Ths. Trần Hà Lan Thanh

I. Giới thiệu
Năm 1992, kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (Intracytoplasmic sperm injection – ICSI) ra đời, trở thành giải pháp TTTON hiệu quả cho trường hợp người chồng có tinh trùng với số lượng ít, di động yếu và dị dạng nặng. Ở những trường hợp này, tinh trùng không thể tự xâm nhập vào noãn bằng kỹ thuật cIVF mà cần hỗ trợ tiêm vào noãn bằng kỹ thuật ICSI. Sau đó, ICSI còn được mở rộng áp dụng cho cả trường hợp tinh trùng bình thường hoặc các nhóm khác để ngăn ngừa nguy cơ thất bại thụ tinh. Điều này dẫn đến lo ngại về việc lạm dụng kỹ thuật ICSI so với cIVF trên trường hợp không thật sự cần thiết. Nhiều trung tâm ở Hoa Kỳ và các quốc gia khác đã báo cáo rằng ICSI được chỉ định cho tất cả các chu kỳ TTTON. Riêng tại Hoa Kỳ, tỉ lệ chỉ định ICSI cho nhóm vô sinh không do yếu tố ở nam giới đã tăng từ 36,4% năm 1996 lên đến 76,2% năm 2012. Phân tích về việc áp dụng kỹ thuật ICSI để hạn chế tình trạng thất bại thụ tinh ở nhóm vô sinh không do nam giới cho thấy để 1 cặp vợ chồng hưởng lợi từ ICSI thì có hơn 30 cặp vợ chồng sẽ không nhận được bất kỳ lợi ích nào hơn so với việc áp dụng kỹ thuật cIVF [1]. Hiện nay, nhiều trung tâm TTTON có xu hướng quay lại với kỹ thuật cIVF để điều trị cho một số nhóm bệnh nhân dựa trên việc cân nhắc lợi ích so với việc áp dụng kỹ thuật ICSI. Vì vậy, hiệu quả và thách thức của kỹ thuật ICSI vẫn đang là mối quan tâm của các chuyên gia và bệnh nhân trong lĩnh vực điều trị  TTTON. Bài viết này sẽ cập nhật những khuyến cáo mới nhất về thực hành ICSI trong lĩnh vực điều trị  TTTON của Hiệp hội Sinh sản Hoa Kỳ (The American Society for Reproductive Medicine - ASRM).
 
II. Hiệu quả của kỹ thuật ICSI
Các chỉ định ICSI ngoài vô sinh do yếu tố nam thì còn có vô sinh chưa rõ nguyên nhân, bệnh nhân có chất lượng noãn kém, ít noãn, lớn tuổi, thất bại thụ tinh ở chu kỳ IVF cổ điển trước đó, bệnh nhân thực hiện xét nghiệm di truyền tiền làm tổ (PGT), nuôi trưởng thành noãn non (IVM), noãn trữ - rã. Hiệu quả kỹ thuật cIVF so với ICSI đã được phân tích trên các bệnh nhân thuộc nhiều nhóm nguyên nhân vô sinh khác nhau. Trong các phân tích cụ thể, hiệu quả của kỹ thuật cIVF so với ICSI được đánh giá trên các kết cục từ tạo phôi đến kết quả thai lâm sàng, trẻ sinh sống. Sau đây là một số khuyến cáo thực hành ICSI ở những nhóm bệnh nhân cụ thể (theo ASRM năm 2020) [1]:
 
Nhóm vô sinh chưa rõ nguyên nhân
Theo nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích cộng gộp từ 11 nghiên cứu tiến cứu ngẫu nhiên có đối chứng (RCTs) ở nhóm vô sinh chưa rõ nguyên nhân, kỹ thuật ICSI có cải thiện tỉ lệ thụ tinh (RR=1,27; 95% CI 1,02–1,58), giảm nguy cơ thất bại thụ tinh hoàn toàn (TFF) (RR= 8,22; 95% CI 4,44 – 15,23) so với kỹ thuật cIVF [2].
 
Một nghiên cứu tiến cứu trên 60 bệnh nhân vô sinh CRNN, cho thấy không có sự khác biệt về tỉ lệ thụ tinh, làm tổ, thai lâm sàng và trẻ sinh sống giữa ICSI so với cIVF.
 
