ThS. Lê Thị Bích Phượng- Chuyên viên phôi học- IVFMD Phú Nhuận

Theo những báo cáo gần đây, độ tuổi trung bình để trở thành bố của nam giới toàn cầu đã tăng lên khoảng 3,5 tuổi [1]. Trì hoãn kết hôn, gia tăng tuổi thọ, theo đuổi sự nghiệp, tăng trình độ học vấn, cải thiện các biện pháp tránh thai… được xem là những nguyên nhân gây trì hoãn việc có con của nam giới. Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản ngày càng phổ biến và phát triển cho phép những cặp đôi kết hôn muộn vẫn có thể có con của chính họ dù khả năng sinh sản đã giảm. Mặc dù các kỹ thuật như IUI, IVF hay ICSI đều có thể được áp dụng trên những cặp đôi có chồng lớn tuổi nhưng cho đến nay đã có nhiều nghiên cứu báo cáo rằng tuổi người bố cao (advanced paternal age- APA) có thể ảnh hưởng đến đặc điểm di truyền, tỉ lệ mang thai, tỉ lệ sẩy thai và sức khoẻ lâu dài của con cái. Tuy nhiên các nghiên cứu này vẫn còn một số hạn chế như chưa xác định được độ tuổi nào được xem là lớn tuổi ở nam giới, chưa loại bỏ được yếu tố tuổi tác của mẹ. Cho đến nay, đa phần các nghiên cứu về tác động của lão hoá lên khả năng sinh sản của nam giới thường tập trung đánh giá vào chất lượng tinh dịch, đặc điểm di truyền, kết quả hỗ trợ sinh sản và sức khoẻ của trẻ sinh ra.



Thông số tinh dịch đồ
Tuổi của người bố tăng lên có tương quan đáng kể với việc giảm các thông số của tinh dịch đồ bao gồm thể tích, số lượng tinh trùng, độ di động, hình thái và cả khả năng sống. Mặc dù cơ chế vẫn chưa rõ ràng nhưng đã có một số bằng chứng được đưa ra bao gồm giảm chức năng của các tuyến sinh dục phụ, thay đổi sinh lý tế bào như giảm khả năng sửa chữa sai hỏng, giảm số lượng tế bào mầm và hàm lượng androgen, thay đổi cấu trúc một số tuyến ống sinh dục phụ, suy giảm tế bào sinh tinh dẫn đến bất thường hình thái… được xem là những nguyên nhân gây suy giảm các thông số tinh dịch đồ ở nam giới lớn tuổi [2][3].

Sự gia tăng tuổi tác có mối tương quan nghịch với thể tích tinh dịch sau xuất tinh do giảm bài tiết của tuyến sinh dục phụ. Trong nghiên cứu của Kidd SA và cộng sự cho thấy nam giới lớn tuổi sẽ giảm 0,33ml tinh dịch sau mỗi năm [4]trong khi một nghiên cứu khác chỉ ra rằng thể tích tinh dịch giảm 0,22ml sau mỗi 5 năm. Một vài nghiên cứu cho thấy thể tích tinh dịch bắt đầu giảm khi nam giới sau 35 tuổi nhưng số khác lại cho rằng việc giảm thể tích tinh dịch chỉ xảy ra sau độ tuổi 50. Tổng số tinh trùng được báo cáo là bắt đầu giảm đáng kể sau tuổi 41 [5], mặc dù có sự suy giảm này nhưng một số nghiên cứu lại tìm thấy có sự gia tăng về mật độ tinh trùng khi tuổi tăng. Trong một nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp khác lại cho thấy tổng số tinh trùng không thay đổi nhưng mật độ tinh trùng lại giảm khi tuổi tăng [6]. Độ di động của tinh trùng được báo cáo là giảm 1,2% sau mỗi 5 năm. Nghiên cứu của Pino và cộng sự báo cáo rằng tỉ lệ di động tiến tới ở nam giới >50 tuổi giảm một nửa so với nam giới trong độ tuổi từ 40-50 tuổi [7]. Vẫn còn rất ít nghiên cứu đánh giá mối tương quan giữa hình thái và khả năng sống của tinh trùng với tuổi tác của nam giới. Một số ít nghiên cứu cho thấy 2 thông số này có tương quan nghịch với tuổi tác.

