ThS. Lê Thị Bích Phượng- Chuyên viên phôi học- IVFMD Phú Nhuận


Giới thiệu
Tính toàn vẹn DNA tinh trùng là một trong những yếu tố đóng vai trò quan trọng cho sự phát triển phôi cũng như là dấu hiệu sinh học đại diện cho một tinh trùng khoẻ mạnh (1). Trong quá trình sinh tinh, trưởng thành và di chuyển trong đường sinh dục của nam giới, DNA tinh trùng phải đối mặt với nhiều yếu tố nguy cơ làm sai hỏng tính toàn vẹn từ đó tạo thành DNA phân mảnh. Phân mảnh DNA của tinh trùng (Sperm DNA Fragmentation- SDF) có thể được gây ra bởi các yếu tố nội sinh và các yếu tố ngoại sinh (2). Tiếp xúc với các yếu tố ngoại sinh như tiếp xúc với các tác nhân vật lý như bức xạ và nhiệt, khói thuốc lá, chất ô nhiễm trong không khí; các tác nhân hoá học như thuốc điều trị ung thư và có các tác nhân sinh học như chỉ số BMI cao, tiểu đường… có ảnh hưởng tiêu cực đến tính toàn vẹn DNA của tinh trùng. Nhiều báo cáo cho thấy phân mảnh DNA tinh trùng có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản tự nhiên của nam giới cũng như kết quả điều trị thụ tinh trong ống nghiệm. Bài tổng hợp này nhằm trình bày một số yếu tố ngoại sinh có tác động tiêu cực lên tính toàn vẹn DNA tinh trùng cũng như các khuyến cáo trong kiểm soát phân mảnh DNA tinh trùng gây ra bởi các yếu tố ngoại sinh.
 
Một số yếu tố ngoại sinh tác động lên tính toàn vẹn DNA của tinh trùng
Tuổi tác
SDF của nam giới tăng theo tuổi, bắt đầu vào độ tuổi sinh sản và tăng gấp đôi từ 20 đến 60 tuổi (3). Nhiều báo cáo cho rằng mối tương quan này do sự sai hỏng trong sửa sai và điều hoà phân chia tế bào khi nam giới lớn tuổi. Bên cạnh đó, nguy cơ bị tổn thương tích luỹ từ nhiễm trùng, sử dụng thức uống có cồn, thuốc lá và các chất độc khác cũng tăng lên theo độ tuổi. Khả năng chống oxy hoá giảm theo tuổi, ROS cũng có thể tăng theo dẫn đến stress oxy hoá làm sai hỏng DNA và gia tăng apoptosis trong tinh hoàn. Nghiên cứu của Petersen và cộng sự (2018) cũng kết luận rằng phân mảnh DNA ngày càng tăng cao theo tuổi tác và có liên kết với tổn thương ti thể do điện thế màng ti thể suy giảm đáng kể theo tuổi (4). Trong nghiên cứu của Anupama và cộng sự (2019), nhóm tác giả đã báo cáo rằng chỉ số SDF có tương quan mật thiết với tuổi tác của nam giới. Mức SDF trung bình tăng theo độ tuổi của nam giới, tương ứng là 16% (< 35 tuổi), 19% (35 - 40 tuổi), 25% (41 - 45 tuổi) và 30,8% (> 45 tuổi) (5). Nghiên cứu khác của Pino và cộng sự (2020), tác giả đã quan sát thấy SDF ở nam giới > 50 tuổi cao hơn gấp 4,58 lần so với nam giới < 30 tuổi (6). Tuy nhiên vẫn có một số nghiên cứu không tìm thấy mối tương quan giữa phân mảnh DNA tinh trùng và tuổi tác.
 
