CNSH. Hà Thị Diễm Uyên, IVFMDSIH, Bệnh viện Phụ sản Quốc tế Sài Gòn
 
Nuôi trưởng thành noãn non trong ống nghiệm  - IVM (In Vitro Maturation) lần đầu tiên được thực hiện trên thỏ bởi Pincus và Enzmann năm 1935 (1) vì thời điểm đó chưa thể thu nhận được noãn trưởng thành in vivo. Tuy nhiên mãi đến giai đoạn những năm 1960 Edwards mới bắt đầu xúc tiến những thí nghiệm đầu tiên trên nuôi cấy IVM ở noãn người (2). Năm 1990, Cha và cộng sự đã báo cáo về trường hợp em bé sinh sống đầu tiên ra đời từ phương pháp IVM, với noãn chưa trưởng thành được thu nhận từ chu kì xin cho noãn (3). Em bé IVM đầu tiên ra đời từ noãn tự thân của người mẹ vào năm 1994 được thực hiện bởi Trouson và cộng sự, trên bệnh nhân buồng trứng đa nang (Polycystic ovary syndrome - PCOS) (4). Hiện nay, trên thế giới đã có trên 5000 em bé sinh ra có nguồn gốc từ IVM (5).

Mặc dù IVM đã ra đời từ khoảng gần 90 năm nhưng khái niệm về IVM hiện nay vẫn còn chưa rõ ràng, có nhiều sự tranh cãi bởi các chuyên gia trong ngành hỗ trợ sinh sản. Về phương diện nghiên cứu cơ bản, IVM được định nghĩa "là sự trưởng thành trong ống nghiệm của phức hợp noãn-cumulus chưa trưởng thành được thu thập từ các nang có hốc" (6). Khái niệm IVM này được Pincus và Enzmann mô tả lần đầu tiên (1935) và được Edwards định nghĩa cách đây hơn 50 năm (1,2). Những mốc son đầu tiên về IVM được thực hiện trên mô hình động vật, với hơn 6000 bài báo IVM, và công nghệ này đã tạo ra nhiều triệu con vật sống. Ngành chăn nuôi gia súc là một ngành công nghiệp trưởng thành với việc tạo ra ít nhất 400.000 con/ năm bằng phương pháp IVM (báo cáo thật sự của ngành có thể cao hơn) (7).

Theo Trounson, IVM lâm sàng trên người là một lựa chọn điều trị hiếm muộn an toàn hơn, thân thiện với bệnh nhân hơn và ít tốn kém hơn, trong trường hợp hoàn toàn không có kích thích buồng trứng. Tuy nhiên sau những thực hành ban đầu, hạn chế của IVM ở người — về tỷ lệ trưởng thành thấp và khả năng phát triển kém của noãn trưởng thành in vitro- đã trở nên rõ ràng (4). Với mục đích cải thiện kết quả lâm sàng của phương pháp IVM, sử dụng mồi FSH liều thấp trước khi chọc hút trứng đã được thực hiện, nhưng không thành công (8). Vào cuối những năm 1990, một nhóm tác giả đã thử nghiệm một chiến thuật khác, bằng cách cho các nang có đường kính 2–12 mm tiếp xúc với hCG để hỗ trợ nang noãn trưởng thành in vivo, kích hoạt sự bắt đầu quá trình trưởng thành noãn trước khi chọc hút trứng (9). Kết quả gây ngạc nhiên là có một tỷ lệ noãn có thể tiếp tục quá trình giảm phân bất chấp kích thước nang nhỏ, và trung bình có 20–30% noãn có thể được tìm thấy ở giai đoạn MII ở thời điểm chọc hút (10). Phác đồ IVM này tạo ra noãn trưởng thành in vivo và có năng lực hơn, sử dụng mồi hCG giúp cải thiện hiệu quả điều trị IVM, cho phép áp dụng rộng rãi phương pháp IVM trên người. Tuy nhiên, những cải biên này tạo ra sự mơ hồ của thực hành khi dựa trên việc sử dụng các noãn đã trưởng thành cả in vitro và in vivo. Sự phức tạp của IVM càng tăng lên khi mồi FSH và mồi hCG được đề xuất cùng nhau trong một phác đồ duy nhất, đặc biệt là để điều trị cho những bệnh nhân có AFC (Antral Follicle Count) bình thường (11). Các phác đồ này đã gây ra nhiều nhầm lẫn về định nghĩa và kết quả lâm sàng của IVM.

Dahan và cộng sự gần đây (12) đã xuất bản một bài báo trình bày khái niệm IVM. Những sự khác biệt trong phác đồ điều trị, chỉ định, số lượng phôi chuyển, giai đoạn chuyển phôi phân chia hay phôi nang, đều là những yếu tố quan trọng quyết định sự thành công của IVM. Do đó, Dahan đã đề xuất 1 định nghĩa IVM về mặt lâm sàng như sau: IVM là việc chọc hút các noãn từ nang có kích thước nhỏ và trung bình trong buồng trứng trước khi nang lớn nhất có đường kính trung bình vượt quá 13 mm. Việc sử dụng các mồi gonadotrophin trong thời gian ngắn cũng được chấp nhận. Tuy nhiên sử dụng gonadotropin để kích thích có thể thu được hỗn hợp noãn ở các giai đoạn khác nhau như GV, MI, MII.

