CN. Trần Thị Hoa Phượng – IVF Tâm Anh

Giới thiệu

Công nghệ hỗ trợ sinh sản (Assisted Reproductive Technology - ART) đã cách mạng hóa điều trị vô sinh bằng việc xác định thời điểm chọc hút noãn chính xác. Trong chu kỳ tự nhiên, hormone kích thích nang noãn (Follicle-Stimulating Hormone - FSH) và hormone tạo hoàng thể (luteinizing hormone - LH) tăng cao giữa chu kỳ trong khoảng 48 giờ để kích thích rụng noãn; tuy nhiên, thời gian bán thải ngắn của LH làm cho nó không tối ưu để sử dụng làm chất kích thích rụng noãn. Để cải thiện kết quả thụ tinh trong ống nghiệm, nhiều phác đồ đã được phát triển, tập trung vào việc sử dụng chất chủ vận gonadotropin-releasing hormone (GnRH) và human chorionic gonadotropin (hCG) để kích thích rụng noãn giảm rủi ro quá kích buồng trứng (Ovarian Hyperstimulation Syndrome - OHSS). Hormone hCG, mặc dù được coi là tiêu chuẩn vàng để kích thích rụng noãn trong hơn 50 năm, ngược lại, việc sử dụng trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH đã cho thấy những cải thiện về chất lượng và số lượng noãn, đồng thời giảm nguy cơ OHSS do thời gian tăng LH ngắn hơn. Tuy nhiên, trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH gây suy hoàng thể và suy giảm thể vàng, ảnh hưởng đáng kể đến tỷ lệ làm tổ và mang thai trong chuyển phôi tươi. Để kết hợp lợi ích và giảm thiểu rủi ro, khái niệm phác đồ kép (dual trigger) đã được giới thiệu, kết hợp chất chủ vận GnRH và hCG liều thấp hơn, nhằm mục đích kết hợp lợi ích của trigger bằng chất chủ vận GnRH với sự hỗ trợ hoàng thể do hCG cung cấp, từ đó giảm thiểu nguy cơ hoàng thể hóa sớm và nâng cao kết quả thai kỳ. Mặc dù có những ưu điểm tiềm năng, bằng chứng về hiệu quả của cả kích thích bằng chất chủ vận GnRH đơn độc và phác đồ kép ở những người đáp ứng cao vẫn còn mâu thuẫn. Với sự phổ biến ngày càng tăng của chiến lược đông lạnh toàn bộ phôi (freeze-all strategy), nhược điểm chính của trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH, đó là suy hoàng thể, có thể được khắc phục dễ dàng.
Do đó, nghiên cứu của Wang và cộng sự (2024) được thực hiện nhằm mục đích so sánh kết quả giữa trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH và dual trigger ở những người đáp ứng cao sử dụng phác đồ đối kháng GnRH và chiến lược đông lạnh toàn bộ phôi, nhằm tinh chỉnh các phác đồ kích thích cho nhóm bệnh nhân này.

