CN. Phan Thị Ngọc Linh – IVFMD Tân Bình

1. Giới Thiệu

Ung thư nội mạc tử cung (Endometrial Cancer - EC) là một trong ba loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ, với tỷ lệ mắc bệnh ngày càng gia tăng. Theo thống kê năm 2020, ung thư nội mạc tử cung chiếm 3,9% tổng số ca ung thư ở phụ nữ trên toàn cầu. Nguyên nhân chính xác của EC chưa được xác định rõ ràng, nhưng các yếu tố nguy cơ chính bao gồm béo phì, tiểu đường, cao huyết áp, rối loạn hormone estrogen và yếu tố di truyền. Gần đây, hệ vi khuẩn đường ruột đã thu hút sự chú ý lớn của giới nghiên cứu nhờ vào vai trò tiềm tàng trong sự phát triển của EC, từ cơ chế bệnh sinh đến ứng dụng trong chẩn đoán và điều trị.
 

2. Vai Trò của Hệ Vi Khuẩn Đường Ruột trong Cơ Thể

Hệ vi khuẩn đường ruột chứa khoảng 10 nghìn tỷ vi khuẩn thuộc nhiều chủng loại khác nhau. Những vi khuẩn này không chỉ hỗ trợ tiêu hóa và hấp thụ dinh dưỡng mà còn điều hòa hệ thống miễn dịch, bảo vệ hàng rào biểu mô ruột và loại bỏ các hợp chất có hại. Sự mất cân bằng của hệ vi khuẩn đường ruột có thể dẫn đến viêm mãn tính, rối loạn chuyển hóa và thay đổi biểu hiện gen, từ đó làm tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư, bao gồm EC. Nghiên cứu cho thấy vi khuẩn đường ruột có liên quan mật thiết đến nhiều bệnh khác nhau như ung thư đại trực tràng, ung thư vú, hội chứng buồng trứng đa nang và các bệnh rối loạn chuyển hóa.

1. Hệ Vi Khuẩn Đường Ruột và Sự Điều Hòa Estrogen

Việc mất cân bằng estrogen, đặc biệt là khi không có progesterone đối kháng, có thể dẫn đến tăng sinh bất thường của nội mạc tử cung và cuối cùng gây ung thư (EC). Các yếu tố như rối loạn phóng noãn, béo phì, hội chứng buồng trứng đa nang và sử dụng liệu pháp hormone thay thế cũng có thể làm tăng nguy cơ EC. 
Hệ vi khuẩn đường ruột đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa nồng độ estrogen thông qua “estrobolome”, một tập hợp các gene vi khuẩn mã hóa enzyme như β-glucuronidase. Enzyme này có thể chuyển hóa estrogen từ dạng bất hoạt thành dạng tự do, giúp nó tái hấp thu vào máu và tác động lên các cơ quan như nội mạc tử cung. Nếu hệ vi khuẩn mất cân bằng, sự chuyển hóa estrogen bị rối loạn, làm tăng nguy cơ mắc bệnh liên quan đến estrogen như béo phì, hội chứng chuyển hóa, EC và ung thư vú. 
Sự thay đổi tỷ lệ vi khuẩn Firmicutes/Bacteroides có thể ảnh hưởng đến sức khỏe. Khi vi khuẩn sản xuất β-glucuronidase tăng cao, lượng estrogen tự do trong máu cũng tăng, kích thích sự phát triển của nội mạc tử cung và có thể dẫn đến ung thư. Ngoài ra, estrogen cũng tác động lên hệ vi sinh vật âm đạo, gây mất cân bằng trục vi khuẩn ruột - âm đạo và gián tiếp thúc đẩy quá trình sinh ung thư nội mạc tử cung. 

