ThS. Võ Như Thanh Trúc – Chuyên viên phôi học – IVFAS

Giới thiệu
COVID-19 (Coronavirus Disease – 19) là tên gọi được Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization – WHO) dùng để chỉ trận đại dịch Hô hấp cấp gây ra vào cuối năm 2019, bởi virus nCoV (novel Coronavirus) – một virus thuộc họ Coronaviridae. Hiệp hội Quốc tế về Định danh Virus (International Committee of Taxonomy of Viruses - ICTV) sau đó định danh virus này với tên gọi là SARS-CoV-2 do có sự tương đồng với virus SARS-CoV đã gây ra đại dịch SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) vào năm 2002 [1]. Các ca COVID-19 đầu tiên được ghi nhận ở Vũ Hán, Trung Quốc và sau đó lan ra hơn 200 quốc gia và vùng lãnh thổ với hơn 226 triệu ca nhiễm và gần 5 triệu ca tử vong [2]. SARS-CoV-2 ban đầu được cho rằng có nguồn gốc từ loài dơi móng ngựa tồn tại trong môi trường hoang dã, theo thời gian và tốc độ biến đổi vật chất di truyền của virus, giúp cho virus cải thiện đặc tính xâm nhiễm đa vật chủ, xâm nhiễm trên một số loài động vật hữu nhũ khác, dần hình thành khả năng thích ứng và lây truyền từ động vật sang người, và sau cùng là lây nhiễm từ người sang người [3]. Nhiều nghiên cứu cũng chứng tỏ rằng, ngoài các cơ quan thuộc hệ hô hấp ở người như các tế bào vùng tị hầu, phế nang,… SARS-CoV-2 còn có thể xâm nhiễm lên các tế bào thuộc các cơ quan khác trong cơ thể như tim, thận, ruột, tinh hoàn,… Các dữ liệu phân tích trên các cơ quan thuộc hệ sinh sản nam giới đã từng chứng minh virus SARS-CoV-2 có thể xâm nhiễm lên các cơ quan này, đặc biệt là các tế bào Leydig và Sertoli, đặt ra nhiều vấn đề quan ngại về ảnh hưởng của virus này đến hoạt động sinh sản ở nam giới [4]. Vậy virus SARS-CoV-2 có thể xâm nhiễm và gây ra các tác động tiêu cực đến hoạt động sinh sản ở nữ giới hay không? Bài viết này sẽ tổng hợp một số bằng chứng trên các y văn về những tác động của SARS-CoV-2 lên hệ sinh sản ở nữ giới.
 
Sơ lược về virus SARS-CoV-2
SARS-CoV-2 là tên viết tắt của từ Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 – Coronavirus gây ra hội chứng hô hấp cấp 2 trên người. Sở dĩ được định danh là SARS-CoV-2 là vì virus này có cấu trúc và vật chất di truyền gần như tương đồng với chủng Coronavirus gây ra đại dịch SARS trước đó (SARS-CoV) [1]. SARS-CoV-2 là virus có vỏ bao, cấu trúc hình cầu có kích thước dao động từ 65 – 125nm. Bên ngoài virus là các protein gai (protein Spike – protein S) nhô ra ngoài và bao phủ hầu như toàn bộ bề mặt virus, như dạng hình vương miện, do đó, các chủng virus này được gọi là Coronavirus – Corona trong tiếng Latin có nghĩa là “vương miện”. SARS-CoV-2 có vật chất di truyền là sợi RNA mạch đơn dạng mạch dương (+ssRNA – positive single-strand RNA) có kích thước 30 kilobase (kb) [5]. Vật chất di truyền của SARS-CoV-2 mã hoá cho ba protein cấu trúc chính: protein M (membrane protein) – quyết định hình dạng virion của virus; protein E (envelop protein) – đóng vai trò quan trọng trong cơ chế kiểm soát hoạt động đóng gói tái tạo cấu trúc virion của virus trong suốt quá trình tăng sinh của virus trong tế bào vật chủ; protein S (Spike protein) – đóng vai trò nhận biết các thụ thể đặc trưng cho quá trình xâm nhiễm của virus vào tế bào vật chủ [6]. Dựa vào protein S, chúng ta có thể xác định được các biến chủng khác nhau của virus SARS-CoV-2 vì các đột biến gây ra sự khác biệt giữa các biến chủng chủ yếu xảy ra ở protein này.
 