Vật liệu và phương pháp

Nghiên cứu này là một nghiên cứu hồi cứu, đối chứng ca bệnh, được thực hiện tại Bệnh viện Đa khoa Cựu chiến binh Đài Loan, trong khoảng thời gian từ ngày 1 tháng 1 năm 2014 đến ngày 31 tháng 12 năm 2022. Nghiên cứu bao gồm những phụ nữ trải qua chu kỳ IVF và/hoặc ICSI. Tiêu chí đưa vào nghiên cứu bao gồm: bệnh nhân trong phác đồ đối kháng GnRH và có nồng độ estrogen vượt quá 3.000 pg/ml vào ngày kích thích. Các tiêu chí loại trừ là: bệnh nhân mắc bệnh miễn dịch hoặc chuyển hóa, bệnh nhân nhận noãn hiến tặng, và chu kỳ kích thích kết hợp. Phương pháp so sánh điểm xu hướng (Propensity score matching - PSM) được áp dụng để chọn các đối tượng phù hợp, nhằm cân bằng tuổi, mức AMH (anti-Mullerian hormone), và số lượng noãn được lấy giữa nhóm trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH và nhóm dual trigger, với tỷ lệ 1:2 tương ứng. Phân tích kết quả được thực hiện trên các bệnh nhân đã hoàn thành chu kỳ điều trị, tập trung vào tỷ lệ thu nhận noãn và tỷ lệ sinh sống tích lũy. Về phác đồ kích thích buồng trứng có kiểm soát, bệnh nhân được dùng cetrorelix acetate (Cetrotide, 0,25 mg/ngày tiêm dưới da) bắt đầu từ ngày kích thích thứ 5 đến ngày thứ 7, cùng với việc theo dõi bằng siêu âm. Loại và liều lượng gonadotropin được cá thể hóa cho từng bệnh nhân dựa trên tuổi, chỉ số khối cơ thể (BMI), AMH, mức FSH/LH, số lượng nang noãn đầu chu kỳ và đáp ứng trước đó với kích thích buồng trứng; liều lượng được điều chỉnh theo đáp ứng của buồng trứng được theo dõi bằng siêu âm nang noãn qua đường âm đạo và nồng độ estrogen (E2) trong huyết thanh. Việc kích thích rụng noãn được thực hiện khi có từ hai nang noãn trở lên đạt đường kính trung bình 18 mm. Đối với nhóm trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH, bệnh nhân được kích thích bằng 0,2 mg Decapeptyl; trong khi nhóm dual trigger được kích thích bằng cùng liều chất chủ vận GnRH và 250 mcg hCG tái tổ hợp (Ovidrel). Chọc hút noãn được thực hiện sau 35 đến 36 giờ sau khi kích thích. Hỗ trợ hoàng thể được bắt đầu từ đêm chọc hút noãn và duy trì cho đến khi bệnh nhân mang thai đủ 8 tuần. Đối với chu kỳ chuyển phôi đông lạnh (Frozen Embryo Transfer - FET), bệnh nhân được dùng phác đồ nhân tạo, bao gồm estradiol valerate tăng dần liều, progesterone âm đạo, và 0,1 mg Decapeptyl vào ngày thứ 6 sau khi bắt đầu hỗ trợ hoàng thể. Chuyển phôi được thực hiện vào ngày thứ 2, thứ 3, hoặc thứ 5 của quá trình nuôi cấy. Tỷ lệ sinh sống (live birth rate - LBR) và tỷ lệ sinh sống tích lũy trên mỗi chu kỳ chọc hút là các kết quả chính. Phân tích thống kê sử dụng T-test cho các biến liên tục và kiểm định χ2 cho các biến phân loại, với p <0,05 là mức ý nghĩa thống kê.

Kết quả

Nghiên cứu đã phân tích tổng cộng 3822 chu kỳ, trong đó có 116 chu kỳ thuộc nhóm trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH và 232 chu kỳ thuộc nhóm dual trigger. Các đặc điểm cơ bản của bệnh nhân, bao gồm tuổi, BMI và mức AMH, không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm. Về đặc điểm chu kỳ kích thích, tổng liều FSH cao hơn đáng kể ở nhóm dual trigger (2740,4 ± 951,4 IU) so với nhóm trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH (2457,8 ± 841,9 IU; p = 0,040). Mặc dù số nang dự kiến có đường kính lớn hơn 14 mm cao hơn ở nhóm trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH (18,4 ± 8,10) so với nhóm dual trigger (15,2 ± 6,0; p <0,001), số noãn thu được thực tế tương tự nhau giữa hai nhóm (24,0 ± 7,7 so với 23,7 ± 8,2; p = 0,383). Tuy nhiên, tỷ lệ thu nhận noãn cao hơn đáng kể ở nhóm dual trigger (93%) so với nhóm trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH (80%; p <0,001). Tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ hình thành phôi nang, và tỷ lệ phôi tốt (ngày 3 và ngày 5) đều tương đương giữa hai nhóm. Không có trường hợp OHSS nào được ghi nhận ở nhóm trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH, trong khi có 7 trường hợp OHSS được ghi nhận ở nhóm dual trigger. Cả hai nhóm đều áp dụng chiến lược đông lạnh toàn bộ phôi với 100% chu kỳ nhân tạo cho chuyển phôi đông lạnh. Đáng chú ý, không có bệnh nhân nào ở nhóm trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH nhận chuyển phôi tươi, trong khi 59 bệnh nhân (25,1%) ở nhóm dual trigger nhận chuyển phôi tươi. Về kết quả mang thai, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ mang thai lâm sàng, tỷ lệ sinh sống (LBR) và tỷ lệ sinh sống tích lũy giữa hai nhóm. Đặc biệt, tỷ lệ sinh sống tích lũy đạt >80% ở cả hai nhóm. Dữ liệu cũng cho thấy trong các chu kỳ chuyển một phôi, nhóm dual trigger có số lượng phôi được chuyển cao hơn.

