CNSH. Trương Văn Hải
IVFMD BMT – Bệnh viện Đại học y dược Buôn Ma Thuột

Nội mạc tử cung (NMTC) là một yếu tố chính trong việc làm tổ của phôi và mang thai. Tỷ lệ mang thai tăng lên khi độ dày nội mạc tử cung thích hợp. Trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản (HTSS), một số nghiên cứu đã đi đến đồng thuận rằng độ dày NMTC tối thiểu để chuyển phôi là 7 mm, do đó quá trình chuẩn bị trước khi chuyển phôi hết sức quan trọng (Zadehmodarres và cs., 2017). Nhiều nguyên nhân khác nhau có thể dẫn đến NMTC mỏng, có thể kể đến một số như: (1) Viêm cấp tính và mạn tính, (2) nạo hút nhiều lần gây tổn thương lớp đáy NMTC, (3) điều trị phẫu thuật nội soi buồng tử cung cắt u xơ, (4) sử dụng Clomiphen citrate, (5) cơ địa mỗi người.

Tỷ lệ mang thai có xu hướng giảm ở nhóm bệnh nhân có NMTC mỏng so với nhóm NMTC dày. Nghiên cứu của Ahlam và cộng sự (2008) trên 2464 chu kì chuyển phôi đông lạnh cho thấy, tỷ lệ có thai ở nhóm có NMTC từ 6 mm trở xuống chỉ đạt 29,4%, trong khi đó tỷ lệ có thai ở nhóm có NMTC từ 7 mm trở lên là 44,4% (Al-Ghamdi và cs., 2008). Một số chu kì chuyển phôi đông lạnh trong HTSS đã bị hủy do NMTC bệnh nhân mỏng, dẫn đến những tổn thất về mặt thể chất, tinh thần và kinh tế. Hiện nay, có nhiều phương pháp khác nhau để cải thiện độ dày nội mạc tử cung như sử dụng estrogen, aspirin liều thấp, bổ sung vitamin E, bôi sildenafil citrate vào âm đạo, châm điện, truyền yếu tố kích thích bạch cầu hạt (G-CSF) qua đường âm đạo, sử dụng tế bào gốc. Tuy nhiên, một số phụ nữ vẫn không đáp ứng với những phương pháp điều trị này, do đó cần một phương pháp điều trị tối ưu hơn, an toàn hơn cho nhóm bệnh nhân này. Gần đây, phương pháp tiêm huyết tương giàu tiểu cầu (Platelet-rich plasma - PRP) có nguồn gốc từ máu tự thân đang chứng minh được hiệu quả lâm sàng nhất định (Chang và cs., 2019).

Huyết tương giàu tiểu cầu là gì?
Huyết tương giàu tiểu cầu được giới thiệu lần đầu tiên vào năm 1997 trong lĩnh vực phẫu thuật răng hàm mặt. PRP được thu nhận từ máu ngoại vi, xử lý cô đặc để thu nhận nhiều tiểu cầu hơn huyết tương bình thường (khoảng 150-400 × 10³ tế bào/µL) [4]. Kể từ thời điểm có những nghiên cứu báo cáo rằng PRP làm tăng tốc độ tái tạo, chữa lành của cả các mô mềm và mô cứng, ngày càng có nhiều lĩnh vực ứng dụng PRP được phát triển. Các tiểu cầu cô đặc trong PRP đã được báo cáo đóng vai trò quan trọng trong quá trình chữa lành vết thương thông qua việc tập hợp nhanh chóng tại vị trí tổn thương và giải phóng một loạt các yếu tố tăng trưởng, cytokine. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng yếu tố tăng trưởng có nồng độ cao nhất ở tiểu cầu, chúng đóng vai trò quan trọng trong quá trình phục hồi tái tạo. Một số yếu tố tăng trưởng chính có thể kể đến như yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF), yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), yếu tố tăng trưởng biến đổi-β (TGF-β), tăng trưởng giống insulin yếu tố (IGF), và yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF). PDGF đóng vai trò trong việc liên kết, thúc đẩy tăng trưởng ở nhiều tế bào khác nhau. TGF-β, một yếu tố tăng trưởng khác trong PRP, là một cytokine tiềm năng đa chức năng liên quan đến việc kiểm soát sự phát triển của tế bào, kích thích sản xuất chất nền và ức chế hệ thống miễn dịch (El-Sharkawy và cs., 2007, Lee và cs., 2013).