Như vậy, ICSI ở nhóm CRNN có tương quan đến tăng tỉ lệ thụ tinh nhưng không cải thiện tỉ lệ trẻ sinh sống hơn so với cIVF [1].
Nhóm bệnh nhân có chất lượng noãn kém
Hình thái noãn bất thường (kể cả nhân, tế bào chất màng trong suốt) không ảnh hưởng đến tỉ lệ thụ tinh và chất lượng phôi sau ICSI nhưng vẫn ảnh hưởng đến kết quả điều trị sau ICSI mặc dù thông số tinh dịch đồ bình thường [3]. Ngoài ra, vẫn chưa có nghiên cứu cho thấy ICSI cải thiện tỉ lệ trẻ sinh sống ở nhóm bệnh nhân có chất lượng noãn kém [1].
 
Nhóm bệnh nhân ít noãn
Một nghiên cứu cho thấy số lượng noãn thu nhận không nên là yếu tố ảnh hưởng đến quyết định lựa chọn kỹ thuật thụ tinh ở nhóm vô sinh không do yếu tố nam giới. Bởi lẽ, tỉ lệ thụ tinh và tỉ lệ trẻ sinh sống cộng dồn giữa hai phương pháp cIVF và ICSI trong 4 nhóm đáp ứng buồng trứng khác nhau không khác biệt, bao gồm: (1) nhóm đáp ứng kém (1-3 noãn), (2) nhóm đáp ứng dưới mức tối ưu (4-9 noãn), (3) nhóm đáp ứng bình thường (10-15 noãn) và (4) nhóm đáp ứng cao (>15 noãn) [4]. Ở nhóm bệnh nhân có ít noãn khi chọc hút (6 noãn) hoặc giảm dự trữ buồng trứng, thì ICSI không cải thiện đáng kể tỉ lệ thụ tinh, số phôi và chất lượng phôi, hoặc tỉ lệ trẻ sinh sống. Tuy nhiên, mức độ bằng chứng còn rất thấp [1].
 
Nhóm bệnh nhân lớn tuổi
Ở nhóm phụ nữ lớn tuổi, đã có giả thuyết được đặt ra là noãn thu nhận từ nhóm phụ nữ này thì bị bất thường cấu trúc ở màng trong suốt và tế bào chất, có thể làm giảm tỉ lệ thụ tinh khi thực hiện cIVF. Một phân tích gộp trên 7 nghiên cứu, với 8.796 noãn (ICSI: 4.369; cIVF: 4.427) đã ghi nhận không có sự khác biệt về tỉ lệ thụ tinh giữa ICSI và cIVF (RR=0,99, 95% CI 0,93-1,06) ở nhóm bệnh nhân lớn tuổi (≥ 38 tuổi) [5]. Và theo một nghiên cứu hồi cứu năm 2017, ở nhóm bệnh nhân này thì cIVF cũng cho tương tự với ICSI về tỉ lệ thai lâm sàng (21,1% so với 16,7%) và trẻ sinh sống (11,9% so với 9,6%) [6]. Như vậy, ICSI không cải thiện tỉ lệ trẻ sinh sống ở nhóm bệnh nhân lớn tuổi [1].  
 
ICSI cho nhóm thất bại thụ tinh cIVF trước đó
Ở nhóm thất bại thụ tinh hoàn toàn cIVF trước đó với kết quả xét nghiệm tinh dịch đồ bình thường, ICSI được khuyến nghị thực hiện để giảm nguy cơ thất bại thụ tinh.Theo nghiên cứu tiến cứu chia đôi noãn, thì tỉ lệ thụ tinh ở nhóm ICSI cao hơn nhóm cIVF (48% so với 11%) ở nhóm thất bại thụ tinh hoàn toàn cIVF trước đó. Mặc dù, những bệnh nhân ở nhóm này có liên quan đến chất lượng noãn kém, như ICSI vẫn tăng tỉ lệ thụ tinh.
 
ICSI được sử dụng thường quy cho tất cả các chu kỳ
ICSI được sử dụng thường quy cho tất cả các trường hợp vô sinh khác nhau. Theo một nghiên cứu đa trung tâm ngẫu nhiên có đối chứng so sánh giữa ICSI và IVF cổ điển ở 415 cặp vợ chồng vô sinh không do yếu tố nam, cho thấy tỉ lệ thụ tinh trên số noãn chọc hút ở nhóm IVF cổ điển cao hơn đáng kể (58% so với 47%; p < 0,001), tỉ lệ thất bại thụ tinh hoàn toàn ở IVF cổ điển là 5% còn ở nhóm ICSI là 2%. Dựa vào dữ liệu này, thấy được số chu kỳ cần thực hiện ICSI để ngăn chặn 1 trường hợp thất bại thụ tinh hoàn toàn bởi IVF cổ điển là 33 chu kỳ.
 
Một số nghiên cứu cho thấy tỉ lệ thụ tinh, thất bại thụ tinh, tỉ lệ thai lâm sàng, trẻ sinh sống giữa ICSI thường quy tất cả các nguyên nhân vô sinh với IVF cổ điển [1].
 
