1. Đặt vấn đề

Leptin là một hormone hoạt động trong vùng hạ đồi nhằm ức chế sự hấp thụ thức ăn và giảm lượng chất béo. Thiếu hụt hoặc mất chức năng của Leptin ở người đã được ghi nhận gây ra các vấn đề về thừa cân, béo phì. Như chúng ta đã biết, vùng hạ đồi là một trong những cơ quan quan trọng nhất trong điều hoà hoạt động sinh sản. Trong bài này, chúng ta sẽ bàn luận về vai trò của Leptin cũng như thụ thể của hormone này đến hoạt động của vùng hạ đồi và những ảnh hưởng của sự thiếu hụt hoặc hoạt động không hiệu quả của LEP/LEPR đến chức năng sinh sản ở người.

2. Gene LEP/LEPR

Gene LEP mã hoá cho hormone Leptin, gene này nằm trên cánh dài nhiễm sắc thể số 7 (vị trí cụ thể: 7q32.1), có kích thước khoảng 16kb. Ngoài ra, gene này còn một số tên gọi khác như LEP_HUMAN, LEPD, OBS. Ít nhất 7 đột biến được tìm thấy trên gene LEP gây ra tình trạng thiếu hụt Leptin bẩm sinh, gây ra một số các rối loạn trong kiểm soát cân nặng cơ thể, thừa cân, béo phì cũng như gây ra các tình trạng giảm sản xuất những hormone từ vùng hạ đồi trong quá trình điều hoà sự phát triển các thuộc tính sinh dục của cá thể.
Gene LEPR mã hoá cho thụ thể của Leptin, nằm trên cánh ngắn nhiễm sắc thể số 1 (vị trí cụ thể: 1p31.3), có kích thước ~220kb. Gene LEPR còn có một số tên khác như LEP-R, LEPR_HUMAN, OB-R, OB receptor, OBR. Cho đến nay, ít nhất 18 đột biến điểm trên gene LEPR được chứng minh gây ra sự thiếu hụt thụ thể Leptin. Một số đột biến dẫn đến sự giảm biểu hiện cũng như số lượng thụ thể được gắn trên màng các tế bào quá ít hoặc các thụ thể này vẫn gắn được trên màng tế bào và vẫn tương tác được với leptin nhưng chức năng truyền tín hiệu của nó bị giảm thiểu, khiến cho đường truyền tín hiệu nội bào ở tế bào đích không thể xảy ra được [1].

3. Mối liên quan giữa gene LEP/LEPR và chức năng sinh sản

Vai trò của Leptin trong điều hoà tiết gonadotropin

Gonadotropin – releasing hormone (GnRH) là hormone được tiết ra từ vùng hạ đồi với chức năng điều hoà trục sinh sản (vùng hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng/tinh hoàn). GnRH được tiết ra sẽ đi theo mạch máu đến tuyến yên và điều hoà hoạt động tiết LH (Luteinizing Hormone) và FSH (Follicle Stimulating Hormone) tại tuyến yên. Để chứng minh cho giả thuyết Leptin đóng vai trò quan trọng trong điều hoà trục sinh dục, một nghiên cứu đã gây đột biến chủ động làm mất hoàn toàn cả 2 allele mã hoá Leptin ở chuột và kết quả là chuột thí nghiệm mất hoàn toàn chức năng của gene lep và biểu hiện kiểu hình vô sinh với cơ quan sinh sản bị teo nhỏ. Tuy nhiên, khi bổ sung Leptin ngoại sinh, các cơ quan sinh sản có dấu hiệu hoạt động trở lại và ghi nhận bắt đầu có hoạt động tiết ra các gonadotropin [9]. Ở người, bệnh nhân thiếu hụt Leptin hoặc có thụ thể LEPR mất chức năng không có hiện tượng dậy thì và nồng độ LH và FSH trong máu rất thấp [11, 19].  