BMI
Dữ liệu về mối tương quan giữa BMI và chỉ số SDF cho đến nay vẫn còn gây nhiều tranh cãi. Phân tích gộp và tổng quan hệ thống của Mahdi Sepidarkish và cộng sự (2020) đã báo cáo rằng có 3 nghiên cứu báo cáo rằng nam giới béo phì (BMI = 30 – 34,99) có SDF cao hơn đáng kể so với nam giới có cân nặng bình thường (BMI < 25) (95% CI: 0,01 - 0,46, P = 0,05) (7). Nghiên cứu đánh giá mối tương quan giữa chỉ số phân mảnh DNA tinh trùng bằng kỹ thuật SCD và BMI của nam giới Việt Nam cho thấy chỉ số SDF có sự khác biệt đáng kể giữa nhóm nam giới có cân nặng bình thường và nhóm nam giới thừa cân (8). Tuy nhiên nghiên cứu của Bandel và cộng sự (2015) lại cho rằng không có mối tương quan giữa BMI và chỉ số phân mảnh DNA tinh trùng (9).
 
Mắc bệnh viêm, nhiễm đường sinh dục
Ở những nam giới vô sinh, tỉ lệ nhiễm trùng dao động từ 2% - 18% (10). Bệnh truyền nhiễm qua đường tình dục hoặc viêm tuyến tiền liệt có liên quan đến quá trình stress oxy hoá, tăng số lượng tế bào bạch cầu dẫn đến tăng SDF và suy giảm khả năng sinh sản. Liu và cộng sự (2021) đã báo cáo rằng viêm niệu đạo do lậu cầu có thể gây ảnh hưởng tiêu cực đến chất lượng tinh trùng, phá huỷ tính toàn vẹn DNA do đó làm tăng tỉ lệ tinh trùng phân mảnh DNA tinh trùng (11).
 
Lối sống không lành mạnh
Các yếu tố lối sống như hút thuốc lá, rượu bia, sử dụng chất gây nghiện cũng có tác động bất lợi lên tính toàn vẹn nhiễm sắc thể tinh trùng (12). Trong số các yếu tố về lối sống, hút thuốc lá có ảnh hưởng bất lợi nhiều nhất đến tính toàn vẹn DNA của tinh trùng. Những nam giới hút thuốc được chứng minh là có SDF cao hơn đáng kể so với những nam giới không hút thuốc. Các cơ chế xảy ra ở những nam giới hút thuốc lá bao gồm chuyển đổi quá mức testosterone thành estrogen, gây suy sinh dục, tăng nồng độ ROS và tăng nhiệt độ tinh hoàn do quá nhiều chất béo ở tinh hoàn (13). Trong nghiên cứu đánh giá về tác động của hút thuốc lá và uống rượu bia của Anifandis và cộng sự (2014) cho thấy hút thuốc lá hoặc uống rượu bia hay kết hợp cả 2 hoạt động trên làm giảm đáng kể tính toàn vẹn DNA của tinh trùng (14).
 
Tiếp xúc với các hoá chất độc hại
Mối tương quan đáng kể giữa việc tiếp xúc với các hợp chất độc hại trong không khí ô nhiễm như khí nitrogen oxide, sulphur oxide, ozone, … với tăng chỉ số SDF đã được báo cáo trong nhiều nghiên cứu. Môi trường sống và làm việc có chứa các hợp chất hydrocacbon thơm đa vòng, bức xạ ion hoá, thành phần thuốc trừ sâu, chì… cũng có liên quan đáng kể với tăng giá trị SDF. Các loại thuốc điều trị ung thư cũng tác động lên các tế bào đang chuyển hoá và chủ yếu là DNA và RNA của nhân tế bào. Các loại thuốc này rất độc cho tế bào tinh hoàn vì nó ức chế mạnh quá trình sinh tinh, làm ngừng sự sinh sản (15). Hầu hết các phác đồ điều trị ung thư bằng hoá trị đều ảnh hưởng nhiều đến quá trình sinh tinh và gây tình trạng vô tinh tạm thời. Cơ chế gây tác động ức chế của các thuốc hóa trị có thể bào gồm: gây tổn thương tế bào mầm sinh dục, rối loạn chức năng tế bào Sertoli, rối loạn tổng hợp nội tiết tố. Ngoài ra, hoá trị hay xạ trị cũng có thể thúc đẩy đứt gãy cả DNA mạch đơn và mạch đôi của tinh trùng (12).
 