Như vậy, các bằng chứng hiện tại không ủng hộ việc sử dụng ICSI thường quy ở trường hợp vô sinh không do yếu tố nam hoặc tiền sử thụ tinh thất bại ở chu kỳ điều trị trước.
 
Nhóm IVM
Sau khi nuôi IVM thì màng trong suốt của noãn trở nên cứng hơn, vì thế ICSI là kỹ thuật thụ tinh được khuyến nghị sử dụng. Theo một nghiên cứu so sánh kết quả điều trị noãn IVM thực hiện ICSI (459 noãn) và cIVF (608 noãn) ở của những bệnh nhân không đáp ứng với gonadotropin. Kết quả cho thấy tỉ lệ thụ tinh ICSI cao hơn cIVF (69,3% so với 37,7%), nhưng tỉ lệ làm tổ và thai lâm sàng ở nhóm ICSI lại thấp hơn đáng kể (lần lượt là 14,8% so với 24,2%, p< 0,05; 20,0%so với 34,5%, p < 0,05). Tuy nhiên, vẫn thiếu dữ liệu so sánh về tỉ lệ trẻ sinh sống giữa ICSI và cIVF ở nhóm IVM.
 
Nhóm thực hiện PGT
ICSI được thực hiện cho các chu kỳ PGT để hạn chế tạp nhiễm của tinh trùng bám vào màng trong suốt khi cIVF. Nghiên cứu hồi cứu năm 2019, tỉ lệ lệch bội và khảm khác biệt đáng kể khi so sánh 2 kỹ thuật thụ tinh. Một số nghiên cứu gần đây, cho thấy không có sự khác biệt giữa ICSI và cIVF về tỉ lệ phôi nang nguyên bội [9][8]và tỉ lệ phôi khảm [9]. ICSI cho chu kỳ PGT ở nhóm vô sinh không do yếu tố nam sẽ cho kết quả di truyền chính xác hơn do hạn chế tạp nhiễm bởi tinh trùng [1].
 
Nhóm noãn trữ - rã
Noãn sẽ được tách sạch tế bào cumulus trước trữ, dẫn đến thay đổi cấu trúc màng trong suốt nên có thể làm giảm tỉ lệ thụ tinh sau cIVF. Do đó, ICSI được áp dụng thường quy ở nhóm noãn trữ - rã. Tuy nhiên, vẫn chưa có nghiên cứu so sánh 2 kỹ thuật thụ tinh ở nhóm này [1].
 
Các thách thức khác của ICSI ở nhóm vô sinh không do yếu tố nam
Do vượt qua các hàng rào chọn lọc giao tử tự nhiên, nên ICSI có thể làm tăng các khiếm khuyết dị tật ở trẻ. Tính an toàn của ICSI ở nhóm vô sinh không do yếu tố nam vẫn chưa được đánh giá. Tuy nhiên, ở nhóm vô sinh do yếu tố nam thấy rằng ICSI có liên quan đến tăng nhẹ nguy cơ kết quả bất lợi ở trẻ sinh ra. Theo một nghiên cứu đoàn hệ cỡ mẫu lớn hơn 308.000 trẻ từ 6.100 chu kỳ TTTON, cho thấy ICSI làm tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh của trẻ (OR=1,57; 95%CI: 1,3-1,9) so với trẻ sinh ra từ thụ thai tự nhiên. Khi so sánh với ICSI thì cIVF có liên quan đến giảm nguy cơ dị tật bẩm sinh của trẻ (OR=0,68, 95%CI: 0,53-0,87) [12].
 
Hơn nữa, ICSI đòi hỏi nhiều trang thiết bị phức tạp tại phòng thí nghiệm TTTON, chuyên viên phôi học có kinh nghiệm, tốn thời gian dẫn đến tăng chi phí điều trị cho bệnh nhân.
 
III. Kết luận
ICSI ở các nhóm vô sinh không do yếu tố nam có thể mang lại lợi ích cho một số bệnh nhân cụ thể như các chu kỳ PGT hoặc noãn trữ - rã. Hơn nữa, chi phí điều trị tăng khi thực hiện ICSI ở nhóm vô sinh không do yếu tố nam trong khi bằng chứng về việc cải thiện tỉ lệ trẻ sinh sống so với IVF cổ điển vẫn còn ít hoặc chưa có. Trong tương lai, cần thêm các nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị giữa ICSI với IVF cổ điển ở nhóm vô sinh không do yếu tố nam để giúp bác sĩ và chuyên viên phôi học đưa cho những chỉ định ICSI phù hợp ở các chu kỳ điều trị.
 
