CNSH. Trương Văn Hải – IVFMD Tân Bình 

1.  Khái niệm

Lưới nội chất (Endoplasmic Reticulum - ER) là một hệ thống các xoang và túi màng nằm trong tế bào nhân thực. Lưới nội chất gồm 2 loại có cấu trúc thông với nhau là lưới nội chất hạt (có gắn các hạt Ribosome) và lưới nội chất trơn (không có hạt Ribosome).

Lưới nội chất trơn (Smooth Endoplasmic Reticulum - SER) được đặt tên tương ứng với cấu trúc bề mặt mịn, không có ribosome, bao gồm một lưới phân nhánh của các ống và túi thông với nhau. SER đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình trao đổi chất của tế bào như tổng hợp lipid và steroids, phân hủy carbohydrates và điều chỉnh nồng độ canxi. Ngoài ra, SER còn là nơi lưu trữ và hoạt hóa nhiều enzym quan trọng trong tế bào thông qua cấu trúc mạng lưới phân nhánh gấp khúc. 

SER là bào quan phổ biến trong tế bào chất của noãn và có sự tái sắp xếp theo quá trình trưởng thành của nhân và tế bào chất. Giai đoạn noãn MII, SER sắp xếp rời rạc, nằm gần màng noãn, liên kết với ty thể theo một cách có trật tự để đảm bảo chức năng quan trọng nhất là lưu trữ và giải phóng các tín hiệu canxi tối ưu cho quá trình phát triển và thụ tinh. Sự sắp xếp nằm gần màng noãn bào này giúp đảm bảo rằng khi tinh trùng đi vào, các tín hiệu canxi được giải phóng một cách nhanh chóng và mạnh mẽ ngay lập tức nhờ vào canxi được lưu trữ trong SER.

2. Bất thường màng lưới nội chất trơn

Trong điều trị hỗ trợ sinh sản (HTSS), sau khi kích thích buồng trứng, một số chu kỳ xuất hiện bất thường về màng lưới nội chất trơn (cSER- Concentrate Smooth Endoplasmic Reticulum), đây được coi là một trong những bất thường nghiêm trọng nhất về hình thái của noãn bào, với tần suất xuất hiện từ 5,4% - 23,1% (Otsuki và cs., 2017). cSER là sự tập hợp và hợp nhất của hệ thống các vi túi và vi ống với nhau thành cấu hình đĩa phẳng lớn, đường kính dao động từ 10-80 μm (Ebner và cs., 2008). Bao quanh cSER là sự sắp xếp dày đặc của hệ thống ty thể hình tròn hoặc móng ngựa. cSER có thể có mặt ở nhiều vị trí, và có thể có một hoặc nhiều cụm khác nhau trong noãn bào. Sự bất thường này làm thay đổi cấu trúc của lưới nội chất trơn liên kết với ty thể, làm rối loạn các tín hiệu canxi và chuyển hóa năng lượng cho quá trình thụ tinh, quá trình phát triển của phôi. Hơn nữa, cSER còn làm thay đổi cấu trúc và số lượng các bào quan, hệ thống vi sợi, vi ống nên làm ảnh hưởng nghiêm trọng đến sinh lý bình thường của noãn bào. Bên cạnh những ảnh hưởng về hình thái, điều hòa hoạt động gen trong noãn, cSER cũng có sự thay đổi so với noãn bình thường. Những sự thay đổi này bao gồm sự điều hòa tăng hoặc giảm mạnh mức độ điều hòa hoạt động của các gen liên quan đến những quá trình sinh học trong noãn bào như: (i) cấu trúc và sự phân chia tế bào, phân chia NST; (ii) bộ khung tế bào, hệ thống vi sợi, vi ống; (iii) cấu trúc và hoạt động của ty thể; (iv) quá trình lưu trữ và phân phối canxi hoặc tổng hợp protein phụ thuộc vào canxi (Sara Stigliani và cs., 2018).