Bàn luận

Trong điều trị IVF, LH đóng vai trò quan trọng trong việc kích thích sự trưởng thành của noãn và tiếp tục quá trình giảm phân trước khi chọc hút noãn. hCG từ lâu đã là tiêu chuẩn vàng do khả năng bắt chước đỉnh LH sinh lý, nhưng thời gian bán thải kéo dài của nó là một nhược điểm lớn, góp phần làm tăng nguy cơ OHSS, đặc biệt ở những bệnh nhân có mức AMH cao và PCOS. Để giảm thiểu nguy cơ OHSS, các chiến lược như giảm liều hCG và đông lạnh toàn bộ phôi đã được áp dụng, nhưng cách tiếp cận hiệu quả nhất dường như là thay thế kích thích hCG bằng chất chủ vận GnRH, giúp giảm nguy cơ OHSS do thời gian tăng LH ngắn hơn. Phác đồ kép, kết hợp chất chủ vận GnRH và hCG liều thấp, đã nổi lên như một phương pháp tiềm năng để kết hợp lợi ích của cả hai, bằng cách giảm thiểu nguy cơ OHSS và đồng thời vẫn kích thích sự trưởng thành noãn hiệu quả. Nghiên cứu của đã quan sát thấy tỷ lệ thu nhận noãn cao hơn đáng kể ở nhóm dual trigger (93%) so với nhóm trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH (80%). Phát hiện này phù hợp với các nghiên cứu trước đây và có thể được giải thích là do sự thiếu hụt hCG trong nhóm trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH, vì hCG rất cần thiết để kích thích sự tiết nhầy của tế bào hạt, một quá trình quan trọng để thu thập noãn hiệu quả. Tuy nhiên, khác với một số nghiên cứu trước, Wang và cộng sự (2024) không tìm thấy sự khác biệt về tỷ lệ phôi tốt giữa hai nhóm. Quan trọng hơn, nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ sinh sống tích lũy giữa hai nhóm, với tỷ lệ đạt >80% ở cả hai nhóm. Kết quả này nhất quán với nghiên cứu của He và cộng sự (2022) về chiến lược đông lạnh toàn bộ phôi, củng cố rằng nhược điểm của trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH về suy hoàng thể có thể được khắc phục hiệu quả bằng cách đông lạnh và chuyển phôi sau. Hơn nữa, phát hiện không có trường hợp OHSS nào được ghi nhận ở nhóm trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH so với 7 trường hợp ở nhóm dual trigger đã củng cố vai trò dự phòng OHSS của trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH ở những bệnh nhân có nguy cơ cao. Mặc dù dual trigger có thể cải thiện quá trình lấy noãn, việc chấp nhận tỷ lệ lấy noãn thấp hơn một chút ở nhóm trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH có thể được xem xét là hợp lý để giảm thiểu đáng kể nguy cơ OHSS mà không ảnh hưởng đến tỷ lệ sinh sống tích lũy. Hạn chế của nghiên cứu bao gồm tính hồi cứu, cỡ mẫu tương đối nhỏ, và khả năng tồn tại các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn không thể loại bỏ hoàn toàn.

Kết luận

Tóm lại, nghiên cứu này đã chỉ ra rằng việc sử dụng trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH ở những bệnh nhân có nồng độ estrogen vượt quá 3.000 pg/ml vào ngày kích thích mang lại các thông số phát triển phôi tương tự và tỷ lệ mang thai tích lũy có thể so sánh được so với dual trigger. Đối với nhóm bệnh nhân đáp ứng cao này, trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH được xem là lựa chọn ưu tiên hơn do không có sự khác biệt về kết quả sinh sản cuối cùng và gần như không có rủi ro OHSS. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng tỷ lệ thu nhận noãn thấp hơn đáng kể ở nhóm trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH (80%) so với nhóm dual trigger (93%), điều này có thể dẫn đến thời gian chọc hút noãn kéo dài và tăng chi phí vật tư. Hơn nữa, trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH có thể không phù hợp cho các trường hợp chuyển phôi tươi hoặc những bệnh nhân có mức LH huyết thanh thấp vào ngày kích thích, vì mức LH thấp có liên quan đến tỷ lệ thai tiếp diễn và tỷ lệ sinh sống thấp hơn, cũng như tỷ lệ sảy thai sớm cao hơn khi sử dụng trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH. Tổng kết, mặc dù việc sử dụng trigger chỉ bằng chất chủ vận GnRH cho thấy tỷ lệ mang thai tương đương và có thể giảm thiểu nguy cơ OHSS hiệu quả, điều quan trọng là phải xem xét tỷ lệ thu nhận noãn thấp hơn và tiềm năng tăng chi phí cũng như thời gian thủ thuật liên quan đến phương pháp này khi đưa ra quyết định lâm sàng.

Wang Y, Yi YC, Guu HF, Chen YF, Kung HF, Chang JC, Chen LY, Chuan ST, Chen MJ. GnRH agonist-only trigger, compared to dual trigger, reduces oocyte retrieval rate in high responders without affecting cumulative live birth rate. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Aug 20;15:1461317. doi: 10.3389/fendo.2024.1461317. PMID: 39229374; PMCID: PMC11368714.