Vai trò của Leptin trong chức năng buồng trứng

Leptin không đơn thuần chỉ là hormone ảnh hưởng đến chức năng điều hoà trục sinh dục của vùng hạ đồi, mà còn tham gia trực tiếp điều hoà chức năng buồng trứng. Leptin được tìm thấy trong dịch nang noãn ở người và nồng độ hormone này trong dịch nang cũng tương ứng với nồng độ phát hiện trong huyết thanh [10]. Leptin có liên quan đến sự phát triển của nang noãn. Người ta tìm thấy sản phẩm phiên mã của Leptin trong các nang noãn giai đoạn sớm trong khi protein Leptin chỉ xuất hiện ở các nang noãn trưởng thành và chức năng hoàng thể [4].
Các thụ thể của Leptin (LEPR) được tìm thấy trên các tế bào granulosa, tế bào vỏ nang noãn, và các tế bào kẽ trong buồng trứng người. Vài nghiên cứu cho thấy nồng độ Leptin trong buồng trứng quá cao có thể ảnh hưởng đến các LEPR gây ức chế tiết estradiol và can thiệp vào sự phát triển của các nang noãn vượt trội cũng như sự trưởng thành của các nang noãn này, dẫn đến giảm phóng noãn hoặc thậm chí không phóng noãn [2, 6, 13].

Vai trò của Leptin trong sự phát triển của phôi tiền làm tổ

Cho đến nay, chỉ một vài báo cáo về vai trò của Leptin và LEPR trong sự phát triển của phôi tiền làm tổ. Trong khi Leptin được chứng minh là có liên quan đến nồng độ progresterone trong suốt chu kì kinh nguyệt [16]thì LEPR có thể ảnh hưởng đến tình trạng trưởng thành cũng như sự phát triển sau đó của noãn [12]. mRNA của gene LEP/LEPR được biểu hiện đặc hiệu ở phôi nang cho thấy chức năng của Leptin cũng như LEPR trong sự phát triển của phôi nang sao cho tương hợp với sự tiếp nhận của nội mạc tử cung sau này [8]. Các thí nghiệm nuôi cấy phôi chuột in vitro cho thấy Leptin có vai trò thúc đẩy sự phát triển của phôi từ giai đoạn 2 tế bào đến giai đoạn phôi nang, có ảnh hưởng đến cả quá trình nở rộng và thoát màng của phôi nang [18].

Vai trò của Leptin trong quá trình làm tổ của phôi

Leptin và LEPR được biểu hiện bởi các mô biểu mô tuyến và biểu mô lòng tử cung trong suốt chu kì. Hơn nữa, LEPR biểu hiện ở mức thấp hơn trong suốt giai đoạn sớm của pha tăng sinh của nội mạc tử cung, sau đó tăng dần mức độ biểu hiện và đạt đỉnh tại giai đoạn đầu pha tiết của chu kì nội mạc tử cung, điều này cho thấy có thể LEPR được điều hoà bởi các hormone steroid của buồng trứng và có thể có vai trò sinh lý trong quá trình làm tổ của phôi [15]. Như đã đề cập ở trên, Leptin đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển phôi cũng như sự thoát màng của phôi nang. Bên cạnh đó, sự thiếu hụt chức năng LEPR trên các tế bào nội mạc tử cung được tìm thấy ở một số bệnh nhân hiếm muộn có các vấn đề về sự trưởng thành cũng như sẵn sàng làm tổ của nội mạc tử cung [3]. Minh chứng quan trọng hơn cho vai trò của Leptin trong tiềm năng làm tổ của phôi là sự tăng biểu hiện của leptin dẫn đến tăng biểu hiện MMP-2 và MMP-9 (đây là các matrix metalloproteinase), rất cần thiết cho quá trình xâm lấn của các tế bào lá nuôi phôi vào nội mạc tử cung, khởi đầu cho sự làm tổ diễn ra [5, 7, 14].

Đa hình di truyền gene LEP/LEPR và vô sinh nam

 Để phân tích mối liên hệ giữa các biến thể di truyền trên gene LEP và LEPR, nghiên cứu của Hodzic và cộng sự (2016) đã thực hiện một nghiên cứu case – control để tìm ra mối tương quan giữa những biến thể di truyền trên gene LEP/LEPR và tình trạng vô sinh nam. Nghiên cứu chọn ra 4 SNP (single nucleotide polymorphism) trên gene LEP và 4 SNP trên gene LEPR để khảo sát trên 317 bệnh nhân vô sinh nam và 241 người nam có chất lượng tinh trùng bình thường (nhóm chứng). Kết quả nghiên cứu cho thấy sự phân phối genotype rs10244329 có khác biệt ý nghĩa giữa nhóm bệnh nhân vô sinh nam và nhóm chứng [17].

