women undergoing embryo transfer with frozen embryos or embryos derived from donor oocytes. Cochrane Database Syst Rev 2010;1: CD006359.
2. Melo P, Chung Y, Pickering O, Price MJ, Fishel S, Khairy M, et al. Serum lutealphase progesterone in women undergoing frozen embryo transfer in assis- ted conception: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2021; 116:1534–56.
3. Wang B, Zhang J, Zhu Q, Yang X, Wang Y. Effects of different cycle regimensfor frozen embryo transfer on perinatal outcomes of singletons. Hum Re- prod 2020;35:1612–22.
4. Ginstro€m  Ernstad  E,  Wennerholm  UB,  Khatibi  A,  Petzold  M,  Bergh  C. Neonatal and maternal outcome after frozen embryo transfer: increased risks in programmed cycles. Am J Obstet Gynecol 2019;221:126.e1–18.
5. Saito K, Kuwahara A, Ishikawa T, Morisaki N, Miyado M, Miyado K, et al.Endometrial preparation methods for frozen-thawed embryo transfer are associated with altered risks of hypertensive disorders of pregnancy, placenta accreta, and gestational diabetes mellitus. Hum Reprod 2019;34:1567–75.
6. Conrad KP, Baker VL. Corpus luteal contribution to maternal pregnancyphysiology and outcomes in assisted reproductive technologies. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2013;304:R69–72.
7. Novak J, Danielson LA, Kerchner LJ, Sherwood OD, Ramirez RJ, Moalli PA,et al. Relaxin is essential for renal vasodilation during pregnancy in conscious rats. J Clin Invest 2001;107:1469–75..
8. Wiegel RE, Jan Danser AH, Steegers-Theunissen RPM, Laven JSE, Willemsen SP, Baker VL, et al. Determinants of maternal renin- angiotensin-aldosterone-system activation in early pregnancy: insights from 2 cohorts. J Clin Endocrinol Metab 2020;105:3505–17.
9. Haouzi D. Endometrial receptivity under hormone replacement therapy inoocyte-donation recipient patients: transcriptomic approach. Med Res Arch 2015;2.
10. Rabaglino MB, Conrad KP. Evidence for shared molecular pathways of dys-regulated decidualization in preeclampsia and endometrial disorders re- vealed by microarray data integration. FASEB J 2019;33:11682–95.
11. Sacha CR, Harris AL, James K, Basnet K, Freret TS, Yeh J, et al. Placental pa-thology in live births conceived with in vitro fertilization after fresh and frozen embryo transfer. Am J Obstet Gynecol 2020;222:360.e1–16.
12. Tranquilli AL, Brown MA, Zeeman GG, Dekker G, Sibai BM. The definition of severe and early-onset preeclampsia. Statements from the International So- ciety for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Preg Hypertens 2013;3:44–7.
13. Levine LD, Ky B, Chirinos JA, Koshinksi J, Arany Z, Riis V, et al. Prospectiveevaluation of cardiovascular risk 10 years after a hypertensive disorder of pregnancy. J Am Coll Cardiol 2022;79:2401–11.
14. Zhang J, Wei M, Bian X, Wu L, Zhang S, Mao X, et al. Letrozole-inducedfrozen embryo transfer cycles are associated with a lower risk of hypertensive disorders of pregnancy among women with polycystic ovary syndrome. Am J Obstet Gynecol 2021;225:59.e1–9.
15. Rolnik DL, Wright D, Poon LC, O’Gorman N, Syngelaki A, de PacoMatallana C, et al. Aspirin versus placebo in pregnancies at high risk for pre- term preeclampsia. N Engl J Med 2017;377:613–22.
16. Mackens S, Stubbe A, Santos-Ribeiro S, Van Landuyt L, Racca A, Roelens C, et al. To trigger or not to trigger ovulation in a natural cycle for frozen embryo transfer: a randomized controlled trial. Hum Reprod 2020;35:1073–81.
17. Caroline Roelens, Christophe Blockeel. Impact of different endometrial preparation protocols before frozen embryo transfer on pregnancy outcomes: a review. Fertility and Sterility® Vol. 118, No. 5, 2022: 10.1016.
18. Pietro Bortoletto, Malavika Prabhu and Valerie L. Baker. Association between programmed frozen embryo transfer and hypertensive disorders of pregnancy. Fertility and Sterility® Vol. 118, No. 5, 2022: 10.1016.

Từ khóa: Các vấn đề hiện tại liên quan đến các phác đồ chuẩn bị nội mạc tử cung để chuyển phôi trữ lạnh