1. Hệ Vi Khuẩn Đường Ruột và Hội Chứng Chuyển Hóa

Hội chứng chuyển hóa bao gồm béo phì, tiểu đường và cao huyết áp, tất cả đều là yếu tố nguy cơ chính của EC. Hệ vi khuẩn đường ruột có thể ảnh hưởng đến hội chứng chuyển hóa thông qua các cơ chế sau:

• Béo phì: Một số vi khuẩn như Bacteroides fragilis có thể làm tăng hấp thụ chất béo và gây viêm, dẫn đến tăng cân và kháng insulin. Sự thay đổi tỷ lệ vi khuẩn Firmicutes/Bacteroides cũng có liên quan đến sự mất cân bằng chuyển hóa lipid.
• Huyết áp cao: Vi khuẩn đường ruột tạo ra trimethylamine N-oxide (TMAO), một chất có liên quan đến tăng huyết áp và bệnh tim mạch bằng cách kích hoạt các phản ứng viêm và làm giảm độ đàn hồi của mạch máu.
• Tiểu đường: Một số vi khuẩn gây mất cân bằng glucose và lipid, làm tăng tình trạng viêm và dẫn đến kháng insulin. Việc giảm nồng độ acid béo chuỗi ngắn (short-chain fatty acids – SCFAs) do vi khuẩn sản xuất có thể làm suy giảm khả năng điều hòa đường huyết.
  1. Hệ Vi Khuẩn Đường Ruột và tác động hình thành khối u  

Hệ vi khuẩn đường ruột có thể thúc đẩy sự phát triển ung thư thông qua nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm gây viêm mãn tính, tạo chất gây ung thư và làm suy giảm miễn dịch. Một số vi khuẩn như E. coli có thể sản xuất colibactin, một hợp chất gây đột biến DNA, làm tổn thương tế bào và tăng nguy cơ ung thư. Các vi khuẩn khác có thể sinh ra SCFAs với tác động trái ngược: một số có thể gây độc cho tế bào ung thư, trong khi một số khác lại có thể hỗ trợ khối u phát triển. 
Hệ vi khuẩn cũng ảnh hưởng đến hệ miễn dịch. Một số vi khuẩn có thể kích thích hệ miễn dịch chống ung thư, nhưng sự mất cân bằng hệ vi khuẩn có thể kích hoạt TLR-4, gây viêm mãn tính và kích thích các con đường tín hiệu thúc đẩy ung thư, chẳng hạn như NF-κB và miR21. Ngoài ra, sự thay đổi của CDCA có thể làm tăng hoặc giảm khả năng tiêu diệt tế bào ung thư, tùy thuộc vào nồng độ của nó trong cơ thể. 
Trong ung thư nội mạc tử cung (EC), cấu trúc hệ vi khuẩn đường ruột có sự mất cân bằng rõ rệt, với sự suy giảm của các vi khuẩn có lợi như F. prausnitzii và G. formicilis, vốn có khả năng chống viêm và ức chế ung thư. Các nghiên cứu cũng phát hiện vi khuẩn Ruminococcus sp. N15.MGS-57 có liên quan đến sự gia tăng lipid C16:1 và C20:2, có thể kích thích tế bào ung thư phát triển thông qua con đường mTOR.
 

