Lê Việt Hùng, Cao Ngọc Thành

Bệnh viện Trung ương Huế

TÓM TẮT

Đặt vấn đề: hội chứng quá kích buồng trứng (QKBT) là một biến chứng của kích thích buồng trứng (KTBT) trong hỗ trợ sinh sản. QKBT nếu ở thể nặng sẽ gây nguy hiểm đến bệnh nhân, cần nhập viện điều trị (0,5-5% các trường hợp). Human Chorionic Gonadotropin (hCG)là yếu tố khởi phát QKBT. GnRH đồng vận thay thế hCG trong khởi động trưởng thành noãn để dự phòng QKBT đã được sử dụng hơn 20 năm nay. Tuy vậy, ban đầu kết quả điều trị thấp được báo cáo là do hỗ trợ hoàng thể không thích hợp. Vài nghiên cứu gần đây cho thấy với các phương pháp hỗ trợ hoàng thể cải tiến, kết quả thai lâm sàng là tương đương khi so sánh với khởi động trưởng thành noãn bằng hCG. Đối tượng và phương pháp: từ tháng 05/2011 đến tháng 05/2012, chúng tôi sử dụng GnRH đồng vận khởi động trưởng thành noãn để dự phòng tiến triển của QKBT ở 15 bệnh nhân thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) có nguy cơ cao (phác đồ GnRH đối vận) và phân tích tần suất xuất hiện của hội chứng QKBT và kết quả lâm sàng trên các chu kỳ chuyển phôi tươi. Kết quả: không có trường hợp nào bị QKBT trong số 15 bệnh nhân nguy cơ cao, tỉ lệ làm tổ 15,38%, tỉ lệ có thai 40%. Kết luận: GnRH đồng vận khởi động trưởng thành noãn ở bệnh nhân nguy cơ cao với QKBT (phác đồ GnRH đối vận), hiệu quả trong dự phòng QKBT. Tỉ lệ có thai trong các chu kỳ chuyển phôi tươi được cải thiện khi sử dụng phác đồ hỗ trợ hoàng thể thích hợp. Phác đồ KTBT sử dụng GnRH đối vận nên xem là lựa chọn đầu tiên đối với các trường hợp tiên lượng đáp ứng quá mức với KTBT.

ĐẶT VẤN ĐỀ

KTBT là một bước quan trọng trong các chu kỳ TTTON nhằm tạo ra nhiều nang noãn và tăng tỉ lệ có thai.

hCG là thuốc chủ yếu được sử dụng để làm trưởng thành noãn trong TTTON trong những thập niên gần đây. Tuy nhiên, hCG đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh hội chứng QKBT.

Hội chứng QKBT là biến chứng nghiêm trọng nhất của KTBT trong điều trị vô sinh. Hội chứng QKBT nặng thường gặp trong 0,5-5% chu kỳ TTTON và có thể dẫn đến tử vong (Delvigne và Rozenberg, 2002).

Nghiên cứu của Itskovitz và cộng sự (1988) lần đầu tiên gợi ý có thể dùng GnRH agonist để trưởng thành noãn sau KTBT đồng thời tránh được QKBT. Tuy nhiên, kể từ khi GnRH-antagonist được đưa vào sử dụng trong các phác đồ TTTON, nhiều nghiên cứu chứng minh rằng có thể sử dụng 1 liều GnRH agonist thay thế hCG làm trưởng thành noãn và giảm nguy cơ QKBT (Albano và cs., 1997; Itskovitz-Eldor và cs., 1998; Borm và Mannaerts, 2000).

Trong giai đoạn đầu ứng dụng, nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng (RCTs) đã báo cáo một tỉ lệ thai lâm sàng thấp và tỉ lệ sẩy thai sớm với nguy cơ cao khi dùng GnRH agonist kích thích trưởng thành noãn (Fauser và cs., 2002; Humaidan và cs., 2005; Kolibianakis và cs., 2005) khi phối hợp với phác đồ hỗ trợ hoàng thể cổ điển. Điều này được giải thích do thời gian bán hủy của LH nội sinh ngắn, làm giảm đáng kể lượng gonadotrophin phóng thích từ tuyến yên, từ đó làm giảm hoạt động của hoàng thể và tiêu hủy hoàng thể sớm. Tuy nhiên, tiếp theo những nghiên cứu đáng thất vọng đầu tiên, một vài nghiên cứu sau này sử dụng phác đồ hỗ trợ hoàng thể mới đã cải thiện tỉ lệ có thai gần tương đương với phác đồ sử dụng hCG kích thích trưởng thành noãn (Humaidan và cs., 2006; Pirard và cs., 2006; Engman và cs., 2008;Humaidan và cs., 2010; Papanikolaou và cs., 2011).

