BS. Nguyễn Khánh Linh

GIỚI HIỆU

Trữ lạnh, rã đông phôi và chuyển phôi trữ là một khâu quan trọng trong thụ tinh trong ống nghiệm. Để thực hiện được một chu trình thụ tinh trong ống nghiệm hoàn chỉnh, một trung tâm hỗ trợ sinh sản không những phải thành thạo các phác đồ kích thích buồng trứng, chọc hút trứng, nuôi cấy phôi và chuyển phôi, mà còn phải ứng dụng được kỹ thuật trữ lạnh và rã đông phôi để chuyển phôi trữ. Chuyển phôi trữ giúp trữ lại những phôi dư có chất lượng tốt của bệnh nhân, tránh được sự lãng phí, tiết kiệm chi phí cho lần điều trị sau, tăng tỉ lệ có thai cộng dồn và đặc biệt là giảm được gánh nặng về thể chất và tâm lý cho bệnh nhân do quá trình kích thích buồng trứng mang lại.

Hiện nay, chuyển phôi trữ còn được chứng minh là tốt hơn so với chuyển phôi tươi về nhiều mặt. Cụ thể là chuyển phôi trữ không gặp các biến chứng của quá kích buồng trứng, kết cục sản khoa tốt hơn so với chuyển phôi tươi, một số trung tâm còn áp dụng phương pháp trữ phôi toàn bộ để tránh hoàn toàn quá kích buồng trứng, chỉ chuyển phôi trữ và đạt tỉ lệ có thai tương đương hoặc thậm chí cao hơn chuyển phôi tươi. Chính vì vậy, chuyển phôi trữ đang là xu thế mới của thụ tinh trong ống nghiệm.

Khác với kích thích buồng trứng và chuyển phôi tươi, để chuyển phôi trữ, bệnh nhân chỉ cần được chuẩn bị nội mạc tử cung để tạo điều kiện tối ưu nhất cho nội mạc tử cung đón nhận phôi (sau khi đã qua quá trình trữ lạnh và rã đông) vào làm tổ. Có nhiều phác đồ để chuẩn bị nội mạc tử cung trong chuyển phôi trữ, các phác đồ này đều dựa trên cơ sở hiểu biết về sinh lý của chu kỳ nội mạc tử cung cũng như vai trò của các nội tiết tố sinh sản tác động lên nội mạc tử cung nhằm giúp hình thành và duy trì thai kỳ.

SINH LÝ CHU KỲ NỘI MẠC TỬ CUNG

Nội mạc tử cung biến đổi có tính chất chu kỳ, dưới tác động của các nội tiết tố estrogen và progesterone do nang noãn của buồng trứng tiết ra, tạo ra chu kỳ kinh có tính chất đều đặn và ổn định.

Vào đầu chu kỳ kinh, nội mạc tử cung bong tróc ra do sự sụt giảm đột ngột của estrogen và progesterone, tạo ra kinh nguyệt.

Vào pha nang noãn của chu kỳ kinh, ở buồng trứng sẽ có nhiều nang noãn đi vào quá trình chiêu mộ, chọn lọc, phát triển để cuối cùng có một nang phát triển vượt trội và rụng trứng. Trong giai đoạn này, estrogen do các nang noãn tiết ra vào nửa pha đầu và do nang trội tiết ra vào nửa pha cuối của giai đoạn nang noãn sẽ tác động lên nội mạc tử cung giúp nội mạc tử cung dày lên, tăng sinh nhiều mạch máu.

Sau khi rụng trứng, hoàng thể được thành lập sẽ tiết ra đồng thời estrogen và progesterone. Progesterone sẽ biến đổi nội mạc tử cung sang giai đoạn chế tiết, chuẩn bị cho sự làm tổ của phôi.

Cửa sổ làm tổ của nội mạc tử cung

Sau khi trứng rụng, dưới tác động của progesterone, nội mạc tử cung sẽ chuyển sang giai đoạn chế tiết, chuẩn bị đón phôi vào làm tổ. Người ta thấy rằng không phải lúc nào nội mạc tử cung cũng sẵn sàng chấp nhận sự làm tổ của phôi. Mặc dù được tiếp xúc với progesterone trong suốt pha hoàng thể (kéo dài từ 10-14 ngày), nhưng khoảng thời gian nội mạc tử cung thuận lợi nhất cho sự làm tổ của phôi chỉ kéo dài khoảng 3-4 ngày. Khoảng thời gian này được gọi là cửa sổ làm tổ của phôi, và chỉ xuất hiện khoảng từ ngày thứ 20 đến ngày thứ 23 của một chu kỳ kinh 28 ngày, tức sau khi xảy ra hiện tượng rụng trứng 6 đến 9 ngày. Đây cũng chính là thời điểm phù hợp cho phôi nang vào đến buồng tử cung để làm tổ. Ngoài cửa sổ làm tổ này của nội mạc tử cung, dù phôi được chuyển có chất lượng tốt đến mấy thì phôi cũng không thể làm tổ.