Mặc dù PRP được chứng minh là một nguồn tiềm năng trong lĩnh vực y học tái tạo, các quy trình khác nhau của việc chuẩn bị PRP tạo ra các phản ứng khác nhau. Amable đã chứng minh rằng nồng độ PRP thay đổi do lực ly tâm tương đối (RCF), nhiệt độ và thời gian, và kết luận rằng với nhiệt độ ở 18°C, RCF ở 300 × g trong lần đầu tiên và 700 × g ở lần thứ hai dẫn đến sản lượng tiểu cầu cao nhất, độ tinh khiết và phục hồi mà không cần tiết yếu tố tăng trưởng trong suốt quá trình thao tác mẫu. Do đó, kỹ thuật ly tâm hai bước, với 300 × g và 700 × g RCF, được áp dụng đã thu được sự tăng sinh tiểu cầu gấp 4 lần và quan sát thấy hiệu quả tích cực rõ ràng của PRP đối với độ dày nội mạc tử cung và các kết quả lâm sàng liên quan ở nhiều nghiên cứu khác nhau.

Một số nghiên cứu sử dụng PRP trên nhóm bệnh nhân có NMTC mỏng
Kể từ khi được giới thiệu, PRP đã được ứng dụng trên nhiều khía cạnh y học tái tạo khác nhau, tuy nhiên nghiên cứu đầu tiên sử dụng PRP để gia tăng độ dày nội mạc tử cung mới chỉ được báo cáo từ năm 2015.

Nghiên cứu của Chang và cộng sự (2015) trên 5 bệnh nhân trong khoảng 31-39 tuổi có độ dày NMTC < 7 mm, phải hủy bỏ các chu kì chuyển phôi tươi và đông lạnh phôi lại. Nhóm nghiên cứu đã tiến hành thu nhận PRP tự thân và sau đó truyền lại vào bệnh nhân để đánh giá hiệu quả. Kết quả cho thấy độ dày NMTC tăng lên ở 48-72 giờ sau khi truyền PRP ở tất cả các bệnh nhân, và đạt > 7 mm vào ngày dùng progesterone. Cả năm bệnh nhân đều đã có thai sau khi chuyển phôi đông lạnh, trong đó có 4 trường hợp sinh con bình thường, 1 trường hợp sẩy thai do bất thường NST (45, XO). Đây là nghiên cứu đầu tiên sử dụng PRP để cải thiện độ dày NMTC ở nhóm bệnh nhân điều trị hỗ trợ sinh sản (HTSS), đã đem lại thành công bước đầu. Nghiên cứu này cung cấp những bằng chứng cho các thử nghiệm trong tương lai với các cỡ mẫu lớn hơn để xác định rõ hiệu quả của phương pháp này (Chang và cs., 2019). Tiếp nối thành công từ nghiên cứu 2015, Chang và cộng sự (2019) đã tiến hành nghiên cứu so sánh hiệu quả truyền PRP trên 42 bệnh nhân nhóm nghiên cứu so với 30 bệnh nhân nhóm chứng (không truyền PRP). Tất cả các bệnh nhân trong 2 nhóm đều có NMTC mỏng, bị hủy các chu kì chuyển phôi. Kết quả cho thấy, ở nhóm nghiên cứu có tỉ lệ cải thiện độ dày NMTC là 7,65 ± 0,22 mm, cao hơn đáng kể so với nhóm chứng 6,52 ± 0,31 mm. Trong nhóm nghiên cứu có tỷ lệ thai lâm sàng là 44,12%, cao hơn đáng kể so với nhóm chứng là 20%. Tỷ lệ sẩy thai và tỷ lệ thai ngoài tử cung không có khác biệt mang ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm. Không có bệnh nhân nào được báo cáo có phản ứng sinh miễn dịch hoặc nhiễm trùng sau khi truyền PRP. Nghiên cứu đã đi đến kết luận rằng PRP đã cải thiện hiệu quả sự tăng sinh NMTC, tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ mang thai lâm sàng. Nồng độ cao của các yếu tố tăng trưởng khác nhau trong PRP được đề xuất là cơ chế khả thi. Truyền PRP trong tử cung có thể là một phương pháp điều trị thay thế hiệu quả cho những bệnh nhân có nội mạc tử cung mỏng trong chu kỳ FET (Chang và cs., 2019).