Ở Việt Nam, tác giả Phùng Huy Tuân (2010) đã báo cáo việc sử dụng GnRH agonist gây trưởng thành noãn trên 33 bệnh nhân có nguy cơ QKBT cao với kết quả ghi nhận tỉ lệ có thai lâm sàng là 45,45% và không có trường hợp QKBT.

Chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu sử dụng GnRH agonist thay hCG khởi động trưởng thành noãn ở những chu kỳ TTTON có KTBT bằng GnRH antagonist và có nguy cơ QKBT cao nhằm đánh giá hiệu quả dự phòng QKBT cũng như tỉ lệ có thai trên những chu kỳ chuyển phôi tươi.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Phương pháp nghiên cứu

Chúng tôi tiến hành bằng phương pháp báo cáo loạt ca. Từ tháng 05/2011 đến tháng 05/2012, chúng tôi đã khởi động trưởng thành noãn bằng GnRH antagonist cho 15 trường hợp có nguy cơ QKBT khi được KTBT bằng phác đồ GnRH antagonist.

Bệnh nhân được KTBT bằng phác đồ GnRH antagonist với FSH được cho vào ngày 2,3 của vòng kinh. Liều FSH tái tổ hợp khởi đầu được chỉ định dựa vào tuổi, nồng độ hormone cơ bản và tổng số nang noãn thứ cấp đầu chu kỳ. GnRH antagonist đa liều 0,25mg được cho theo phác đồ linh hoạt khi có ít nhất 1 nang ≥14mm. Bệnh nhân được chẩn đoán nguy cơ QKTB khi có >20 nang 14mm và nồng độ E2 trên 4.000 pg/ml vào ngày cho Diphereline. Thay thế hCG bằng GnRH agonist gây trưởng thành noãn. Bệnh nhân được tiêm Diphereline 0,2mg khi có ≥3 nang ≥17mm trên siêu âm. Bệnh nhân được chọc hút trứng 36 giờ sau và việc chuyển phôi được thực hiện vào ngày 2 sau chọc hút trứng.

Trong hỗ trợ giai đoạn hoàng thể, bệnh nhân được sử dụng 6mg estradiol/ngày (Valiera) phối hợp với progesterone 50mg tiêm bắp/ngày và Cyclogest 400mg dùng 2viên đặt âm đạo/ngày. Thời gian sử dụng thuốc kéo dài 14 ngày sau chuyển phôi. Nếu bệnh nhân có thai (β-hCG dương tính), bệnh nhân sẽ được tiếp tục sử dụng liều thuốc trên kéo dài đến 7 tuần.

Bệnh nhân được tiến hành thử thai vào ngày 14 sau chuyển phôi (định lượng β-hCG trong máu). Thai lâm sàng được chẩn đoán khi túi thai trong tử cung có phôi thai và hoạt động tim thai vào thời điểm sau chuyển phôi 5 tuần.

Các yếu tố đánh giá kết quả

Gồm các yếu tố như: số trứng chọc hút trung bình, tỉ lệ trứng trưởng thành, tỉ lệ phôi tốt, tỉ lệ làm tổ, tỉ lệ thai lâm sàng, tỉ lệ QKBT.

KẾT QUẢ

Từ tháng 05/2011 đến tháng 05/2012, đã có 15 trường hợp KTBT bằng phác đồ GnRH antagonist có nguy cơ QKBT được khởi động trưởng thành noãn bằng GnRH agonist.

Bảng 1. Đặc điểm bệnh nhân

Bảng 2. Đặc điểm chu kỳ điều trị

Bảng 3. Kết quả điều trị

BÀN LUẬN

Mặc dù các giả thuyết ban đầu cho rằng với thời gian hoạt động ngắn của LH nội sinh khi sử dụng GnRH agonist gây trưởng thành noãn có thể sẽ làm giảm chất lượng của trứng và sự phát triển của phôi. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu sau đó đã chứng minh rằng tỉ lệ trứng M2 thu được, tỉ lệ thụ tinh và chất lượng phôi đều như nhau giữa 2 nhóm (Humaidan và cs., 2005). Nghiên cứu của chúng tôi thực hiện trên nhóm có nguy cơ cao QKBT vẫn đạt kết quả khả quan về số lượng trứng M2 thu được, số lượng phôi tạo thành, số lượng phôi tốt và tỉ lệ làm tổ. Các kết quả nghiên cứu nhìn chung khá tương đồng với kết quả của tác giả Phùng Huy Tuân (2010). Nghiên cứu của Eldar-Geva và cộng sự (2007) cùng nghiên cứu của Griesienger và cộng sự (2007) đã chứng minh rằng sự giảm tỉ lệ có thai ở nhóm bệnh nhân sử dụng kích thích trưởng thành noãn bằng GnRH agonist là do phác đồ hỗ trợ hoàng thể chưa đầy đủ chứ không phải do chất lượng noãn và phôi bởi vì tỉ lệ có thai ở những chu kỳ phôi trữ là tương đương nhau giữa 2 nhóm này.