Khuyến cáo trong kiểm soát phân mảnh DNA tinh trùng gây ra bởi các yếu tố ngoại sinh
Liệu pháp sử dụng chất chống oxy hoá qua đường uống
Chất chống oxy hoá đóng vai trò quan trọng đối với sức khoẻ con người thông qua việc loại bỏ các gốc tự do dư thừa, nhờ đó ngăn ngừa tổn thương oxy hoá các đại phân tử trong cơ thể. Tuy nhiên, lợi ích của việc sử dụng chất chống oxy hoá ngoại sinh cho đến nay vẫn chưa rõ ràng (16). Trong thực hành lâm sàng, một số bác sĩ thường sử dụng liệu pháp oxy hoá để duy trì trạng thái cân bằng phản ứng oxy hoá- khử trong cơ thể bằng cách loại bỏ ROS. Một số thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh được rằng các chất chống oxy hoá tác động tích cực lên tỉ lệ SDF của nam giới vô sinh (17). Tuy nhiên cho đến nay, không có hướng dẫn chính xác về cách sử dụng các chất chống oxy hoá trong trường hợp này mà chỉ phụ thuộc vào kinh nghiệm của bác sĩ. Các chất chống oxy hoá có thể dễ dàng được mua tại quầy thuốc và thường được xem là an toàn. Tuy nhiên, bổ sung quá nhiều chất chống oxy hoá có thể có tác động ngược vào SDF. Do đó, nên tránh lạm dụng chất chống oxy hoá qua đường uống ở những nam giới không có stress oxy hoá tăng cao (18).
 
Thay đổi lối sống
Mặc dù cho đến nay vẫn chưa có nhiều chứng cứ y văn đủ mạnh để kết luận về vai trò của thay đổi lối sống lên việc cải thiện chỉ số SDF, tuy nhiên thay đổi lối sống đã được nhiều bác sĩ khuyến cáo để cải thiện chỉ số SDF của bệnh nhân. Thay đổi lối sống là cách cơ bản, quan trọng, đơn giản và dễ dàng nhất để cải thiện chất lượng tinh trùng của nam giới. Theo đó, nam giới cần bỏ hút thuốc và uống rượu, quản lý cân nặng thông qua chế độ ăn uống và tập thể dục hợp lý, tránh các môi trường có nhiệt độ cao như phòng xông hơi (19). Có nghiên cứu đã báo cáo rằng thay đổi chế độ ăn uống như ăn nhiều trái cây, rau, ngũ cốc nguyên hạt, các loại hạt, cá, sữa… đã được chứng minh rằng giúp giảm tỉ lệ SDF (15,2% ± 10,4 với 17,9% ± 8,1 ; P <0,05) so với chế độ ăn nhiều thực phẩm chế biến sẵn, thịt đỏ, sữa giàu chất béo, nước ngọt (20).
 
Liệu pháp kháng sinh kiểm soát nhiễm trùng, viêm đường sinh dục
Liệu pháp kháng sinh đã được báo cáo là có hiệu quả trong điều trị những bệnh nhân có SDF tăng cao do nhiễm trùng. Ngoài ra, liệu pháp kháng sinh điều trị các trường hợp nam giới có nhiều bạch cầu trong tinh dịch đã được báo cáo rằng có thể cải thiện tỉ lệ thai tự nhiên (21).
 
Kiêng xuất tinh ngắn ngày
Nhiều nghiên cứu đã cho thấy thời gian kiêng xuất tinh kéo dài có thể ảnh hưởng đến tính toàn vẹn DNA của tinh trùng. Do đó, kiêng xuất tinh trong thời gian ngắn có thể là một biện pháp đơn giản, không xâm lấn để cải thiện chỉ số SDF. Mặc dù tác dụng của thời gian kiêng xuất tinh ngắn chưa được báo cáo rõ ràng trong mang thai tự nhiên, nhưng một số nghiên cứu cho rằng kiêng xuất tinh trong thời gian ngắn có hiệu quả trong điều trị hỗ trợ sinh sản (22). Michael và cộng sự (2020) đã báo cáo rằng chỉ số phân mảnh DNA có sự cải thiện đáng kể ở mẫu sau 3 giờ xuất tinh (23,7 ± 16,0% với 34,6 ± 19,4%; P ≤ 0,0001). Cũng trong ngiên cứu này, nhóm tác giả đã quan sát thấy rằng ở những bệnh nhân có chỉ số tinh dịch bất thường, có sự cải thiện về chỉ số phân mảnh DNA tinh trùng ở mẫu xuất tinh sau 3 giờ từ 40,0 ± 20,5 xuống 26,9 ± 15,9% (P ≤ 0,0001) (23).
 