Tài liệu tham khảo
[1]        P. Committees, A. Society, and R. Technology, “Intracytoplasmic sperm injection (ICSI) for non–male factor indications: a committee opinion,” Fertil. Steril., vol. 114, no. 2, pp. 239–245, 2020.
[2]        L. N. C. Johnson, I. E. Sasson, M. D. Sammel, and A. Dokras, “Does intracytoplasmic sperm injection improve the fertilization rate and decrease the total fertilization failure rate in couples with well-defined unexplained infertility? A systematic review and meta-analysis,” Fertil. Steril., vol. 100, no. 3, pp. 704–711, 2013.
[3]        B. Balaban, B. Urman, A. Sertac, C. Alatas, S. Aksoy, and R. Mercan, “Oocyte morphology does not affect fertilization rate, embryo quality and implantation rate after intracytoplasmic sperm injection,” Hum. Reprod., vol. 13, no. 12, pp. 3431–3433, 1998.
[4]        P. Drakopoulos et al., “ICSI does not offer any benefit over conventional IVF across different ovarian response categories in non-male factor infertility: a European multicenter analysis,” J. Assist. Reprod. Genet., vol. 36, no. 10, pp. 2077–2078, 2019.
[5]        S. Sunderam, H. S. Boulet, D. J. Kawwass, and H. D. Kissin, “Comparing fertilization rates from intracytoplasmic sperm injection to conventional in vitro fertilization among women of advanced age with non- male factor infertility : a meta-analysis,” Fertil. Steril., vol. 113, no. 2, pp. 354-363.e1, 2020.
[6]        S. Tannus, W. Son, A. Gilman, G. Younes, T. Shavit, and M. Dahan, “The role of intracytoplasmic sperm injection in non-male factor infertility in advanced maternal age,” Hum Reprod, vol. 32, pp. 199–24, 2017.
[7]        M. T. Sauerbrun-Cutler et al., “Is intracytoplasmic sperm (ICSI) better than traditional in vitro fertilization (IVF): confirmation of higher blastocyst rates per oocyte using a split insemination design,” J. Assist. Reprod. Genet., vol. 37, no. 7, pp. 1661–1667, 2020.
[8]        N. De Munck et al., “Intracytoplasmic sperm injection is not superior to conventional IVF in couples with non-male factor infertility and preimplantation genetic testing for aneuploidies (PGT-A),” Hum. Reprod., vol. 35, no. 2, pp. 317–327, 2020.
[9]        J. Deng, O. Kuyoro, Q. Zhao, B. Behr, and R. B. Lathi, “Comparison of aneuploidy rates between conventional in vitro fertilization (IVF) and intracytoplasmic sperm injection (ICSI) in IVF-ICSI split insemination cycles,” F&S Reports, 2020.
[10]      A. M. Abbas et al., “Higher clinical pregnancy rate with in-vitro fertilization versus intracytoplasmic sperm injection in treatment of non-male factor infertility: Systematic review and meta-analysis,” J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod., vol. 49, no. 6, p. 101706, 2020.
[11]      V. Q. Dang et al., “Intracytoplasmic sperm injection versus conventional in-vitro fertilisation in couples with infertility in whom the male partner has normal total sperm count and motility: an open-label, randomised controlled trial,” Lancet, vol. 397, no. 10284, pp. 1554–1563, Apr. 2021.
[12]      M. J. Davies et al., “Reproductive technologies and the risk of birth defects,” Obstet. Gynecol. Surv., vol. 67, no. 9, pp. 527–528, 2012.
[13]      Z. Papaligoura, O. Panopoulou-Maratou, M. Solman, K. Arvaniti, and J. Sarafidou, “Cognitive development of 12 month old Greek infants conceived after ICSI and the effects of the method on their parents,” Hum. Reprod., vol. 19, no. 6, pp. 1488–1493, 2004.
[14]      L. Ming, C. Yuan, L. Ping, and Q. Jie, “Higher abnormal fertilization, higher cleavage rate, and higher arrested embryos  rate were found in conventional IVF than in intracytoplasmic sperm injection.,” Clin. Exp. Obstet. Gynecol., vol. 42, no. 3, pp. 372–375, 2015.
[15]      B. Bay, J. Lyngsø, L. Hohwü, and U. S. Kesmodel, “Childhood growth of singletons conceived following in vitro fertilisation or intracytoplasmic sperm injection: a systematic review and meta-analysis,” BJOG An Int. J. Obstet. Gynaecol., vol. 126, no. 2, pp. 158–166, 2019.

Từ khóa: Sự thật về hiệu quả của kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI) đối với nhóm vô sinh không do yếu tố nam: những khuyến cáo thực hành lâm sàng