Vì hiện nay có khá nhiều phác đồ IVM lâm sàng khác nhau, do đó nhóm tác giả khuyến nghị đặt tên cho từng chu kỳ IVM trong những trường hợp tương ứng như sau: IVF chu kỳ tự nhiên với kích hoạt trưởng thành noãn sớm kết hợp với IVM (trong trường hợp không sử dụng mồi FSH, chỉ sử dụng mồi hCG/GnRHa), hoặc IVF chu kì tự nhiên biến đổi với kích hoạt trưởng thành noãn sớm kết hợp với IVM (trong trường hợp có sử dụng mồi FSH và mồi hCG/GnRHa).

Trong trường hợp chỉ sử dụng mồi FSH, chu kỳ này được gọi là "IVM có kích thích gonadotrophin thời gian ngắn". Nếu hoàn toàn không sử dụng gonadotrophin, chu kỳ này được đặt tên là "IVM không kích thích trưởng thành noãn".


Một số tác giả khác đã có nhiều ý kiến trái chiều với định nghĩa về IVM ở trên của Dahan và cộng sự. Coticchio cho rằng định nghĩa IVM nên phản ánh đúng bản chất của nó, dựa trên phương diện đạt được sự trưởng thành sinh học nhân và tế bào chất của noãn trong ống nghiệm. Định nghĩa về IVM dựa trên kích thước nang noãn khi chọc hút nếu chỉ dựa trên thuần túy về mặt ngữ nghĩa thì không hợp lý, vì IVM không nên sử dụng các noãn đã được trưởng thành in vivo. Ngoài ra nó còn không giải quyết được sự mơ hồ vốn có về định nghĩa IVM trước đó mà còn tăng thêm sự bối rối giữa các bác sĩ chuyên khoa IVM-IVF (13). Thêm vào đó, để xác nhận IVM là phương pháp điều trị an toàn cần phải theo dõi tình trạng sức khỏe của những trẻ được sinh ra. Tuy nhiên, các biến thể có mồi hCG thường không thể theo dõi và báo cáo tình trạng của noãn tại thời điểm chọc hút của những trẻ này. Một tỷ lệ đáng kể "trẻ IVM" trên thực tế có nguồn gốc từ noãn đã trưởng thành in vivo. Để tạo điều kiện thuận lợi cho việc thu thập dữ liệu theo dõi đáng tin cậy của trẻ IVM, bắt buộc phải hạn chế dùng mồi hCG hoặc ghi nhận chính xác nguồn gốc noãn trong các biến thể IVM.
Trong khi đó, Michel De Vos cho rằng định nghĩa về IVM của Dahan là một mâu thuẫn về mặt thuật ngữ vì nó đặc biệt bao gồm các can thiệp lâm sàng nhằm tìm cách nuôi dưỡng noãn trưởng thành in vivo (ví dụ: tiêm hCG hoặc GnRH agonist cho bệnh nhân) (6). Theo định nghĩa, các phương pháp điều trị như vậy không thể được gọi là trưởng thành noãn non trong ống nghiệm vì bản thân phương pháp điều trị tạo ra một tỷ lệ noãn không trưởng thành in vitro. Việc phân chia ranh giới giữa định nghĩa IVM lâm sàng ở người và định nghĩa IVM trên động vật của Dahan như vậy là không hợp lý vì những tiến bộ y học tốt nhất xuất phát từ nghiên cứu cơ bản và dựa trên nhiều năm nghiên cứu trên động vật trước đó, trong khi nghiên cứu nhằm cải thiện IVM ở người vốn đã khó vì noãn của người rất khan hiếm cho mục đích nghiên cứu, vì vậy IVM của người bắt buộc phải tận dụng những tiến bộ đạt được trên IVM động vật. Điều này vốn dĩ sẽ rất khó nếu IVM ở người và IVM ở động vật có các định nghĩa khác nhau. Do lĩnh vực IVM ở người là một ngành nhỏ so với lĩnh vực nghiên cứu và lâm sàng IVM khổng lồ trên động vật, Michel De Vos  đặt ra câu hỏi rằng lĩnh vực IVM ở người có vị trí nào để xác định lại định nghĩa về IVM chung.