Đặc điểm di truyền
Tính toàn vẹn DNA tinh trùng là vấn đề đang được quan tâm ở nam giới lớn tuổi. Cơ chế nguyên nhân vẫn chưa được làm rõ nhưng sự sai hỏng trong sửa sai và điều hoà phân chia tế bào được xem là cơ chế chính gây phân mảnh DNA khi nam giới lớn tuổi. Bên cạnh đó, nguy cơ bị tổn thương tích luỹ từ nhiễm trùng, sử dụng thức uống có cồn, thuốc lá và các chất độc khác cũng tăng lên theo độ tuổi. Khả năng chống oxy hoá giảm theo tuổi, ROS cũng có thể tăng theo dẫn đến stress oxy hoá làm sai hỏng DNA và gia tăng apoptosis trong tinh hoàn [8]. Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy chỉ số phân mảnh DNA (DFI) cao có ảnh hưởng đến kết quả điều trị IUI, IVF và ICSI nhưng bên cạnh đó vẫn có những nghiên cứu cho thấy không có sự ảnh hưởng. Trong nghiên cứu của Pino và cộng sự, tác giả đã quan sát thấy DFI ở nam giới >50 tuổi cao hơn gấp 4,58 lần so với nam giới <30 tuổi. Trong nghiên cứu trên 6881 mẫu tinh dịch ở bệnh nhân > 45 tuổi cho thấy DFI cao hơn và chỉ số HDS thấp hơn so với nhóm chứng [9]. Tuy nhiên vẫn có một số nghiên cứu không tìm thấy mối tương quan giữa phân mảnh DNA tinh trùng và tuổi tác.
Bên cạnh tính toàn vẹn, lệch bội nhiễm sắc thể tinh trùng cũng được đánh giá ở những người nam lớn tuổi. Nhiều nghiên cứu đã báo cáo rằng tuổi tăng làm tăng tỉ lệ tinh trùng và phôi lệch bội ở nam giới. Một số dạng lệch bội phổ biến được tìm thấy trên tinh trùng của nam giới lớn tuổi bao gồm bất thường trên nhiễm sắc thể 21, 22 và nhiễm sắc thể giới tính X/Y. Việc tăng tỉ lệ tinh trùng lệch bội được báo cáo là có tương quan với quá trình ngừng sinh tinh.

Kết quả hỗ trợ sinh sản
Mối tương quan giữa tuổi tác và kết quả điều trị vô sinh ở nam giới được công bố trên nhiều nghiên cứu, kết quả đa phần là tuổi tác tỉ lệ nghịch với các tỉ lệ điều trị vô sinh. Nguyên nhân chính tác động tiêu cực đến kết quả điều trị là do giảm chất lượng DNA tinh trùng, tăng ROS gây phân mảnh DNA tinh trùng, làm giảm khả năng hoạt hoá bộ gen của nam giới cũng như tăng nguy cơ sẩy thai. Ở những bệnh nhân thực hiện IUI, tuổi tác nam giới được tìm thấy là yếu tố tiên lượng có ý nghĩa cho tỉ lệ thai [10]. Trong những nghiên cứu về kết quả phôi học trong IVF và ICSI cho thấy tỉ lệ thụ tinh bằng kỹ thuật ICSI cao hơn đáng kể so với sử dụng kỹ thuật IVF ở những nam giới > 50 tuổi và tỉ lệ thụ tinh giảm 0,3% sau mỗi năm. Tuổi tác tăng làm tăng phân mảnh DNA tinh trùng từ đó có thể tác động xấu đến sự phát triển của phôi. Ngoài ra, tuổi cao cũng có tác động tiêu cực lên sự hình thành phôi nang do suy giảm hoạt động của bộ gen nam giới diễn ra sau giai đoạn phôi phân chia. Ngoài ra, một số nghiên cứu đã chứng minh được rằng tuổi cao có mối tương quan nghịch với tỉ lệ thai, tỉ lệ làm tổ, tỉ lệ sinh sống nhưng lại có mối tương quan thuận với tỉ lệ sẩy thai [11].

Sức khoẻ của trẻ
Vấn đề đáng lo ngại hơn cả chất lượng tinh trùng kém, DNA phân mảnh và kết quả điều trị thụ tinh trong ống nghiệm là sức khoẻ của trẻ sinh ra từ người bố lớn tuổi. Trong một nghiên cứu của nhóm tác giả Đan Mạch cho thấy nguy cơ thai lưu tăng dần khi tuổi bố tăng từ 30 đến 50 tuổi, ở những người đàn ông > 50 tuổi thì nguy cơ này tăng tới 58% [12]. Bên cạnh đó, tuổi tác cao cũng có liên quan đến trẻ nhẹ cân, sinh non. Trong những nghiên cứu theo dõi dài hơn, tuổi người bố được báo cáo là có liên quan đến các rối loạn ở trẻ như đái tháo đường, tăng huyết áp, tăng tỉ lệ co giật hay béo phì. Đánh giá trên những dạng dị tật bẩm sinh ở con của những người bố >50 tuổi cho thấy trẻ tăng 26% nguy cơ dị tật bẩm sinh cơ xương. Bên cạnh đó, những dị tật liên quan đến hệ hô hấp, thần kinh vận động, dị tật sinh dục cũng được quan sát thấy [11].