Vai trò của estrogen và progesterone đối với nội mạc tử cung

Vai trò của estrogen

Estrogen tác động lên nội mạc tử cung trong suốt pha nang noãn, làm cho nội mạc tử cung tăng sinh. Các tác động của estrogen bao gồm:

 Làm cho nội mạc tử cung dày lên, các ống tuyến phát triển dài và thẳng.

 Kích thích sự tổng hợp của ít nhất 12-14 polypeptide cũng như sự tổng hợp các thụ thể của chính estrogen và progesterone. Do đó, thời gian tiếp xúc của nội mạc tử cung với estrogen phải đầy đủ, ít nhất là 12-14 ngày để nội mạc tử cung có thụ thể với progesterone.

 Tác động trên tế bào biểu mô, làm cho tế bào biểu mô nhạy cảm và đáp ứng với các tín hiệu của phôi nang, thúc đẩy sự bám dính của phôi nang vào các biểu mô nội mạc tử cung, thuận lợi cho sự làm tổ.

 Kích thích sự giải phóng các chất tiết của biểu mô tuyến, như các cytokine, giúp hoạt hóa tiến trình làm tổ của phôi.

Vai trò của progesterone

Progesterone bắt đầu tăng nhẹ ngay trước thời điểm sắp rụng trứng, sau đó được tiết ra nhiều bởi hoàng thể. Progesterone giúp chuyển nội mạc tử cung sang giai đoạn chế tiết, bao gồm:

 Làm mô đệm tăng phù nề trên diện rộng.

 Tăng thể tích mạch máu lên gấp 3 lần.

 Làm các ống tuyến trở nên ngoằn ngoèo, chế tiết nhiều glycogen.

 Kích thích sự hình thành của các pinopode (hiện diện trong giai đoạn cửa sổ làm tổ) và giúp khởi động cho tiến trình màng rụng hóa.

Progesterone là nội tiết tố chính trong pha hoàng thể của nội mạc tử cung. Thiếu progesterone, còn gọi là suy hoàng thể, phôi chắc chắn sẽ làm tổ thất bại.

CÁC PHÁC ĐỒ CHUẨN BỊ NỘI MẠC TỬ CUNG

Chuẩn bị nội mạc tử cung trong chuyển phôi trữ có mục đích là đồng bộ hóa nội mạc tử cung và giai đoạn phát triển của phôi, nhằm tăng khả năng phôi làm tổ và thụ thai. Muốn đạt được điều này, nội mạc tử cung phải có độ dày tối thiểu là

8mm, đồng thời cửa sổ làm tổ của nội mạc tử cung được tạo ra một cách nhân tạo phải càng giống với sinh lý tự nhiên càng tốt. Hiện có 3 phác đồ chính trong chuẩn bị nội mạc tử cung để chuyển phôi trữ.

Theo dõi chu kỳ tự nhiên

Theo dõi chu kỳ tự nhiên là phương pháp chuẩn bị nội mạc tử cung bằng chu kỳ tự nhiên, rất ít can thiệp lên chu kỳ sinh lý của bệnh nhân.

Bệnh nhân sẽ được theo dõi sự phát triển của nang noãn với siêu âm đầu dò ngả âm đạo. Thông thường, lần siêu âm đầu tiên của bệnh nhân được thực hiện vào những ngày đầu của chu kỳ kinh (ngày 1 đến ngày 5 vòng kinh) để loại trừ nang cơ năng. Những lần siêu âm sau sẽ được thực hiện cách mỗi 1-4 ngày tùy theo sự phát triển của nang noãn. Khi nang noãn có kích thước dưới 12mm, trung bình mỗi ngày nang noãn lớn thêm 1mm, có thể siêu âm mỗi 3-4 ngày. Khi nang noãn có kích thước từ 12mm trở lên, trung bình mỗi ngày nang noãn lớn thêm 2mm, cần siêu âm sát hơn, mỗi ngày hoặc cách ngày để tránh vuột mất thời điểm trứng rụng.