Kết luận
Tính toàn vẹn DNA là yếu tố cần được quan tâm trong kiểm soát và duy trì khả năng sinh sản của nam giới. Hiện nay, việc tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ ngoại sinh như bức xạ nhiệt, khói thuốc lá, chất ô nhiễm trong không khí; các tác nhân hoá học như thuốc điều trị ung thư và có các tác nhân sinh học như tuổi tác cao, chỉ số BMI cao, tiểu đường… được chứng minh là có ảnh hưởng tiêu cực đến tính toàn vẹn DNA của tinh trùng. Một số khuyến cáo đã được đưa vào thực hành lâm sàng để cải thiện chỉ số SDF như liệu pháp sử dụng chất chống oxy hoá qua đường uống; thay đổi lối sống; liệu pháp kháng sinh kiểm soát nhiễm trùng, viêm đường sinh dục; kiêng xuất tinh ngắn ngày. Bên cạnh đó, nam giới cần thêm một lối sống cân bằng và lành mạnh để duy trì và cải thiện sức khoẻ sinh sản.
 
Tài liệu tham khảo
1.        Evenson DP. The Sperm Chromatin Structure Assay (SCSA®) and other sperm DNA fragmentation tests for evaluation of sperm nuclear DNA integrity as related to fertility. Anim Reprod Sci [Internet]. 2016;169:56–75. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.anireprosci.2016.01.017
2.        Neill CLO, Parrella A, Keating D, Cheung S, Rosenwaks Z, Palermo GD. A treatment algorithm for couples with unexplained infertility based on sperm chromatin assessment. 2018;
3.        Alshahrani S, Agarwal A, Assidi M, Abuzenadah AM, Durairajanayagam D, Ayaz A, et al. Infertile men older than 40 years are at higher risk of sperm DNA damage. Reprod Biol Endocrinol [Internet]. 2014 Nov 20;12:103. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25410314
4.        Petersen CG, Mauri AL, Vagnini LD, Renzi A, Petersen B, Mattila M, et al. The effects of male age on sperm DNA damage: an evaluation of 2,178 semen samples. JBRA Assist Reprod [Internet]. 2018 Nov 1;22(4):323–30. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30106542
5.        Mettler A, Govindarajan M, Srinivas S, Mithraprabhu S, Evenson D, Mahendran T. Male age is associated with sperm DNA/chromatin integrity. Aging Male. 2019 Apr 9;1–8.
6.        Pino V, Sanz A, Valdés N, Crosby J, Mackenna A. The effects of aging on semen parameters and sperm DNA fragmentation. J Bras Reprod Assist. 2020;24(1):82–6.
7.        Sepidarkish M, Maleki-Hajiagha A, Maroufizadeh S, Rezaeinejad M, Almasi-Hashiani A, Razavi M. The effect of body mass index on sperm DNA fragmentation: a systematic review and meta-analysis. Int J Obes [Internet]. 2020;44(3):549–58. Available from: https://doi.org/10.1038/s41366-020-0524-8
8.        Le MT, Nguyen DN, Le DD, Tran NQT. Impact of body mass index and metabolic syndrome on sperm DNA fragmentation in males from infertile couples: A cross-sectional study from Vietnam. Metab Open [Internet]. 2020;7:100054. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589936820300347
9.        Bandel I, Bungum M, Richtoff J, Malm J, Axelsson J, Pedersen HS, et al. No association between body mass index and sperm DNA integrity. Hum Reprod [Internet]. 2015 Jul 1;30(7):1704–13. Available from: https://doi.org/10.1093/humrep/dev111
10.      La Vignera S, Vicari E, Condorelli R, D’Agata R, Calogero AE. Hypertrophic-congestive and fibro-sclerotic ultrasound variants of male accessory  gland infection have different sperm output. J Endocrinol Invest. 2011 Nov;34(10):e330-5.