Cơ chế SARS-CoV-2 xâm nhiễm vào tế bào vật chủ
Protein S của virus SARS-CoV-2 được chứng minh là có ái lực rất cao với protein Angiotensin-Converting enzyme 2 (ACE2) trên các tế bào vật chủ. ACE2 là protein xuyên màng thuộc nhóm các thụ thể chức năng type 2 biểu hiện ở các tế bào biểu mô thuộc phế nang và là thụ thể duy nhất cho đến nay được mô tả như “chiếc chìa khoá duy nhất” để SARS-CoV-2 nhận diện và xâm nhiễm vào tế bào vật chủ [7]. Sau khi nhận diện và bám dính lên protein ACE2 trên tế bào vật chủ, để có thể hợp màng virus và màng tế bào vật chủ, virus còn cần sự hiện diện của một loại protein xuyên màng khác trên tế bào chủ, đó là TMPRSS2 (Transmembrane protease serine 2). TMPRSS2 là protease thiết yếu cho quá trình phân cắt protein S của virus, cho phép rút ngắn khoảng cách giữa virion của virus và màng tế bào vật chủ, từ đó xảy ra quá trình hoà màng, giúp virus xâm nhiễm vào tế bào vật chủ dễ dàng hơn. Qua đó, có thể thấy rằng, để virus SARS-CoV-2 có thể xâm nhiễm vào tế bào vật chủ, virus chỉ bị thu hút bởi các tế bào đồng biểu hiện hai protein ACE2 và TMPRSS2 [8].
 
Khả năng xâm nhiễm của virus lên các tế bào thuộc hệ sinh sản nữ
Như đã nói ở trên, thụ thể ACE2 là đích đến đầu tiên cho quá trình tiếp cận và bám dính của virus vào các tế bào vật chủ. Protein ACE2 là đóng góp vai trò khá quan trọng trong cơ chế hoạt động của hệ thống Renin – Angiotensin (Renin-Angiotensin System), chịu trách nhiệm điều hoà kiểm soát hoạt động phân cắt phân tử Angiotensin thành các phân tử Angiotensin II (kí hiệu là Ang-II) và Angiotensin (1-7) (kí hiệu là Ang-(1-7)). Một vài báo cáo cho thấy virus SARS-CoV-2 tác động tiêu cực đến hoạt động của ACE2 trên các tế bào đã bị xâm nhiễm bởi virus. Cụ thể, virus sau khi xâm nhiễm tế bào chủ sẽ điều hoà giảm biểu hiện protein ACE2, dẫn đến giảm lượng protein ACE2 biểu hiện trên màng tế bào chủ. Từ đó, lượng protein ACE2 tham gia vào hoạt động của hệ thống RAS cũng giảm đi đáng kể, dẫn đến nguy cơ tăng cao các đáp ứng tiền viêm gây ra bởi Ang-II [9]. Ngoài ra, các phân tử Ang-II, Ang-(1-7) và cả ACE2 đều được chứng minh rằng có mối tương quan vô cùng mật thiết đến các cơ chế điều hoà kiểm soát quá trình phát sinh nang noãn, quá trình sinh tổng hợp hormone có bản chất steroid từ đó gián tiếp ảnh hưởng đến sự phát triển của nang noãn, điều hoà các hoạt động liên quan đến sự trưởng thành noãn và quá trình phóng noãn [10]. Dựa vào lý thuyết này, nếu như virus SARS-CoV-2 có thể xâm nhiễm lên các tế bào thuộc hệ sinh sản nữ, virus có thể gây ra các tác động lên những quá trình kể trên thông qua sự can thiệp vào mức độ biểu hiện của protein ACE2 trên tế bào bị nhiễm.
 