Nghiên cứu của Shahrzad và cộng sự (2017) tiến hành nghiên cứu trên 10 bệnh nhân có tiền sử hủy bỏ FET do NMTC mỏng. Các bất thường trong khoang tử cung không được phát hiện trước khi bắt đầu chu kỳ. Bốn người tham gia đã từng điều trị nội soi tử cung do hội chứng Asherman và u xơ cơ tử cung. Tất cả những người tham gia đều được truyền PRP trong các chu kỳ điều trị do NMTC phát triển không đạt độ dày cần thiết. Độ dày NMTC tăng ở 48 giờ sau PRP đầu tiên và đạt hơn 7 mm sau PRP thứ hai ở tất cả các bệnh nhân. Sau đó, chuyển phôi được thực hiện cho tất cả bệnh nhân. Năm bệnh nhân đang mang thai và bốn người trong số họ thai kỳ tiến triển bình thường.

Nghiên cứu của Maryam Eftekhar và cộng sự (2018) thực hiện trên 83 bệnh nhân có NMTC mỏng ở chu kì trước, với 40 bệnh nhân nhóm nghiên cứu tiêm PRP và 43 bệnh nhân trong nhóm chứng (không tiêm PRP). Nếu sau 48 giờ tiêm ở nhóm nghiên cứu, NMTC không tăng độ dày thì tiếp tục tiêm thêm 1 lần nữa trước khi chuyển phôi. Kết quả cho thấy độ dày NMTC tăng đáng kể lên 8,67 ± 0,64 mm so với nhóm chứng. Tỷ lệ làm tổ tỷ lệ thai lâm sàng cũng tăng cao hơn ở nhóm nghiên cứu so với nhóm chứng (Eftekhar và cs., 2018).

Nghiên cứu của Kusumi và cộng sự (2020) thực hiện trên 36 bệnh nhân có NMTC mỏng, kết quả độ dày NMTC vào ngày 14 đã tăng lên đáng kể 1,27 mm, tỷ lệ thai lâm sàng là 15,6% (Kusumi và cs., 2020).

Cuối cùng, Arezoo Maleki-Hajiagha và cộng sự (2020) thực hiện phân tích tổng hợp bằng cách sử dụng mô hình hiệu ứng ngẫu nhiên đã được thực hiện để tính toán các ước tính tổng hợp. Bảy nghiên cứu bao gồm 625 bệnh nhân (311 bệnh nhân thuộc nhóm nghiên cứu và 314 đối chứng) đã được thống kê. Tỷ lệ mang thai sinh hóa (n = 3, tỷ lệ rủi ro (RR): 1,79, khoảng tin cậy 95% (CI): 1,29, 2,50; P <0,001, I 2= 0%), mang thai lâm sàng (n = 7, RR: 1,79, KTC 95%: 1,37, 2,32; P <0,001, I 2 = 16%), và tỷ lệ làm tổ (n = 3, RR: 1,97, KTC 95%: 1,40, 2,79; P <0,001, I 2 = 0%) cao hơn đáng kể ở những phụ nữ được tiêm PRP so với nhóm chứng. Không có sự khác biệt giữa những phụ nữ được tiêm PRP so với nhóm chứng về sẩy thai (RR: 0,72, KTC 95%: 0,27, 1,93; P = 0,51, I 2 = 0%). Sau can thiệp, độ dày nội mạc tử cung tăng lên ở những phụ nữ được PRP so với nhóm chứng (SMD: 1,79, KTC 95%: 1,13, 2,44; P <0,001, I 2= 64%). Các phát hiện của tổng quan hệ thống này cho thấy rằng PRP là một chiến lược điều trị thay thế ở những bệnh nhân có nội mạc tử cung mỏng và thất bại làm tổ liên tiếp (RIF). Tuy nhiên, cần có các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, quy mô lớn và chất lượng cao hơn nữa để xác định nhóm dân số ít được hưởng lợi nhất từ ​​PRP (Maleki-Hajiagha và cs., 2020).