Đến nay, nguyên nhân của sự bất thường cSER chưa được hiểu rõ. Sự hình thành cSER không liên quan đến tuổi của bệnh nhân, số lượng noãn thu được, lạc nội mạc tử cung buồng trứng hoặc độ dày của nội mạc tử cung (Otsuki và cs., 2004). Tuy nhiên, người ta thấy rằng cSER có liên quan đến liều lượng và thời gian sử dụng gonadotropin (Ebner và cs., 2008). Nồng độ estradiol cao hơn trong chu kỳ có xuất hiện cSER (Otsuki và cs, 2004), cho nên bất thường này có thể liên quan đến sự trưởng thành quá mức của noãn. Hơn nữa, không thể loại trừ khuynh hướng di truyền, vì cSER hiện diện trong tất cả các noãn được lấy ra của cùng một bệnh nhân và lặp đi lặp lại từ chu kỳ này sang chu kỳ khác (Meriano và cs, 2001; Akarsu và cs., 2009).

3. Ảnh hưởng của noãn cSER đến hiệu quả điều trị HTSS

Bất thường cSER được cho rằng có thể gây tác động đến sinh lý tế bào noãn gây ra tín hiệu canxi hỗn loạn trong quá trình kích hoạt noãn, hoạt động hô hấp của ty thể, lỗi phân ly nhiễm sắc thể và biến đổi các cytokines (Van Blerkom và cs., 2011; Dal Canto và cs., 2017). Nhìn chung, cSER có thể ảnh hưởng tiêu cực đến các quá trình thụ tinh và sau thụ tinh, với tác động đến chất lượng phôi và sự phát triển của thai nhi. Vì những lý do này, tác động của cSER đối với thụ tinh trong ống nghiệm đã được đánh giá thông qua nhiều nghiên cứu từ các trung tâm IVF.

Một số tác giả đã báo cáo rằng việc sử dụng noãn cSER làm giảm hiệu quả thụ tinh, sự phân chia của phôi, hình thành phôi nang và tỷ lệ mang thai so với nhóm đối chứng (Sá và cs., 2011; Hattori và cs., 2014). Nghiên cứu của Otsuki và cộng sự năm 2004 cho thấy tỷ lệ thai sinh hóa cao hơn (22,2% so với 3,5%) và thai lâm sàng thấp hơn (5,6% so với 28,2%) trong nhóm chuyển phôi tạo thành từ noãn cSER, nghiên cứu cũng báo cáo 1 ca trẻ sinh ra từ noãn cSER mang bất thường di truyền (hội chứng Beckwith-Wiedmann). Tương tự, nghiên cứu của Ebner năm 2008 cho thấy tỷ lệ hình thành phôi nang ở nhóm cSER (11/25; 44%) thấp hơn đáng kể so với nhóm đối chứng (36/41; 87,8%). Ngoài tỷ lệ thai lâm sàng thấp hơn, thai từ noãn cSER dễ bị các biến chứng trong thai kỳ, gia tăng tỷ lệ sinh non, nhẹ cân ở trẻ sơ sinh và nghiêm trọng hơn, đã có 2/6 trường hợp trẻ sinh ra tử vong (Ebner và cs., 2008). Đặc biệt, năm 2009, trong báo cáo của Akarsu dựa trên một trường hợp chu kỳ điều trị IVF với chẩn đoán vô sinh nguyên phát 12 năm không có khiếm khuyết di truyền nào, 100% noãn đều mang bất thường cSER sau kích thích buồng trứng. Trong chu kỳ điều trị thứ 1, sau 18 tuần thai, thai mắc các bệnh lý: holoprosencephaly (não úng thủy), cyclopia (dị dạng độc nhãn) và sẩy thai ngay sau đó. Đến chu kỳ điều trị thứ 2, trẻ sinh ra bị trầm cảm sơ sinh, não úng thủy, dị dạng độc nhãn, dị dạng vách ngăn tuyến tùng, các bệnh lý về tim mạch và tử vong sau 14 ngày. Nghiên cứu của Ottsuki năm 2017, cho thấy noãn cSER có gia tăng về rối loạn NST, rối loạn giảm phân và phóng thích thể cực ở noãn dẫn đến các dị hình. Bên cạnh đó, sự rối loạn NST và ty thể còn ảnh hưởng lớn đến chất lượng thụ tinh và phát triển phôi. Do đó, các tác giả đều khuyến cáo rằng không nên sử dụng noãn cSER trong bất kỳ trường hợp nào.