Hiện nay, vẫn chưa có nghiên cứu nào cho thấy có sự hiện diện của SARS-CoV-2 trên các cơ quan thuộc hệ sinh sản ở nữ giới. Cui P. và cộng sự thực hiện một nghiên cứu tầm soát sự hiện diện của virus SARS-CoV-2 trên 35 bệnh nhân nữ nhiễm virus có triệu chứng nhẹ và trung bình. Những bệnh nhân này có độ tuổi khá đa dạng, từ những bệnh nhân trong độ tuổi sinh sản, cho đến những bệnh nhân ở độ tuổi mãn kinh, với thời gian từ ngày đầu tiên khởi phát triệu chứng nhiễm SARS-CoV-2 đến lúc thực hiện thu nhận mẫu phết dịch âm đạo và mẫu phết tế bào cổ tử cung vào khoảng 8 – 41 tuần. Kết quả phân tích của nghiên cứu này không tìm ra bất kì dấu vết nào cho thấy có sự hiện diện của virus SARS-CoV-2 ở âm đạo và cổ tử cung [11]. Bên cạnh đó, một báo cáo khác cua Qiu L. và cộng sự cũng chỉ ra rằng không có sự xâm nhiễm của virus SARS-CoV-2 trên mẫu phết dịch âm đạo trên 10 phụ nữ có triệu chứng suy hô hấp nặng do nhiễm virus [12]. Trái ngược với các tế bào thuộc hệ sinh sản ở nam giới, các tế bào ống dẫn trứng, buồng trứng, âm đạo, cổ tử cung và cả nội mạc tử cung đều có mức độ biểu hiện protein ACE2 rất thấp. Điều này chỉ ra rằng các tế bào thuộc hệ sinh sản ở nữ giới dường như ít sự thu hút hơn đối với virus SARS-CoV-2 hơn so với hệ sinh sản nam giới [4].
 
Như đã đề cập ở trên, ngoài protein ACE2, protease TMPRSS2 cũng là một nhân tố đóng góp vào sự thành công trong quá trình xâm nhiễm của virus SARS-CoV-2 vào tế bào vật chủ. Protease TMPRSS2 ở các tế bào cumulus của người biểu hiện rất ít hoặc hoàn toàn không biểu hiện. Một vài thử nghiệm trên các tế bào nang noãn, gồm cumulus và granulosa ở động vật linh trưởng không phải người cũng chỉ ra rằng các tế bào này không đồng thời biểu hiện cả hai protein ACE2 và TMPRSS2 [13]. Một nghiên cứu khác cũng cho thấy hai protein này không đồng thời biểu hiện trên các tế bào mô cơ tử cung, buồng trứng, tuyến vú, ống trứng, nội mạc tử cung,… Nghiên cứu này cũng cho thấy không có sự đồng biểu hiện protein ACE2 và một protease xuyên màng khác chẳng hạn Cathepsin B, Cathepsin L [14]. Các dẫn liệu trên cung cấp thêm cho chúng ta nhiều bằng chứng cho thấy các tế bào thuộc hệ sinh sản ở nữ giới có vẻ không phải là những tế bào đích, có đủ điều kiện thuận lợi cho quá trình xâm nhiễm và gây bệnh của SARS-CoV-2. Từ đó cho thấy dường như virus SARS-CoV-2 ít có nguy cơ gây ra các tác động tiêu cực đến khả năng sinh sản ở nữ giới.
 