Kết luận
Độ dày nội mạc tử cung là một yếu tố quan trọng đối với quá trình mang thai. Trong lĩnh vực HTSS, một số chu kì chuyển phôi bị hủy do bệnh nhân có NMTC mỏng (<7 mm). Nhiều phương pháp cải thiện NMTC trước khi chuyển phôi đã được tiến hành, tuy nhiên hiệu quả chưa thực sự rõ ràng. Gần đây, phương pháp tiêm huyết tương giàu tiểu cầu đã được sử dụng chứng minh hiệu quả cải thiện độ dày NMTC rõ rệt. PRP là phương pháp an toàn do được phân lập từ máu ngoại vi bệnh nhân, không gây ung thư cũng như đáp ứng miễn dịch nguy hiểm. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy hiệu quả làm gia tăng đáng kể độ dày NMTC ở nhóm bệnh nhân bị hủy các chu kì chuyển phôi trước đó do NMTC < 7 mm. Trong tương lai, đây là phương pháp được kì vọng sẽ được ứng dụng rộng rãi để cải thiện đáp ứng NMTC, làm gia tăng hiệu quả điều trị HTSS.
 
Tài liệu tham khảo
1.      Al-Ghamdi, A., Coskun, S., Al-Hassan, S., Al-Rejjal, R., Awartani, K., 2008. The correlation between endometrial thickness and outcome of in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET) outcome. Reprod Biol Endocrinol 6, 37. https://doi.org/10.1186/1477-7827-6-37
2.      Chang, Y., Li, J., Wei, L., Pang, J., Chen, J., Liang, X., 2019. Autologous platelet-rich plasma infusion improves clinical pregnancy rate in frozen embryo transfer cycles for women with thin endometrium. Medicine (Baltimore) 98, e14062. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000014062
3.      Eftekhar, M., Neghab, N., Naghshineh, E., Khani, P., 2018. Can autologous platelet rich plasma expand endometrial thickness and improve pregnancy rate during frozen-thawed embryo transfer cycle? A randomized clinical trial. Taiwan J Obstet Gynecol 57, 810–813. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2018.10.007
4.      El-Sharkawy, H., Kantarci, A., Deady, J., Hasturk, H., Liu, H., Alshahat, M., Van Dyke, T.E., 2007. Platelet-rich plasma: growth factors and pro- and anti-inflammatory properties. J Periodontol 78, 661–669. https://doi.org/10.1902/jop.2007.060302
5.      Kusumi, M., Ihana, T., Kurosawa, T., Ohashi, Y., Tsutsumi, O., 2020. Intrauterine administration of platelet‐rich plasma improves embryo implantation by increasing the endometrial thickness in women with repeated implantation failure: A single‐arm self‐controlled trial. Reprod Med Biol 19, 350–356. https://doi.org/10.1002/rmb2.12334
6.      Lee, J.W., Kwon, O.H., Kim, T.K., Cho, Y.K., Choi, K.Y., Chung, H.Y., Cho, B.C., Yang, J.D., Shin, J.H., 2013. Platelet-Rich Plasma: Quantitative Assessment of Growth Factor Levels and Comparative Analysis of Activated and Inactivated Groups. Arch Plast Surg 40, 530–535. https://doi.org/10.5999/aps.2013.40.5.530
7.      Maleki-Hajiagha, A., Razavi, M., Rouholamin, S., Rezaeinejad, M., Maroufizadeh, S., Sepidarkish, M., 2020. Intrauterine infusion of autologous platelet-rich plasma in women undergoing assisted reproduction: A systematic review and meta-analysis. J Reprod Immunol 137, 103078. https://doi.org/10.1016/j.jri.2019.103078
8.      Zadehmodarres, S., Salehpour, S., Saharkhiz, N., Nazari, L., 2017. Treatment of thin endometrium with autologous platelet-rich plasma: a pilot study. JBRA Assist Reprod 21, 54–56. https://doi.org/10.5935/1518-0557.20170013

Từ khóa: Tiêm huyết tương giàu tiểu cầu cải thiện độ dày và đáp ứng NMTC