Dữ liệu từ Hội Y học sinh sản Hoa Kì (2013) cho thấy, tỷ lệ phụ nữ sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân (unexplained recurrent pregnancy loss – uRPL) tương đương với tỷ lệ vô sinh không rõ nguyên nhân (unexplained infertility – UI) trong các trường hợp vô sinh, mặc dù chẩn đoán vô sinh không rõ nguyên nhân (15-30%) phổ biến hơn so với sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân (1-3%).



Sẩy thai liên tiếp được định nghĩa khi sẩy thai xảy ra liên tiếp từ 2-3 lần trở lên với tuổi thai dưới 20 tuần. Nguyên nhân dẫn đến sẩy thai liên tiếp thường không rõ ràng và đến từ nhiều yếu tố, với nhiều tranh cãi liên quan đến chẩn đoán và điều trị. Hơn nữa, chỉ khoảng 50% trường hợp sẩy thai liên tiếp có thể xác định nguyên nhân. Trong đó, một số nguyên nhân đã được ghi nhận bao gồm di truyền, bất thường nhau thai, bất thường về nội tiết tố, nhiễm trùng, bệnh lý về máu di truyền, yếu tố miễn dịch (hội chứng Antiphospholipid) hay do bất thường về giải phẫu. Hầu hết các nghiên cứu đều tập trung vào khiếm khuyết ở noãn, tinh trùng, phôi. Trong khi đó, sự tiếp nhận của nội mạc tử cung là yếu tố có ảnh hưởng đến uRPL nhưng vẫn chưa được nghiên cứu kỹ cũng như các chiến lược điều trị vẫn chưa được đề cập.

Một số ít nghiên cứu cho thấy, lạc nội mạc tử cung có liên quan đến sẩy thai liên tiếp. Lạc nội mạc tử cung liên quan đến sự viêm nhiễm và trạng thái viêm nhiễm có thể làm thay đổi chức năng của tử cung như sự biểu hiện gen ở tử cung. Lạc nội mạc tử cung cũng được nhận thấy có liên quan đến nguồn gốc của đề kháng progesterone ở nội mạc tử cung và sự biểu hiện quá mức của protein B-cell CLL/lymphoma 6 (BCL6). Dựa vào phân tích hóa mô miễn dịch cho thấy, sự biểu hiện quá mức của protein BCL6 [histologic score (HSCORE) > 1,4) có liên quan mật thiết đến khả năng sinh sản của những phụ nữ vô sinh không rõ nguyên nhân trong điều trị IVF và độ chính xác là 94% cho chẩn đoán lạc nội mạc tử cung. BCL6 cũng được báo cáo gia tăng biểu hiện ở lớp màng rụng ở những phụ nữ được chẩn đoán uRPL. Với sự xúc tác của enzyme histone deacetylase sirtuin 1 – được kích hoạt bởi gen đột biến gây ung thư KRAS, BCL6 được xem là gen mục tiêu di truyền liên quan đến tín hiệu progesteronee, dẫn đến sự đề kháng progesterone.

Do đó, nghiên cứu được thực hiện nhằm xác định uRPL có biểu hiện các khiếm khuyết về sự tiếp nhận nội mạc tử cung tương tự như quan sát ở những bệnh nhân UI. Để trả lời câu hỏi này, sự phân tích biểu hiện của BCL6 trong nội mạc tử cung – dấu ấn sinh học khác với lạc nội mạc tử cung ở những phụ nữ được chẩn đoán uRPL so với UI và phụ nữ có khả năng sinh sản bình thường.

Kết quả nghiên cứu cho thấy BCL6 được biểu hiện quá mức (HSCORE ≥ 1,4) ở cả 2 nhóm UI và rRPL so với nhóm chứng là phụ nữ có khả năng sinh sản bình thường (P < 0,0001). Tỷ lệ bất thường của BCL6 (cao) khi phân tích bằng hóa mô miễn dịch là 76% ở nhóm vô sinh và chỉ 7% ở nhóm chứng, dựa vào giá trị ngưỡng HSCORE của BCL6 là ≤ 1,4.

BCL6 là biomarker liên quan đến đề kháng progesterone qua trung gian viêm. Sự biểu hiện của BCL6 ở mức thấp trong nội mạc tử cung của những phụ nữ có khả năng sinh sản bình thường và mức độ biểu hiện cao xảy ra ở phụ nữ vô sinh không rõ nguyên nhân trong điều trị IVF. Gần đây, mức độ biểu hiện của BCL6 cao được nhận thấy cả ở những trường hợp RPL. Theo báo cáo của Gong và cộng sự (2016), sự biểu hiện BCL6 được nhận thấy trong tế bào biểu mô, giai đoạn giữa pha hoàng thể, ở cả bệnh nhân uRPL và UI.

Viêm nhiễm hay thay đổi miễn dịch trong nội mạc tử cung liên quan đến đề kháng progesterone trong những trường hợp sẩy thai. Sự trì hoãn làm tổ có liên quan đáng kể đến tỷ lệ sẩy thai. Progesterone là hormone cần thiết cho thai kì. Do đó, đề kháng progesterone có thể thay đổi hay thu hẹp cửa sổ làm tổ (WOI). Tác giả trong nghiên cứu này đã đặt ra giả thuyết về mối liên hệ giữa WOI, vô sinh và đề kháng progesterone. Ở những phụ nữ có khả năng sinh sản bình thường thì biểu hiện của BCL6 bình thường (thấp) và khả năng bị lạc nội mạc tử cung xảy ra thấp. Trong khi, sự biểu hiện bất thường của BCL6 (cao) thường xảy ra ở nhóm phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung và đây cũng là nguyên nhân dẫn đến vô sinh. Tuy nhiên, mức độ của tiến trình viêm và đề kháng progesterone sẽ khác nhau giữa các bệnh nhân. Phản ứng viêm và đề kháng progesterone càng lớn thì WOI càng có thể bị dịch chuyển xa hơn và bị thu hẹp trong chu kì kinh nguyệt. Điều này sẽ dẫn đến khả năng vô sinh cũng như thất bại làm tổ tăng.