Tuy nhiên, Michel De Vos đồng ý với Dahan là các biến thể hiện có về IVM cần được định nghĩa rõ ràng. Do đó, tác giả đề xuất các định nghĩa đơn giản sau:
IVM là "sự trưởng thành in vitro của COCs (cumulus oocyte complexes) chưa trưởng thành được thu thập từ các nang có hốc". Các phác đồ có thể bao gồm sử dụng mồi FSH hoặc FSH analogues cho sự phát triển của nang noãn, nhưng loại trừ các chu kỳ dùng mồi gonadotrophin nhằm mục đích kích hoạt trưởng thành noãn in vivo, như hCG hoặc GnRHa. Định nghĩa này cũng loại trừ các noãn ở giai đoạn GV đã được tách khỏi các tế bào hạt được thu nhận trong các chu kỳ IVF / ICSI (đôi khi được gọi là 'Rescue IVM' hoặc IVM).
"IVF rút ngắn" là những chu kì bệnh nhân được sử dụng FSH rút ngắn (so với chu kỳ IVF / ICSI tiêu chuẩn) và được trigger bằng hCG hoặc GnRHa. Nếu không sử dụng FSH và bệnh nhân được trigger bằng hCG/ GnRHa, thì quy trình này được đặt tên là "IVF rút ngắn không sử dụng FSH". Cả hai phác đồ này đều tạo ra một hỗn hợp các COC ở giai đoạn chưa trưởng thành (GV), đang trưởng thành (MI) và đã trưởng thành (MII).



Kết luận:
Khái niệm IVM hiện nay vẫn còn đang tranh cãi bởi các chuyên gia và định nghĩa về IVM nên ngắn và đơn giản, phản ánh đúng bản chất (14). Việc thống nhất định nghĩa sẽ tạo ra sự đồng nhất trong tài liệu IVM để có thể so sánh kết quả thai và phôi học giữa các nhóm. Cuối cùng, ngoài cuộc thảo luận ngữ nghĩa về định nghĩa của IVM và các biến thể của nó dẫn đến sự kết hợp giữa các noãn ở giai đoạn GV, MI và MII vào ngày chọc hút, cần có nghiên cứu sâu hơn để điều tra tiềm năng lâm sàng thực sự của các chiến lược khác nhau này. Hơn nữa, mục tiêu cuối cùng là thiết lập các quy trình điều trị thân thiện với bệnh nhân với xác suất trẻ sinh sống khỏe mạnh cao.

Tài liệu tham khảo:

1. Pincus G, Enzmann EV. The comparative behavior of mammalian eggs in vivo and in vitro : I. The activation of ovarian eggs. J Exp Med 1935;62: 665–675.
2. Edwards RG. Meiosis in ovarian oocytes of adult mammals. Nature 1962; 196:446–450.
3. Cha KY, Koo JJ, Ko JJ, Choi DH, Han SY, Yoon TK. Pregnancy after in vitro fertilization of human follicular oocytes collected from nonstimulated cycles, their culture in vitro and their transfer in a donor oocyte program. Fertil Steril 1991;55:109–113.
4. Trounson A, Wood C, Kausche A. In vitro maturation and the fertilization and developmental competence of oocytes recovered from untreated polycystic ovarian patients. Fertil Steril 1994;62:353–362.
5. Sauerbrun-Cutler MT, Vega M, Keltz M, McGovern PG. In Vitro Maturation and Its Role in Clinical Assisted Reproductive Technology. Obstet Gynecol Surv 2015;70:45-57.
6. De Vos M, Smitz J, Thompson JG, Gilchrist RB. The definition of IVM is clear-variations need defining. Hum Reprod. 2016 Nov; 31(11):2411-2415.
7. Perry G. Statistics of embryo collection and transfer in domestic farm animals. Embryo Transfer Newslett 2015;33:44–55.
8. Mikkelsen AL, Lindenberg S. Benefit of FSH priming of women with PCOS to the in vitro maturation procedure and the outcome: a randomized prospective study. Reproduction 2001;122:587–592.
9. Chian RC, Buckett WM, Too LL, Tan SL. Pregnancies resulting from in vitro matured oocytes retrieved from patients with polycystic ovary syndrome after priming with human chorionic gonadotropin. Fertil Steril 1999; 72:639–642.
10. Son WY, Tan SL. Laboratory and embryological aspects of hCG-primed in vitro maturation cycles for patients with polycystic ovaries. Hum Reprod Update 2010;16:675–689.
11. Fadini R, Dal Canto MB, Mignini Renzini M, Brambillasca F, Comi R, Fumagalli D, Lain M, Merola M, Milani R, De ponti E. Effect of different gonadotrophin priming on IVM of oocytes from women with normal ovaries: a prospective randomized study. Reprod Biomed Online 2009; 19:343–351.
12. Dahan MH, Tan SL, Chung J, Son WY. Clinical definition paper on in vitro maturation of human oocytes. Hum Reprod 2016;31:1383–1386.
13. Coticchio G. IVM in need of clear definitions. Hum Reprod 2016;31:1387– 1389.
14. Hatırnaz Ş, Ata B, Hatırnaz ES, Dahan MH, Tannus S, Tan J, Tan SL. Oocyte in vitro maturation: A sytematic review. Turk J Obstet Gynecol. 2018 Jun;15(2):112-125.

Từ khóa: Định nghĩa về IVM