Ngược lại, một số nghiên cứu gần đây lại cho kết quả đối lập, rằng noãn cSER vẫn có thể phát triển thành phôi loại 1 và sinh ra đứa trẻ khỏe mạnh bình thường. Nghiên cứu của Maltezel năm 2013 cho thấy không có khác biệt về tỷ lệ cân nặng sơ sinh, tuần sinh giữa nhóm trẻ từ noãn cSER và nhóm chứng, không phát hiện dị tật sơ sinh nào lớn từ cả 2 nhóm. Đồng tình với quan điểm trên, Hattori năm 2014 cho rằng những trẻ sinh ra từ noãn cSER không có khác biệt so với nhóm chứng và có sức khỏe cũng như tình trạng phát triển bình thường. Nghiên cứu của Itoi năm 2017 trên 52 phôi từ noãn cSER và nhóm chứng gồm 300 phôi từ noãn bình thường, đã cho thấy: không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ thai lâm sàng (32,0 và 45,5%), thời gian mang thai (37,8 và 38,9 tuần) giữa 2 nhóm cSER và nhóm chứng. Ngoài ra, nhóm phôi chuyển từ noãn cSER có 15/52 em bé ra đời khỏe mạnh mà không mang dị tật lớn nào.
Như vậy, bất thường cSER có hay không có ảnh hưởng đến chất lượng thụ tinh, hình thành, phát triển phôi và phát triển thai nhi; và vì sao lại có trường hợp tác động trực tiếp tức thì như ngừng phân chia phôi hoặc tác động về sau như gây sẩy thai hoặc dị tật thai, có nên loại bỏ các noãn và phôi mang bất thường cSER hay không vẫn còn đang là vấn đề tranh cãi giữa nhiều nhà khoa học và các trung tâm IVF trên toàn thế giới.

4. Quan điểm của Alpha/ESHRE về sử dụng noãn cSER

Dựa trên nhiều nghiên cứu về tác động bất lợi của noãn cSER đến hiệu quả điều trị HTSS, năm 2011, các chuyên gia của Alpha và ESHRE đã đưa đến đồng thuận tại hội nghị Istanbul rằng: “không sử dụng noãn cSER trong điều trị hỗ trợ sinh sản”. Điều này có ảnh hưởng lớn đến cơ chế hoạt động của nhiều trung tâm IVF trên thế giới, dẫn đến những tranh cãi trong phương châm sử dụng noãn cSER. Theo khảo sát đa trung tâm tại châu Âu của Van Beirs năm 2015, nhiều trung tâm lớn đã không có sự đồng nhất trong cơ chế hoạt động và tư vấn bệnh nhân liên quan đến sử dụng hay loại bỏ noãn cSER trong một chu kỳ điều trị HTSS. Hơn thế nữa, quan niệm không sử dụng noãn cSER còn làm mất đi cơ hội có con tự thân của các cặp vợ chồng xuất hiện bất thường cSER ở tất cả các chu kỳ kích thích buồng trứng. Vì lý do đó, kèm theo bằng chứng từ một số nghiên cứu về việc sử dụng noãn cSER không gây ra những bất lợi trong HTSS, năm 2018, Alpha/ESHRE đã đưa ra khuyến cáo gần nhất rằng: việc sử dụng hay không sử dụng noãn cSER nên được thảo luận bởi nhóm chuyên gia lâm sàng trong từng trường hợp cụ thể.

