CNSH. Trần Như Uyên – IVFVH

1. Giới thiệu
Theo dữ liệu trên thế giới, có khoảng 9% các cặp vợ chồng không thể có thai tự nhiên và có đến 180 triệu cặp vợ chồng mắc vấn đề về vô sinh. Một số nguyên nhân bao gồm: sự thiếu hụt hoặc mất cân bằng nội tiết tố, rối loạn sinh lý, chức năng sinh sản và di truyền. Đặc biệt là vô sinh chưa rõ nguyên nhân. ZEB1 là protein được mã hóa bởi gen zeb1 nằm trên nhiễm sắc thể (NST) 10p11.2. Ở người, protein ZEB1 được biểu hiện ở các mô như: vú, xương, tử cung, nội mạc tử cung, buồng trứng và hệ tim mạch. Sự biểu hiện quá mức của gen ở buồng trứng và nội mạc tử cung (NMTC) có liên quan đến nồng độ estrogen cao.
Protein homeobox E kẽm (ZEB) là yếu tố phiên mã bao gồm: ZEB1 và ZEB2. ZEB, liên kết với trình tự DNA E- promoter (5’-CANNTG-3’). Ở người, ZEB1 chứa hơn một nghìn axit amin và chứa kẽm ở hai đầu N và C của protein.  Protein liên kết với C (CtBP) không thể liên kết trực tiếp với DNA và tham gia điều hòa chức năng ZEB1 bằng cách tương tác với các yếu tố điều hòa khác.

Quá trình biệt hóa từ biểu mô sang trung mô (Epithelial-to-mesenchymal transition –  EMT) đòi hỏi những thay đổi phức tạp về hình dạng tế bào xảy ra đồng thời với việc tái biểu hiện gen. Mặc dù EMT là một quá trình thiết yếu trong quá trình tạo phôi để tách mào thần kinh khỏi ống thần kinh, nhưng đây là một trong những quá trình có thể phát triển ung thư, di căn là nguyên nhân chính gây ra bệnh tật và tử vong. Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) là một trong những nguyên nhân chính gây vô sinh nữ và làm tăng nguy cơ ung thư buồng trứng ở gần 10% bệnh nhân trong độ tuổi sinh sản. Một trong những cơ chế chính liên quan đến cả ung thư và LNMTC là quá trình EMT do sự giảm của E-cadherin. Cụ thể là protein ZEB1 được biểu hiện ở mức cao trong các tế bào biểu mô của buồng tử cung, trong khi nó không được biểu hiện ở NMTC bình thường. Từ đó, có thể thấy sự biểu hiện của ZEB1 trở thành dấu ấn đặc trưng của LNMTC.

Dựa vào mối quan hệ giữa ZEB1 trong EMT và mức độ biểu hiện của nó ở bệnh nhân bị LNMTC, nhóm tác giả đã nghiên cứu biểu hiện của ZEB1 trong các tế bào hạt ở những bệnh nhân vô sinh đang điều trị IVF. Mục đích của nghiên cứu này tập trung vào sự tương tác giữa biểu hiện gen zeb1 và đặc điểm của noãn. Nhóm tác giả cố gắng xác định xem có mối liên quan nào trong biểu hiện của zeb1 đến quá trình hình thành nang noãn hay không, vì protein ZEB1 được biểu hiện ở các mô phản ứng với estrogen như vú, tử cung, nội mạc tử cung và buồng trứng, trong khi biểu hiện của gen trong buồng trứng và nội mạc tử cung bình thường có mối tương quan thuận với nồng độ estrogen cao.

2. Vật liệu và phương pháp
Nghiên cứu được thực hiện tại Đơn vị Hỗ trợ Sinh sản thuộc Khoa Sản Phụ khoa trong thời gian 7 tháng. Dữ liệu được thu thập hồi cứu từ 56 bệnh nhân được chẩn đoán vô sinh, ở độ tuổi 20–47, đã trải qua điều trị IVF. Đối với mỗi bệnh nhân, dữ liệu được thu thập về chỉ số khối cơ thể (body mass index – BMI), tuổi, số lượng và sự trưởng thành của noãn.
 
Những bệnh nhân này được chia thành ba nhóm theo chỉ số BMI của họ: cân nặng bình thường, BMI = 18,5–24,99 kg/m ² (n=38); thừa cân, BMI = 25,00–29,99 kg/m² (n=11); béo phì, BMI ≥30,00 kg/m ² (n=7).

