CNXN. Nguyễn Thị Thanh Huệ
Bệnh viện Trường Đại học Y dược Buôn Ma Thuột
 
Sự trưởng thành của noãn là điều kiện thiết yếu đảm bảo thụ tinh thành công và phát triển phôi sau này. Quá trình phóng noãn có mối liên hệ chặt chẽ với sự trưởng thành của noãn. Hiện nay, các phương pháp điều trị chính cho rối loạn phóng noãn bao gồm kích thích buồng trứng bằng thuốc và thụ tinh trong ống nghiệm (in vitro fertilization – IVF). Tuy nhiên, hiệu quả của các phương pháp này bị hạn chế đáng kể khi xảy ra rối loạn trong quá trình trưởng thành noãn. Trên lâm sàng, rối loạn trưởng thành noãn thường khó phát hiện, nhưng thường biểu hiện vô sinh nguyên phát và thất bại trong điều trị IVF. Cơ chế bệnh sinh của rối loạn phóng noãn và ngừng trưởng thành noãn hiện vẫn chưa được hiểu rõ. Tuy vậy, với sự phát triển của kỹ thuật giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (whole exome sequencing – WES), một số biến thể di truyền đã được phát hiện là nguyên nhân tiềm năng. Nhóm gen ZP (zona pellucida) mã hóa cho cấu trúc màng trong suốt bao quanh noãn, đóng vai trò quan trọng trong tương tác giữa noãn và tinh trùng. Trong đó, ZP3 là thụ thể đầu tiên gắn kết với tinh trùng, khởi phát quá trình phản ứng cực đầu (acrosome reaction). Các nghiên cứu gần đây ghi nhận rằng đột biến gen ZP3 có liên quan đến bất thường cấu trúc ZP, thoái hóa noãn, và hội chứng nang trống (empty follicle syndrome). Tuy nhiên, vai trò của ZP3 trong quá trình phóng noãn và trưởng thành noãn hiện vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ.
Trường hợp lâm sàng

• Vợ: 26 tuổi, BMI 21,48kg/m², có tiền sử vô sinh nguyên phát 3 năm, được chẩn đoán rối loạn phóng noãn. Siêu âm vùng chậu và xét nghiệm nội tiết bình thường. Ngoài ra, nội soi tử cung chẩn đoán bình thường và chụp tử cung vòi trứng (hysterosalpingography – HSG) cho thấy tình trạng tắc nghẽn vòi trứng lan tỏa hai bên. Phân tích nhiễm sắc thể bình thường.

• Chồng: 28 tuổi. Kết quả tinh dịch đồ cho thấy tổng số tinh trùng là 3,3 triệu/ml, tỷ lệ sống là 45,6%, hình thái bình thường là 7,28% và chỉ số phân mảnh DNA là 7,77%. Phân tích nhiễm sắc thể bình thường.

Kết quả điều trị

• Trong chu kỳ điều trị đầu tiên sử dụng phác đồ GnRH-ant. Chọc hút thu được 14 noãn chưa trưởng thành (3GV, 11MI), thu được 3 phôi ngày 3 và chuyển 2 phôi nhưng thất bại.

• Trong chu kỳ điều trị thứ 2 được kích thích buồng trứng kép sử dụng GnRH-ant + hCG. Chọc hút thu được 21 noãn (3GV, 7MI, 11MII). Bệnh nhân được chuyển 2 phôi, kết quả là đã mang thai và sinh con thành công.

Xác định và ảnh hưởng của đột biến ZP3

• Thông qua WES, xác định một đột biến dị hợp tử ở gen ZP3 (NM_001110354.1: c.662 C > T), exon 4 (nguồn gốc di truyền từ mẹ bệnh nhân).

• Đột biến C > T của ZP3 c.662 dẫn đến sự giảm đáng kể biểu hiện protein ZP3.

• Axit amin đột biến (p.Pro221Leu) nằm trong vùng ZP của protein ZP3. Sự thay đổi axit amin thứ 221 từ proline thành leucine, dẫn đến thay đổi cấu trúc thứ cấp của protein ZP3. Điều này có thể làm mất ổn định cấu trúc protein ZP3 gây giảm biểu hiện protein ZP3.

Axit amin đột biến (p.Pro221Leu) nằm trong miền cấu trúc ZP của protein ZP3. Các thí nghiệm chức năng cho thấy đột biến này gây giảm đáng kể nồng độ protein ZP3, ảnh hưởng tiêu cực đến sự phát triển của noãn, dẫn đến giảm đáng kể tỷ lệ noãn trưởng thành. Hơn nữa, các báo cáo ca lâm sàng trước đó chỉ ra rằng đột biến ZP3 (c.247G > A) có liên quan đến sự ngừng trưởng thành của noãn tại giai đoạn GV. Từ những kết quả này cho thấy ZP3 đóng vai trò quan trọng trong quá trình trưởng thành của noãn. Những bất thường của ZP do đột biến ZP3 gây ra có thể làm tổn thương nghiên trọng các kênh giao tiếp giữa noãn và tế bào cumulus, dẫn đến gián đoạn trao đổi tín hiệu thông tin vốn rất cần thiết cho sự trưởng thành và năng lực phát triển của noãn. Cơ chế này được đề xuất là một trong những nguyên nhân sinh học dẫn đến việc ngừng trưởng thành của noãn. Tuy nhiên, các cơ chế phân tử chính xác liên quan đến vai trò của ZP3 trong quá trình này vẫn chưa được hiểu rõ, đòi hỏi các nghiên cứu sâu hơn ở mức tế bào và sinh học phân tử để làm sáng tỏ.
Tóm lại, báo cáo này cung cấp thêm những bằng chứng ban đầu quan trọng về vai trò của các yếu tố di truyền, cụ thể là biến thể gen ZP3, liên quan đến rối loạn sinh sản ở nữ giới. Nhấn mạnh vai trò tiềm năng của ZP3 trong quá trình trưởng thành noãn và phóng noãn. Kết quả cũng cho thấy rằng các phác đồ kích thích buồng trứng được cá nhân hóa điều trị. Tuy nhiên, cần thực hiện thêm các nghiên cứu chuyên sâu và thu thập nhiều trường hợp lâm sàng hơn nhằm thiết lập mối liên hệ nhân quả rõ ràng giữa đột biến ZP3 và các bất thường về chức năng noãn. Ngoài ra, việc đánh giá ý nghĩa chức năng của các biến thể này ở cấp độ phân tử, cũng như xây dựng hướng tiếp cận điều trị cá nhân hóa và tư vấn di truyền cho các bệnh nhân bị ảnh hưởng là những hướng nghiên cứu thiết yếu trong tương lai.
 
TLTK: Liu, Y., Yuan, G., Hui, Y. et al. A novel mutation in ZP3 causes human ovulatory dysfunction and oocyte maturation arrest. J Ovarian Res 18, 117 (2025). https://doi.org/10.1186/s13048-025-01706-2