4. Kết luận

Leptin và LEPR được biết đến với vai trò kiểm soát cân nặng cơ thể, liên quan chủ yếu đến tình trạng thừa cân, béo phì ở người. Mặc dù vậy, Leptin và LEPR cũng đóng vai trò không nhỏ trong việc điều hoà hoạt động của vùng hạ đồi trong việc kiểm soát chức năng sinh sản qua các đặc điểm sinh dục thứ cấp. Ngoài ra, Leptin còn đóng vai trò điều hoà một số hoạt động cục bộ tại buồng trứng cũng như trong từng noãn, từng phôi, ảnh hưởng không nhỏ đến tiềm năng trưởng thành và phát triển của noãn, tiềm năng phát triển của phôi cũng như khả năng làm tổ của phôi lên nội mạc tử cung. Biết được vai trò của Leptin và LEPR, chúng ta có thể xác định chính xác tình trạng bệnh lý của bệnh nhân liên quan đến sự thiếu hụt Leptin hoặc chức năng của LEPR để có thể đưa ra các chỉ định phù hợp hơn trong điều trị bệnh nhân.

 
TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.         NIH Genetics Home Reference. Available from: https://ghr.nlm.nih.gov/.
2.         Agarwal, S.K., et al., Leptin antagonizes the insulin-like growth factor-I augmentation of steroidogenesis in granulosa and theca cells of the human ovary. J Clin Endocrinol Metab, 1999. 84(3): p. 1072-6.
3.         Alfer, J., et al., The endometrium as a novel target for leptin: differences in fertility and subfertility. Mol Hum Reprod, 2000. 6(7): p. 595-601.
4.         Archanco, M., et al., Leptin expression in the rat ovary depends on estrous cycle. J Histochem Cytochem, 2003. 51(10): p. 1269-77.
5.         Bischof, P., A. Meisser, and A. Campana, Mechanisms of endometrial control of trophoblast invasion. J Reprod Fertil Suppl, 2000. 55: p. 65-71.
6.         Brannian, J.D., Y. Zhao, and M. McElroy, Leptin inhibits gonadotrophin-stimulated granulosa cell progesterone production by antagonizing insulin action. Hum Reprod, 1999. 14(6): p. 1445-8.
7.         Castellucci, M., et al., Leptin modulates extracellular matrix molecules and metalloproteinases: possible implications for trophoblast invasion. Mol Hum Reprod, 2000. 6(10): p. 951-8.
8.         Cervero, A., et al., Leptin system in embryo development and implantation: a protein in search of a function. Reprod Biomed Online, 2005. 10(2): p. 217-23.
9.         Chehab, F.F., M.E. Lim, and R. Lu, Correction of the sterility defect in homozygous obese female mice by treatment with the human recombinant leptin. Nat Genet, 1996. 12(3): p. 318-20.
10.       Cioffi, J.A., et al., The expression of leptin and its receptors in pre-ovulatory human follicles. Mol Hum Reprod, 1997. 3(6): p. 467-72.
11.       Clement, K., et al., A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature, 1998. 392(6674): p. 398-401.
12.       Craig, J.A., et al., Leptin enhances porcine preimplantation embryo development in vitro. Mol Cell Endocrinol, 2005. 229(1-2): p. 141-7.
13.       Duggal, P.S., et al., The in vivo and in vitro effects of exogenous leptin on ovulation in the rat. Endocrinology, 2000. 141(6): p. 1971-6.
14.       Fontana, V.A., et al., Interleukin-1 beta regulates metalloproteinase activity and leptin secretion in a cytotrophoblast model. Biocell, 2010. 34(1): p. 37-43.
15.       Gonzalez, R.R., et al., Leptin and leptin receptor are expressed in the human endometrium and endometrial leptin secretion is regulated by the human blastocyst. J Clin Endocrinol Metab, 2000. 85(12): p. 4883-8.
16.       Hardie, L., et al., Circulating leptin in women: a longitudinal study in the menstrual cycle and during pregnancy. Clin Endocrinol (Oxf), 1997. 47(1): p. 101-6.
17.       Hodzic, A., et al., Genetic variation in leptin and leptin receptor genes as a risk factor for idiopathic male infertility. Andrology, 2017. 5(1): p. 70-74.
18.       Kawamura, K., et al., Leptin promotes the development of mouse preimplantation embryos in vitro. Endocrinology, 2002. 143(5): p. 1922-31.
19.       Strobel, A., et al., A leptin missense mutation associated with hypogonadism and morbid obesity. Nat Genet, 1998. 18(3): p. 213-5.

Từ khóa: GENE LEP/LEPR và ảnh hưởng chức năng vùng hạ đồi