5. Kết luận

Bất thường mạng lưới nội chất trơn (cSER) được coi là bất thường nghiêm trọng và thường gặp trong các chu kỳ kích thích buồng trứng. Hiện nay, tác động của SER đến chất lượng noãn, tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ phát triển phôi, tỷ lệ thai lâm sàng và chất lượng trẻ sinh sống vẫn đang là vấn đề mâu thuẫn giữa nhiều nghiên cứu tại các trung tâm IVF lớn trên thế giới. Một số nghiên cứu cho rằng cSER ảnh hưởng nghiêm trọng đến chu kỳ điều trị IVF và khuyến cáo không sử dụng noãn bất thường cSER trong HTSS. Ngược lại, một số nghiên cứu khác lại cho rằng noãn bất thường cSER không ảnh hưởng đến chất lượng phôi và trẻ sinh sống. Do đó, có thể sử dụng noãn cSER trong HTSS. Đến nay, quan niệm trong việc sử dụng và tư vấn cho bệnh nhân về chuyển phôi bắt nguồn từ noãn cSER là không đồng nhất giữa các trung tâm. Chính sách sử dụng này cần được tư vấn và thảo luận bởi nhóm chuyên gia lâm sàng trong từng trường hợp cụ thể.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Cem Akarsu, Gamze Çağlar. Kubilay Vicdan. Smooth endoplasmic reticulum aggregations in all retrieved oocytes causing recurrent multiple anomalies: case report (2009). DOI:https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.06.048
2. Hiromitsu Hattori, Yusuke Nakamura, Yukiko Nakajo, Yasuhisa Araki & Koichi Kyono. Deliveries of babies with normal health derived from oocytes with smooth endoplasmic reticulum clusters (2014). Journal of assisted reproduction and genetics.
3. I Mateizel, L. Van Landuyt, H. Tournaye, G. Verheyen. Deliveries of normal healthy babies from embryos originating from oocytes showing the presence of smooth endoplasmic reticulum aggregates (2013). DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/det241
4. Mariabeatrice Dal Canto, Maria Cristina Guglielmo, Mario Mignini Renzini, Rubens Fadini, Clarissa Moutier, Maria Merola, Elena De Ponti, Giovanni Coticchio. Dysmorphic patterns are associated with cytoskeletal alterations in human oocytes (2017). Human rproduction. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dex041
5. Nina Van Beirs, Chloë Shaw-Jackson, Serge Rozenberg, and Candice Autin. Policy of IVF centres towards oocytes affected by Smooth Endoplasmic Reticulum aggregates: a multicentre survey study (2015). Journal of assisted reproduction and genetics. DOI:10.1007/s10815-015-0473-7
6. Nina Van Beirs, Anne-Laure Thomas, Serge Rozenberg, Candice Autin. Can healthy babies originate from oocytes with smooth endoplasmic reticulum aggregates? A systematic mini-review (2011). Human rproduction. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deu101
7. Rosália Sá, M.Sc. Mariana Cunha, B.Sc. Joaquina Silva, M.D. José Teixeira da Silva, M.D. Alberto Barros, M.D.  Ultrastructure of tubular smooth endoplasmic reticulum aggregates in human metaphase II oocytes and clinical implication. Fertility and Sterility (2011). DOI:https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.04.088
8. J. Otsuki, A. Okada, K. Morimoto, Y. Nagai, H. Kubo. The relationship between pregnancy outcome and smooth endoplasmic reticulum clusters in MII human oocytes (2004). Human reproduction. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deh258
9. Fumiaki Itoi. Yukiko Asano. Masashi Shimizu. Kanako Saitou. Hiroyuki Honnma. Clinical outcomes after IVF or ICSI using human blastocysts derived from oocytes containing aggregates of smooth endoplasmic reticulum (2017). DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2017.01.007
10. Thomas Ebner, Marianne Moser, Omar Shebl, Michael Sommerguber, Gernot Tews. Prognosis of oocytes showing aggregation of smooth endoplasmic reticulum (2008). 113-118 Reproductive BioMedicine Online.
11. Sara Stigliani, Stefano Moretti, Ida Casciano, Pierandrea Canepa, Valentino Remorgida, Paola Anserini, Paola Scaruffi. Presence of aggregates of smooth endoplasmic reticulum in MII oocytes affects oocyte competence: molecular-based evidence (2018). Molecular human reproduction. DOI: https://doi.org/10.1093/molehr/gay018

Từ khóa: Ảnh hưởng của noãn bất thường lưới nội chất trơn lên kết quả điều trị hỗ trợ sinh sản