Lượng progesterone và estradiol trong pha hoàng thể khi sử dụng GnRH đồng vận để khởi động trưởng thành noãn sau cùng thấp hơn đáng kể so với các chu kỳ sử dụng hCG. Với các đặc điểm trên của pha hoàng thể, người ta ghi nhận tỉ lệ sẩy thai sớm rất cao trong những nghiên cứu đầu tiên về sử dụng GnRH đồng vận để khởi động trưởng thành noãn sau cùng dù các tác giả đã sử dụng các phác đồ hỗ trợ giai đoạn hoàng thể hiện dùng: progesterone và estradiol (Fauser và cs. 2002; Humaidan và cs., 2005; Kolibianakis và cs., 2005).

Chúng tôi sử dụng phác đồ hỗ trợ hoàng thể bằng progesterone và estradiol liều cao thu được kết quả tỉ lệ có thai lâm sàng tương đối khả quan là 40% so với tỉ lệ có thai lâm sàng chung của trung tâm là 30,1% (Lê Việt Hùng, 2009). Kết quả này cũng tương đương với tác giả Phùng Huy Tuân (2010) là 45,45%. Tỉ lệ có thai lâm sàng của các tác giả nước ngoài cũng dao động từ 22,2% (Papanikolaou và cs., 2011) đến 48,5% (Engman và cs., 2008). Mặc dù với đối tượng nghiên cứu là nhóm bệnh nhân có nguy cơ QKBT cao, nhưng chúng tôi không ghi nhận một trường hợp QKBT nào. Điều này chứng tỏ rằng dùng GnRH agonist gây trưởng thành noãn có thể mang lại tỉ lệ có thai tương đương so với dùng hCG mà loại bỏ được hội chứng QKBT nặng khi sử dụng phác đồ hỗ trợ hoàng thể thích hợp.

KẾT LUẬN

Trong những chu kỳ KTBT trong TTTON bằng phác đồ GnRH antagonist có nguy cơ QKBT cao, việc sử dụng GnRH agonist để khởi động trưởng thành noãn thay thế hCG là một biện pháp an toàn, tránh nguy cơ QKBT nặng mà vẫn duy trì hiệu quả điều trị.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

2. Borm G, Mannaerts B (2000). Treatment with the gonadotropin-relesing hormone antagonist garinelix in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone is effective, safe and convenient: results of a controlled, randomized, multicentre trial. The European Orgalutran Study Group. Human Reprod 2000;15:1490-1498.

4. Engmann L, DiLugi A, Schmidt D, Benadiva C, Maier D, Nulsen J (2008). The effect of luteal phase vaginal estradiol supplementation on the success of in vitro fertilization treatment: a prospective randomized study. Fertil Steril 2008;89:554-561.

6. Humaidan P, Bredkjaer HE, Bungum L, Bungum M, Grondahl ML, Westergaard L, Andersen CY (2005). GnRH agonist (buserelin) or hCG for ovulation induction in GnRH antagonist IVF/ICSI cycles: a prospective randomized study. Human Reprod 2005;20:1213-1220.

8. Humaidan P, Ejdrup Bredkjaer H, Westergaard LG, Yding Andersen C (2010). 1.500 IU human chorionic gonadotropin administered at oocyte retrieval rescues the luteal phase when gonadotropin-releasing hormone agonist is used for ovulation induction: a prospective, randomized, controlled study. Fertil Steril 2010;93:847-854.

10. Itskovitz J, Boldes R, Barlev A, Erlik Y, Kahana L, Brandes JM (1988). The induction of LH surge and oocyte maturation by GnRH analogue (Buserelin) in women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilization. Gynecol Endocrinol 1988; 2 (supplement 1):165.

12. Kolibianakis EM, Schultze-Mosgau A, Schroer A, van Steirteghem A, Devroey P, Diedrich K, Griesinger G (2005). A lower ongoing pregnancy rate can be expected when GnRH agonist is used for triggering final oocyte maturation instead of HCG in patients undergoing IVF with GnRH antagonists. Human Reprod 2005; 20:2887-2892.

14. Papanikolaou EG, Verpoest W, Fatemi H, Tarlatzis B, Devroey P, Tournaye H (2011). A novel method of luteal supplementation with recombinant LH, when a GnRH-Agonist is used instead of HCG for ovulation triggering. A randomized prospective proof of concept study. Fertil Steril 2011;3:1174-1177.

16.Pirard C, Donnez J, Loumaye E (2006). GnRH agonist as luteal phase support in assisted reproduction technique cycles: results of a pilot study. Hum Reprod 2006;21:1894-1900.