Khi nang noãn có kích thước từ 18mm trở lên, có thể tiếp tục theo dõi cho đến khi trứng rụng hoặc tiêm thuốc kích thích rụng trứng. Phôi sẽ được chuyển vào buồng tử cung vào ngày 2 hoặc ngày 3 sau khi trứng rụng tùy theo thời điểm trữ phôi là phôi ngày 2 hay ngày 3. Trong trường hợp phôi được nuôi cấy và trữ phôi ngày 5 (giai đoạn phôi nang), sẽ chuyển phôi sau thời điểm trứng rụng 5 ngày. Hỗ trợ hoàng thể với progesterone đặt âm đạo được chứng minh là cho tỉ lệ thành công cao hơn so với không hỗ trợ hoàng thể. Thử thai được thực hiện sau chuyển phôi 2 tuần.

Những bất lợi của phác đồ theo dõi chu kỳ tự nhiên:

 Thời gian chuẩn bị nội mạc tử cung phụ thuộc hoàn toàn vào chu kỳ tự nhiên của bệnh nhân: không thuận tiện trong trường hợp chu kỳ kinh của bệnh nhân quá dài, đặc biệt ở bệnh nhân buồng trứng đa nang, rối loạn rụng trứng. Vì vậy, phác đồ này chỉ phù hợp với những bệnh nhân có chu kỳ kinh đều, kéo dài khoảng từ 26 đến 35 ngày.

 Lịch theo dõi bằng siêu âm phụ thuộc vào sự phát triển của nang noãn, khó linh động được trong những ngày cuối tuần và ngày nghỉ lễ.

 Nếu xảy ra rụng trứng sớm, mất đi thời điểm thích hợp để chuyển phôi vào đúng cửa sổ làm tổ của nội mạc tử cung, bắt buộc phải hủy chu kỳ điều trị.

Chuẩn bị nội mạc tử cung bằng chu kỳ tự nhiên

Sử dụng thuốc nội tiết ngoại sinh

Sử dụng thuốc nội tiết ngoại sinh là phương pháp chuẩn bị nội mạc tử cung bằng estrogen và progesterone đưa từ ngoài cơ thể vào. Bệnh nhân sẽ được cho dùng estrogen (thường dưới dạng uống) ngay từ đầu chu kỳ kinh (thường từ ngày 2 vòng kinh) với liều từ 4 đến 8 mg/ngày chia làm 2 đến 4 lần. Với liều trên, sự rụng trứng sẽ bị ức chế.

Siêu âm vào ngày 7 vòng kinh để đánh giá độ dày và hình ảnh của nội mạc tử cung. Liều estrogen có thể được duy trì hoặc tăng liều tùy theo kết quả siêu âm. Liều tối đa là 16 mg/ngày. Lịch hẹn siêu âm có thể linh động từ 3-5 ngày tùy theo kết quả siêu âm của nội mạc tử cung.

Khi nội mạc tử cung dày từ 8mm trở lên và có hình ảnh đẹp (hình hạt cà phê),

quyết định chuyển phôi trữ. Thời điểm quyết định có thể chuyển phôi trữ chỉ cần dựa vào đặc điểm của nội mạc tử cung. Các nghiên cứu trước đây đều cho thấy việc định lượng nồng độ estrogen là không cần thiết khi quyết định chuyển phôi, vì nồng độ estrogen không khác biệt giữa những bệnh nhân có nội mạc tử cung khác nhau và không giúp tiên lượng khả năng có thai của bệnh nhân. Tuy nhiên, dù nội mạc tử cung đã đạt tiêu chuẩn nêu trên, nhưng cần sử dụng estrogen ngoại sinh tối thiểu là 12 ngày thì mới bắt đầu cho progesterone để chuyển phôi trữ.

Thời điểm bắt đầu progesterone trước khi chuyển phôi phụ thuộc vào tuổi của phôi khi được trữ lạnh. Nếu phôi trữ ngày 2 thì sử dụng progesterone 2 ngày trước khi chuyển phôi và tương tự đối với các tuổi phôi khác. Có thể dùng progesterone đặt âm đạo, đường uống hoặc đường tiêm bắp đều được, thường sử dụng đường đặt âm đạo vì tác dụng tại chỗ tốt, ít tác dụng phụ, dễ sử dụng. Liều dùng thay đổi 400-800 mg/ngày. Cùng với progesterone, estrogen sẽ tiếp tục được duy trì nhưng với liều tối thiểu (giảm xuống liều sử dụng ở đầu chu kỳ) cho đến ngày thử thai (14 ngày sau chuyển phôi).

Ưu điểm:

 Có thể áp dụng cho hầu hết mọi bệnh nhân bất kể chu kỳ kinh.