11.      Liu K-S, Mao X-D, Pan F, An RF. Effect and mechanisms of reproductive tract infection on oxidative stress parameters, sperm DNA fragmentation, and semen quality in infertile males. Reprod Biol Endocrinol [Internet]. 2021;19(1):97. Available from: https://doi.org/10.1186/s12958-021-00781-6
12.      Esteves SC, Zini A, Coward RM, Evenson DP, Gosálvez J, Lewis SEM, et al. Sperm DNA fragmentation testing: Summary evidence and clinical practice recommendations. Andrologia. 2021;53(2):1–41.
13.      Pacey AA. Environmental and lifestyle factors associated with sperm DNA damage. Hum Fertil (Camb). 2010 Dec;13(4):189–93.
14.      Anifandis G, Bounartzi T, Messini CI, Dafopoulos K, Sotiriou S, Messinis IE. The impact of cigarette smoking and alcohol consumption on sperm parameters and  sperm DNA fragmentation (SDF) measured by Halosperm(®). Arch Gynecol Obstet. 2014 Oct;290(4):777–82.
15.      Wallach EE, Sakkas D, Ph D, Alvarez JG, Ph D. Sperm DNA fragmentation : mechanisms of origin , impact on reproductive outcome , and analysis. Fertil Steril [Internet]. 2010;93(4):1027–36. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.10.046
16.      Stenqvist A, Oleszczuk K, Leijonhufvud I, Giwercman A. Impact of antioxidant treatment on DNA fragmentation index: a double-blind  placebo-controlled randomized trial. Andrology. 2018 Nov;6(6):811–6.
17.      Amar E, Cornet D, Menezo Y. Treatment for High Levels of Sperm DNA Fragmentation and Nuclear Decondensation: Sequential Treatment with a Potent Antioxidant Followed by Stimulation of the One- Carbon Cycle vs One-Carbon Cycle Back-up Alone. austin J reroductive Med Infertil. 2015 Apr 1;
18.      Schisterman EF, Sjaarda LA, Clemons T, Carrell DT, Perkins NJ, Johnstone E, et al. Effect of Folic Acid and Zinc Supplementation in Men on Semen Quality and Live Birth  Among Couples Undergoing Infertility Treatment: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Jan;323(1):35–48.
19.      Agarwal A, Majzoub A, Baskaran S, Selvam MKP, Cho CL, Henkel R, et al. Sperm DNA fragmentation: A new guideline for clinicians. World J Mens Health. 2020;38(4):412–71.
20.      Jurewicz J, Radwan M, Sobala W, Radwan P, Bochenek M, Hanke W. Dietary Patterns and Their Relationship With Semen Quality. Am J Mens Health [Internet]. 2016 Jan 27;12(3):575–83. Available from: https://doi.org/10.1177/1557988315627139
21.      Hamada A, Agarwal A, Sharma R, French DB, Ragheb A, Sabanegh ESJ. Empirical treatment of low-level leukocytospermia with doxycycline in male  infertility patients. Urology. 2011 Dec;78(6):1320–5.
22.      Bahadur G, Almossawi O, IIlahibuccus A, Al-Habib A, Okolo S. Factors Leading to Pregnancies in Stimulated Intrauterine Insemination Cycles and  the Use of Consecutive Ejaculations Within a Small Clinic Environment. J Obstet Gynaecol India. 2016 Oct;66(Suppl 1):513–20.
23.      Dahan MH, Mills G, Khoudja R, Gagnon A, Tan G, Tan SL. Three hour abstinence as a treatment for high sperm DNA fragmentation: a prospective  cohort study. J Assist Reprod Genet. 2021 Jan;38(1):227–33. 

Từ khóa: Tác động của các tác nhân ngoại sinh lên sự toàn vẹn DNA tinh trùng của nam giới