Kết luận
SARS-CoV-2 là virus gây ra Hội chứng suy hô hấp cấp ở người, hiện nay đang lưu hành trên nhiều quốc gia và vùng lãnh thổ với hàng trăm triệu ca nhiễm và hàng triệu ca tử vong. Nhiều báo cáo cho thấy không những virus có khả năng xâm nhiễm lên các tế bào thuộc hệ hô hấp mà còn có thể xâm nhiễm trên các mô hoặc cơ quan khác trên cơ thể, miễn là các mô và cơ quan này có tình trạng đồng biểu hiện hai protein là ACE2 và TMPRSS2. ACE2 đóng vai trò nhận diện và bám dính virion của SARS-CoV-2 vào tế bào vật chủ; sau đó, TMPRSS2 đóng vai trò phân cắt protein S, kéo virion đến gần tế bào chủ hơn, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình hợp màng. Các tế bào đồng biểu hiện hai protein nói trên đều là những tế bào có ái lực với virus cao nhất. Dựa vào các y văn ở thời điểm hiện tại, có thể thấy rằng các tế bào thuộc hệ sinh sản ở nữ giới như buồng trứng, ống dẫn trứng, âm đạo, cổ tử cung, mô cơ tử cung, nội mạc tử cung,… đều không có sự đồng biểu hiện hai protein ACE2 và TMPRSS2. Từ đó cho thấy các tế bào này dường như khá “an toàn” đối với sự xâm nhiễm của virus. Do đó, có thể nói rằng, cho đến hiện tại, chưa có bằng chứng nào cho thấy virus SARS-CoV-2 có thể mang nguy cơ gây ra các tác động bất lợi trên các hoạt động sinh sản ở nữ giới.
 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.         Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of V. The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Nat Microbiol. 2020;5(4):536-44.
2.         Worldometers. 2021 [cited 2021 14/09]. Available from: https://www.worldometers.info/coronavirus/.
3.         WHO. Transmission of SARS-CoV-2: implications for infection prevention precautions 2020 [cited 2021 14/09]. Available from: https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/transmission-of-sars-cov-2-implications-for-infection-prevention-precautions.
4.         Hikmet F, Mear L, Edvinsson A, Micke P, Uhlen M, Lindskog C. The protein expression profile of ACE2 in human tissues. Mol Syst Biol. 2020;16(7):e9610.
5.         Wu A, Peng Y, Huang B, Ding X, Wang X, Niu P, et al. Genome Composition and Divergence of the Novel Coronavirus (2019-nCoV) Originating in China. Cell Host Microbe. 2020;27(3):325-8.
6.         Weiss SR, Navas-Martin S. Coronavirus pathogenesis and the emerging pathogen severe acute respiratory syndrome coronavirus. Microbiol Mol Biol Rev. 2005;69(4):635-64.
7.         Wang Q, Zhang Y, Wu L, Niu S, Song C, Zhang Z, et al. Structural and Functional Basis of SARS-CoV-2 Entry by Using Human ACE2. Cell. 2020;181(4):894-904 e9.
8.         Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Kruger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020;181(2):271-80 e8.
9.         Kai H, Kai M. Interactions of coronaviruses with ACE2, angiotensin II, and RAS inhibitors-lessons from available evidence and insights into COVID-19. Hypertens Res. 2020;43(7):648-54.
10.       Reis FM, Bouissou DR, Pereira VM, Camargos AF, dos Reis AM, Santos RA. Angiotensin-(1-7), its receptor Mas, and the angiotensin-converting enzyme type 2 are expressed in the human ovary. Fertil Steril. 2011;95(1):176-81.
11.       Cui P, Chen Z, Wang T, Dai J, Zhang J, Ding T, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 detection in the female lower genital tract. Am J Obstet Gynecol. 2020;223(1):131-4.
12.       Qiu L, Liu X, Xiao M, Xie J, Cao W, Liu Z, et al. SARS-CoV-2 Is Not Detectable in the Vaginal Fluid of Women With Severe COVID-19 Infection. Clin Infect Dis. 2020;71(15):813-7.
13.       Stanley KE, Thomas E, Leaver M, Wells D. Coronavirus disease-19 and fertility: viral host entry protein expression in male and female reproductive tissues. Fertil Steril. 2020;114(1):33-43.
14.       Goad J, Rudolph J, Rajkovic A. Female reproductive tract has low concentration of SARS-CoV2 receptors. PLoS One. 2020;15(12):e0243959.

Từ khóa: ACE2, TMPRSS2, SARS-CoV-2, hệ sinh sản ở nữ giới.