Kết luận
Mặc dù vẫn còn nhiều ý kiến trái chiều về mối tương quan giữa lão hoá với khả năng sinh sản, nhưng dữ liệu cho tới thời điểm hiện tại có thể kết luận rằng tuổi tác của nam giới có vai trò quan trọng trong điều trị vô sinh. Lão hoá làm giảm chất lượng tinh trùng từ đó có thể ảnh hưởng đến các thông số phôi học, tỉ lệ thai cũng như sức khoẻ của trẻ sinh ra. Khuyến nghị được đưa ra để bảo tồn khả năng sinh sản của nam giới muốn trì hoãn lập gia đình và có con là trữ lạnh tinh trùng khi còn trẻ tuy nhiên tính hữu dụng và hiệu quả của phương pháp này cho đến nay vẫn còn nhiều quan điểm trái chiều. Mặc dù các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản ngày càng tiến bộ, có thể giải quyết được những bất lợi của tuổi tác lên khả năng sinh sản của cả nam và nữ giới, nhưng việc kết hôn và có con trong độ tuổi sinh sản vẫn là lựa chọn tối ưu để mang thai thuận lợi với một thai kỳ an vui cũng như một đứa trẻ khoẻ mạnh.

 
Tài liệu tham khảo
[1]      Y.S. Khandwala, C.A. Zhang, Y. Lu, M.L. Eisenberg, The age of fathers in the USA is rising: an analysis of 168 867 480 births from 1972  to 2015., Hum. Reprod. 32 (2017) 2110–2116.
[2]      S. Belloc, A. Hazout, A. Zini, P. Merviel, R. Cabry, H. Chahine, H. Copin, M. Benkhalifa, How to overcome male infertility after 40: Influence of paternal age on fertility., Maturitas. 78 (2014) 22–29.
[3]      D. Durairajanayagam, Lifestyle causes of male infertility, Arab J. Urol. 16 (2018) 10–20.
[4]      S.A. Kidd, B. Eskenazi, A.J. Wyrobek, Effects of male age on semen quality and fertility: a review of the literature., Fertil. Steril. 75 (2001) 237–248.
[5]      R. Beguería, D. García, A. Obradors, F. Poisot, R. Vassena, V. Vernaeve, Paternal age and assisted reproductive outcomes in ICSI donor oocytes: is there an effect of older fathers?, Hum. Reprod. 29 (2014) 2114–2122.
[6]       S.L. Johnson, J. Dunleavy, N.J. Gemmell, S. Nakagawa, Consistent age-dependent declines in human semen quality: a systematic review and  meta-analysis., Ageing Res. Rev. 19 (2015) 22–33
[7]      V. Pino, A. Sanz, N. Valdés, J. Crosby, A. Mackenna, The effects of aging on semen parameters and sperm DNA fragmentation, J. Bras. Reprod. Assist. 24 (2020) 82–86.
[8]      S. Gunes, G.N.T. Hekim, M.A. Arslan, R. Asci, Effects of aging on the male reproductive system., J. Assist. Reprod. Genet. 33 (2016) 441–454.
[9]      A. Mettler, M. Govindarajan, S. Srinivas, S. Mithraprabhu, D. Evenson, T. Mahendran, Male age is associated with sperm DNA/chromatin integrity, Aging Male. (2019) 1–8.
[10]   M. Govindarajan, S. Mallikarjunan, H.S.R. Ahmed, N. Lakshmanan, D. Silambuchelvi, M. Sujatha, V. Subramanian, Retrospective Study of Factors Affecting Intrauterine Insemination Pregnancy Outcome: The Impact of Male Habits and Working Environment, J. Hum. Reprod. Sci. 10 (2017) 114–118.
[11]   I. Halvaei, J. Litzky, N. Esfandiari, Advanced paternal age: effects on sperm parameters, assisted reproduction outcomes and offspring health, Reprod. Biol. Endocrinol. 18 (2020) 1–12.
[12]   S.K. Urhoj, P.K. Andersen, L.H. Mortensen, G. Davey Smith, A.-M. Nybo Andersen, Advanced paternal age and stillbirth rate: a nationwide register-based cohort study of 944,031 pregnancies in Denmark, Eur. J. Epidemiol. 32 (2017) 227–234.