3.  Ứng Dụng Tiềm Năng của Hệ Vi Khuẩn Đường Ruột trong EC

Hiện nay, chẩn đoán và điều trị EC đang được nghiên cứu rộng rãi. Hệ vi sinh đường ruột và các chất chuyển hóa liên quan có tiềm năng trở thành dấu ấn sinh học hỗ trợ chẩn đoán EC. Ngoài ra, hệ vi sinh đường ruột có thể giúp giảm tổn thương ruột do xạ trị và cải thiện hiệu quả của các thuốc ức chế miễn dịch (ICI - immune checkpoint inhibitors).
Phương pháp tiêu chuẩn để chẩn đoán EC hiện nay là sinh thiết nội mạc tử cung thông qua nạo sinh thiết từng phần. Siêu âm qua đường âm đạo hoặc bụng có thể được sử dụng để theo dõi độ dày và những bất thường của nội mạc tử cung ở bệnh nhân có nguy cơ cao. Tuy nhiên, chưa có marker nhạy và đặc hiệu nào được xác định cho việc sàng lọc EC, và chưa có phương pháp sàng lọc thường quy được khuyến nghị. Một số loài vi khuẩn đường ruột có thể đóng vai trò trong dự báo sớm EC. Nghiên cứu cho thấy Porphyromonas somerae là vi khuẩn có giá trị tiên đoán cao nhất đối với EC. Đặc biệt, sự hiện diện của Porphyromonas ở bệnh nhân béo phì và mãn kinh có giá trị tiên đoán lên đến 86%. Tuy nhiên, các kết quả này dựa trên mẫu nội mạc tử cung và chưa có phương pháp kiểm chứng thông qua mẫu phân, dẫn đến hạn chế trong ứng dụng lâm sàng và sàng lọc diện rộng.
Đối với điều trị EC, xạ trị vùng chậu vẫn là phương pháp điều trị bổ trợ tiêu chuẩn sau phẫu thuật cho bệnh nhân EC có nguy cơ cao. Hiện chưa có phác đồ thống nhất về phương thức xạ trị, hóa trị hoặc phối hợp cả hai, do đó việc lựa chọn phương pháp vẫn phụ thuộc vào tình trạng bệnh nhân. Tuy nhiên, xạ trị và hóa trị có thể gây tác động bất lợi lên đường tiêu hóa, đặc biệt là gây viêm ruột do bức xạ. Ở bệnh nhân đã cắt tử cung, trực tràng có nguy cơ cao bị tổn thương do tiếp xúc với bức xạ nhiều hơn. Một nghiên cứu trên năm bệnh nhân EC sau phẫu thuật trải qua xạ trị cho thấy cấy ghép vi sinh vật từ phân (FMT) có thể cải thiện các triệu chứng tổn thương ruột do xạ trị.
Hệ vi sinh đường ruột được xem là yếu tố điều hòa miễn dịch tiềm năng trong quá trình tiến triển ung thư. Vi khuẩn đường ruột có thể ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch thích ứng đối với tế bào ung thư và tác động đến hiệu quả điều trị bằng cách điều hòa phản ứng miễn dịch trong và sau hóa trị. Các vi khuẩn và chất chuyển hóa của chúng có thể thúc đẩy sản xuất cytokine tiền viêm, qua đó có thể kích hoạt hoặc ức chế hoạt động của các thuốc ICIs. Hệ vi sinh đường ruột cải thiện đáp ứng với ICIs bằng cách điều hòa miễn dịch bẩm sinh, miễn dịch thích ứng và khả năng sinh miễn dịch của tế bào ung thư. Ngoài ra, vi khuẩn Bifidobacteria có thể kích hoạt tế bào T đặc hiệu với khối u, làm tăng sự xâm nhập của tế bào T CD8 vào khối u hắc tố và ung thư bàng quang, đồng thời tăng sản xuất IFN-γ, qua đó ức chế sự phát triển ung thư bằng cách giảm hoạt động của đường truyền tín hiệu NF-κB. Các chất chuyển hóa của vi khuẩn, chẳng hạn như SCFAs, cũng có khả năng điều chỉnh vi môi trường khối u, từ đó tăng cường miễn dịch chống ung thư.

4. Kết Luận

Hệ vi khuẩn đường ruột có ảnh hưởng lớn đến sự phát triển của ung thư nội mạc tử cung thông qua các cơ chế tác động đến hormone, chuyển hóa và miễn dịch. Nghiên cứu sâu hơn về hệ vi khuẩn và cách điều hòa nó có thể mở ra hướng đi mới trong phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị EC, giúp cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân. Trong tương lai, các liệu pháp dựa trên vi khuẩn có thể trở thành một phương pháp bổ trợ quan trọng trong điều trị ung thư nội mạc tử cung.
 
TLTK: Zheng, Weiqin et al. “Gut microbiota and endometrial cancer: research progress on the pathogenesis and application.” Annals of medicine vol. 57,1 (2025): 2451766. doi:10.1080/07853890.2025.2451766

Từ khóa: Vi khuẩn đường ruột, ung thư nội mạc tử cung, estrogen, tăng huyết áp, kháng insulin, dấu ấn sinh học