 Đơn giản, dễ thực hiện, ít can thiệp hơn so với phác đồ kích thích buồng trứng.

 Chủ động được ngày hẹn siêu âm và ngày chuyển phôi.

 Không lo ngại về vấn đề rụng trứng sớm.

Khuyết điểm:

 Chi phí cao hơn so với chu kỳ tự nhiên (nhưng vẫn chấp nhận được đối với hầu hết mọi bệnh nhân).

 Không áp dụng được cho những bệnh nhân có chống chỉ định dùng estrogen ngoại sinh như bệnh nhân có bệnh lý về gan, có nguy cơ thuyên tắc mạch, hoặc có tác dụng phụ nhiều khi dùng thuốc.

Chuẩn bị nội mạc tử cung bằng nội tiết tố ngoại sinh

Kích thích buồng trứng

Kích thích buồng trứng để chuyển phôi trữ là phương pháp sử dụng gonadotropin để kích thích nhiều nang noãn phát triển, các nang noãn này sẽ tiết ra estrogen nội sinh cao hơn so với mức sinh lý. Estrogen nội sinh sẽ tác động làm dày nội mạc tử cung.

Để tránh nguy cơ quá kích buồng trứng, phác đồ kích thích buồng trứng trong chuyển phôi trữ nên được thực hiện tương tự như một chu kỳ kích thích buồng trứng để bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI) hoặc để thụ tinh trong ống nghiệm với phương pháp trưởng thành trứng non (IVM). Điều này có nghĩa là chúng ta chỉ cần kích thích buồng trứng nhẹ với liều thấp vừa phải để kích thích một vài nang noãn phát triển, nhằm tiết ra estrogen nội sinh cao hơn so mức sinh lý để tác động lên nội mạc tử cung.

Trong trường hợp kích thích buồng trứng theo kiểu bơm tinh trùng vào buồng tử cung, bệnh nhân được cho thuốc kích thích buồng trứng, siêu âm theo dõi nội mạc tử cung và sự phát triển của nang noãn giống như một chu kỳ IUI. Khi có ít nhất 1 nang 18mm, cho thuốc rụng trứng. Vào ngày rụng trứng, bổ sung progesterone. Phôi được chuyển vào buồng tử cung vào 2-5 ngày sau rụng trứng tùy theo tuổi phôi khi trữ.

Chuẩn bị nội mạc tử cung theo kiểu IVM có kích thích buồng trứng nhẹ và ngắn ngày hơn. Bệnh nhân sẽ được tiêm thuốc kích thích buồng trứng 75-100 IU trong vòng 3 ngày, thường vào ngày thứ 9 đến ngày 11 chu kỳ. Tiêm hCG vào ngày kế tiếp. Siêu âm đánh giá nội mạc tử cung vào 2 ngày sau tiêm hCG. Nếu nội mạc tử cung dày ≥7mm và có hình ảnh đẹp, cho estrogen và progesterone, sau đó chuyển phôi tương tự như trên.

Ưu điểm

 Áp dụng được cho những bệnh nhân có chống chỉ định sử dụng nội tiết tố ngoại sinh.

 Có hiệu quả ở những bệnh nhân không đáp ứng với phác đồ uống thuốc ngoại sinh (nội mạc tử cung mỏng, xấu).

 Cho hình ảnh nội mạc tử cung đẹp hơn sau khi tiêm hCG (cơ chế chưa rõ).

Khuyết điểm

 Bệnh nhân phải sử dụng thuốc kích thích buồng trứng. Dù là kích thích nhẹ, vẫn có nguy cơ quá kích buồng trứng.

 Hầu như không hiệu quả đối với bệnh nhân suy hoặc giảm dự trữ buồng trứng.

Chuẩn bị nội mạc tử cung bằng kích thích buồng trứng tương tự IVM

THỰC TẾ LÂM SÀNG

Lựa chọn phác đồ

Trên thực tế, với một trung tâm thụ tinh trong ống nghiệm, qui trình điều trị là một khâu rất quan trọng, cần thiết lập để có thể điều trị cho một số lượng lớn bệnh nhân trong cùng một thời điểm. Việc xác định thứ tự lựa chọn phác đồ cần được thống nhất thành qui trình nhằm đồng bộ sự lựa chọn giữa các bác sĩ, dễ áp dụng cho tất cả bệnh nhân, dễ theo dõi và đặc biệt là chủ động được thời điểm siêu âm cũng như chuyển phôi cho bệnh nhân để cân đối hoạt động của đơn vị điều trị.