Dựa vào độ tuổi, bệnh nhân được chia thành ba nhóm: Nhóm A, 20–34 tuổi (n=23); Nhóm B, 35–40 tuổi (n=17); Nhóm C, trên 40 tuổi (n=16) với độ tuổi trung bình là 34,85 tuổi (tối thiểu =20 tuổi; tối đa = 47 tuổi).

Dựa vào số lượng noãn bệnh nhân được chia thành hai nhóm: nhóm đáp ứng bình thường (n=46) gồm những bệnh nhân có nhiều hơn 4 noãn và nhóm đáp ứng kém (n =10) gồm những bệnh nhân ít hơn 3 noãn.

Về sự trưởng thành của noãn bào được chia thành hai nhóm: Nhóm 1 với tỷ lệ trưởng thành: 30–75% (n= 19) và Nhóm 2: trên 75% (n=37).

Sau khi loại bỏ các tế bào Cumulus/corona sự trưởng thành của noãn/ nhân noãn được xác nhận bởi sự xuất hiện của thể cực thứ nhất.

3. Kết quả
3.1. Mối tương quan giữa mức độ biểu hiện zeb1 với BMI
Bệnh nhân béo phì thể hiện mức độ biểu hiện gen zeb1 cao hơn so với bệnh nhân có cân nặng bình thường, có ý nghĩa thống kê (p = 0,055).
Bệnh nhân có cân nặng bình thường và bệnh nhân thừa cân không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về mức độ biểu hiện zeb1.

3.2. Mối tương quan giữa mức độ biểu hiện zeb1 với tuổi
So sánh hai nhóm tuổi, 35–40 tuổi và >40 tuổi, gen zeb1 được biểu hiện quá mức ở bệnh nhân ở độ tuổi 35–40 và biểu hiện kém ở bệnh nhân >40 tuổi và kết quả này có ý nghĩa thống kê (p=0,014 < 0,05).
Sự khác biệt về mức độ biểu hiện gen zeb1 giữa bệnh nhân ở độ tuổi 20–34 và >40 tuổi có xu hướng có ý nghĩa thống kê (p=0,097<0,1). Tuy nhiên, giữa bệnh nhân ở độ tuổi 20–34 và 35–40 tuổi, sự khác biệt về mức độ biểu hiện gen zeb1 không có ý nghĩa thống kê (p=0,14 >0,05).

3.3. Mức độ biểu hiện Zeb1 trong tế bào hạt
Nghiên cứu không tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về mức độ biểu hiện zeb1 giữa nhóm đáp ứng bình thường và đáp ứng kém (p=0,34). Nhóm tác giả cũng đã nghiên cứu xem có mối tương quan giữa mức độ biểu hiện gen zeb1 trong tế bào hạt và sự trưởng thành của noãn hay không. Tuy nhiên, không có sự khác biệt. Do đó, mức độ biểu hiện gen zeb1 dường như không ảnh hưởng đến tốc độ trưởng thành của noãn bào.

4. Kết luận
Tóm lại, nghiên cứu cho thấy mức độ biểu hiện của yếu tố phiên mã ZEB1 trong tế bào hạt bị ảnh hưởng bởi hai yếu tố: BMI và tuổi của bệnh nhân. Nghiên cứu đề xuất tìm hiểu sâu hơn về mức độ biểu hiện protein ZEB1, vì biểu hiện của nó trong các mô đáp ứng estrogen và mối tương quan của nó với BMI và tuổi tác có thể tiết lộ những phát hiện tiềm năng mới về vai trò của gen zeb1 đối với khả năng sinh sản của bệnh nhân và việc sử dụng nó như một dấu ấn sinh học thay thế trong quá trình kiểm tra khả năng sinh sản.
 
Nguồn: Loannis Chrysanthopoulos, Despoina Mavrogianni, Eirrini Drakaki et al, Detection of zeb1 Gene in Granulosa Cells in Women Undergoing IVF Treatment; 30 August 2023.

Từ khóa: Thụ tinh, thụ tinh trong ống nghiệm (IVF), gen ZEB1, tế bào hạt, chỉ số khối lượng cơ thể (BMI), tuổi, số lượng noãn, sự trưởng thành noãn.