Nang noãn là đơn vị chức năng cơ bản của buồng trứng. Tế bào hạt, thành phần sinh dưỡng của nang noãn, tác nhân vật lý đối với tế bào noãn để hỗ trợ cho sự phát triển, trưởng thành và cuối cùng là phóng noãn của noãn bào. Tế bào hạt đáp ứng với các kích thích từ tuyến yên và các tế bào lân cận bằng cách thúc đẩy sự phát triển của nang noãn và bài tiết các hormone sinh dục và các yếu tố tăng trưởng cần thiết cho sự sinh sản. Trong giai đoạn nang noãn đang phát triển, các tế bào hạt tăng sinh nhanh chóng để hỗ trợ cho sự phát triển của nang noãn và sự trưởng thành của tế bào noãn. Trong các nang noãn tiền phóng noãn, các tế bào hạt đã biệt hoá tiết ra một lượng lớn nội tiết sinh dục và các yếu tố tăng trưởng để đảm bảo phóng noãn thành công. Sau khi phóng noãn, các tế bào hạt thoát ra khỏi chu kỳ tế bào và trở thành các tế bào sinh steroid đã biệt hoá giai đoạn cuối trong hoàng thể, chúng sản xuất progesterone và các hormone khác cần thiết cho sự phát triển và làm tổ của phôi trong giai đoạn đầu của thai kỳ.
 
Mặc dù đã đạt nhiều tiến bộ trong việc điều hoà sự phát triển của nang noãn, nhưng cơ chế chính xác cơ bản điều hoà sự tăng sinh và biệt hoá tế bào hạt vẫn chưa được làm rõ.
 
Việc kích hoạt các kinase của con đường hải mã ngược dòng dẫn đến quá trình phosphoryl hóa tiếp theo của các protein YAP1 và TAZ, dẫn đến sự chuyển vị của chúng từ nhân sang tế bào chất và ức chế hoạt động của chúng. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng YAP1 là một proto oncogene đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển cơ quan và hình thành khối u bằng cách điều chỉnh sự tăng sinh tế bào. Ví dụ, sự tăng hoạt của YAP1 trong gan gây ra ung thư biểu mô tế bào gan lan rộng trong mô hình chuột chuyển gen tetracycline (Tet) -on– cảm ứng. Hoạt động của YAP cũng tham gia vào quá trình biệt hóa tế bào của các tế bào tiền thân ở gan, phổi, ruột và da. Kích hoạt con đường hải mã là cần thiết để duy trì tế bào gan ở trạng thái biệt hóa. Các nghiên cứu đã chứng minh YAP1 tương tác với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF) (EGFR), gonadotropin và TGF-b các con đường tín hiệu để điều chỉnh sự tăng sinh và biệt hóa tế bào hạt của nang noãn.
 
Nhóm nghiên cứu sử dụng các mô hình thực nghiệm in vitro và in vivo để đánh giá vai trò chức năng của con đường Hippo-YAP trong tế bào buồng trứng của người và chuột.
 
Kết quả cho thấy YAP1 - tác nhân chính của con đường hải mã, được biểu hiện về mặt không gian trong tế bào hạt và đóng một vai trò quan trọng trong sự tăng sinh, biệt hóa và tồn tại của tế bào hạt, liên quan mật thiết đến sự phát triển của nang noãn. Dạng hoạt động của YAP1 (YAP1 nhân) chủ yếu biểu hiện trong sự tăng sinh tế bào hạt, trong khi dạng không hoạt động của YAP1 (YAP1 tế bào chất) chủ yếu được phát hiện trong các tế bào hoàng thể (tế bào hạt đã biệt hoá ở giai đoạn cuối). Sự ức chế dược lý đối với hoạt động của YAP1 đã làm gián đoạn sự phát triển nang noãn của chuột trong in vitro và in vivo. Loại bỏ YAP1 do trình tự thúc đẩy Foxl2 điều khiển trong tế bào hạt ở buồng trứng làm tăng quá trình chết của tế bào hạt, giảm số lượng hoàng thể, giảm kích thước buồng trứng và giảm khả năng sinh sản ở chuột chuyển gen. Tuy nhiên, việc loại bỏ YAP1 dựa trên promoter Cyp19a1 trong các tế bào hạt đã biệt hóa của nang tiền phóng noãn và tế bào hoàng thể của hoàng thể không ảnh hưởng đến hình thái và khả năng sinh sản của buồng trứng.
 
Như vậy, kết quả từ cả mô hình thực nghiệm in vitro và in vivo trong nghiên cứu này đã cung cấp bằng chứng xác thực rằng hoạt động cân bằng YAP1 trong tế bào hạt là cần thiết cho sự tăng sinh tế bào hạt, sự biệt hoá và tồn tại, cũng như sự phát triển của nang noãn. Sự biểu hiện và kích hoạt cân bằng của YAP1 là điều cần thiết cho sự phát triển nang noãn và quá trình sinh sản diễn ra thành công. YAP1 là một mục tiêu đầy hứa hẹn trong điều trị vô sinh liên quan đến bất thường chức năng tế bào hạt.
 

Nguồn: LV, Xiangmin, et al. Timely expression and activation of YAP1 in granulosa cells is essential for ovarian follicle development. The FASEB Journal, 2019, 33.9: 10049-10064.
 

Từ khóa: hồi hải mã, YAP1, nang noãn, buồng trứng, tế bào hạt