Chính vì vậy, phác đồ sử dụng nội tiết tố ngoại sinh thường là phác đồ được

chọn lựa đầu tiên cho bệnh nhân để chuyển phôi trữ nhờ tính linh động của nó và có thể áp dụng được cho gần 100% trường hợp. Trong trường hợp nội mạc tử cung xấu, quá dày (tăng sinh nội mạc tử cung) hoặc thường bị ứ dịch, có thể lựa chọn một trong hai phác đồ còn lại để chuẩn bị nội mạc tử cung. Trong những trường hợp này, cần người có kinh nghiệm theo dõi, không phải do nguyên nhân từ phía phác đồ điều trị, mà từ phía nội mạc tử cung, vì thời điểm quyết định nội mạc tử cung nào là thuận lợi nhất trở nên rất quan trọng ở những bệnh nhân có nội mạc tử cung xấu.

Tỉ lệ có thai

Cho đến nay, các phân tích tổng quan hệ thống cho thấy tỉ lệ có thai giữa 3 phác đồ chuẩn bị nội mạc tử cung trên là tương đương.

Thời điểm quyết định chuyển phôi

Hầu hết các nghiên cứu đều báo cáo thời điểm quyết định chuyển phôi là khi nội mạc tử cung đạt 7-8mm trở lên, mà không nêu tiêu chuẩn về hình ảnh nội mạc tử cung, do đánh giá hình ảnh nội mạc tử cung là đánh giá khá chủ quan. Hình hạt cà phê được xác định là hình ảnh nội mạc tử cung thuận lợi nhất để chuyển phôi, tuy nhiên, trên thực tế, không phải bệnh nhân nào cũng đạt được hình ảnh này. Trong những trường hợp chuẩn bị nội mạc tử cung khó do nội mạc tử cung mỏng hoặc có hình ảnh xấu, thông thường chúng ta phải chuẩn bị nội mạc tử cung qua nhiều chu kỳ khác nhau và bằng nhiều phác đồ khác nhau, nhằm tìm ra độ dày và hình ảnh nội mạc tử cung tối ưu nhất mà bệnh nhân có thể đạt được, từ đó xác định thời điểm chuyển phôi phù hợp.

Các biến chứng có thể gặp

Chuẩn bị nội mạc tử cung để chuyển phôi trữ hiếm khi có biến chứng. Những trường hợp thuyên tắc mạch do sử dụng estrogen ngoại sinh hiện nay hầu như không còn, do estrogen được sử dụng với liều thấp tăng dần, được giảm liều khi cho progesterone vào thời điểm quyết định chuyển phôi và ngưng hoàn toàn khi bệnh nhân có thai.

Cần thận trọng khi chuẩn bị nội mạc tử cung bằng phương pháp kích thích buồng trứng, dù với liều rất thấp, do kích thích buồng trứng có thể gây ra nguy cơ quá kích buồng trứng, đặc biệt là sau khi tiêm hCG 10.000IU.

KẾT LUẬN

Hiện có 3 phác đồ chính để chuẩn bị nội mạc tử cung trong chuyển phôi trữ lạnh, trong đó, phác đồ sử dụng nội tiết ngoại sinh được áp dụng phổ biến nhất vì khá đơn giản, chi phí thấp, can thiệp ít, có thể áp dụng được trên hầu hết mọi đối tượng, chủ động được thời gian theo dõi và chuyển phôi. Trong một số trường hợp đặc biệt, khi bệnh nhân có chống chỉ định hoặc không đáp ứng với phác đồ dùng thuốc nội tiết ngoại sinh, có thể sử dụng phác đồ theo dõi chu kỳ tự nhiên hoặc kích thích buồng trứng. Nhìn chung, việc lựa chọn phác đồ nào là phù hợp phải dựa trên từng bệnh nhân cụ thể. Nên xem xét thêm vấn đề kinh tế của bệnh nhân, đồng thời cần khai thác tiền căn các bệnh lý liên quan có thể bị ảnh hưởng bởi việc dùng thuốc, nhằm hạn chế đến mức tối thiểu các nguy cơ cho bệnh nhân khi điều trị cũng như chọn được phác đồ phù hợp, giúp tối ưu hóa khả năng có thai cho bệnh nhân.

TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH

1. Ghobara T, Vandekerckhove P. Cycle regimens for frozen-thawed embryo transfer. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1):CD003414.

2. Kay Elder, Brian Dale. Implantation and early stages of fetal development. In “In-Vitro Fertilization”, third edition, 2011, chapter 6, pp 82-92.