Thất bại làm tổ liên tiếp (Recurrent implantation failure – RIF) được định nghĩa là sự thất bại trong việc mang thai sau khi chuyển ít nhất bốn chu kì phôi tươi/phôi trữ có chất lượng tốt trong tối thiểu ba chu kì thụ tinh trong ống nghiệm ở những phụ nữ dưới 40 tuổi. RIF là một vấn đề lâm sàng đáng lo ngại và khoảng 25% bệnh nhân không có thai lâm sàng sau 4 chu kì điều trị thụ tinh trong ống nghiệm. Chất lượng phôi và sự tiếp nhận của nội mạc tử cung là 2 yếu tố chính góp phần cho việc làm tổ thành công.

Prokineticins (PROK) bao gồm 2 protein PROK1 và PROK2. Trong đó, PROK1 được biết đến như yếu tố tăng trưởng mạch máu có nguồn gốc từ các tuyến nội tiết (Endocrine gland vascular endothelial growth factor - EG-VEGF) và PROK2 là yếu tố tiền sinh mạch tiềm năng (Bombina variegate-8 – Bv8). Hoạt tính sinh học của PROKs trở nên hoạt động khi G-protein gắn với hai thụ thể PROKR1 VÀ PROKR2. Sự biểu hiện của PROKs và thụ thể của chính nó được nhận thấy trong cả đường sinh dục nam lẫn nữ. Ở đường sinh dục nữ, PROKs và PROKRs có biểu hiện ở buồng trứng, tử cung và nhau thai. Một số báo cáo cho thấy, PROK1 biểu hiện trong nội mạc tử cung trong suốt giai đoạn sinh sản và sẽ giảm/không biểu hiện khi đến giai đoạn mãn kinh. Ở giai đoạn sớm của pha nang noãn, sự biểu hiện của PROK1 thấp và sẽ tăng dần đến giai đoạn giữa của pha hoàng thể (giai đoạn cửa sổ làm tổ) và bắt đầu giảm khi đến giai đoạn cuối của pha hoàng thể. Trái lại, sự biểu hiện của PROK2, PROKR1 và PROKR2 không thay đổi trong suốt giai đoạn sinh sản. Một số nghiên cứu cho thấy, PROKs đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của bào thai cũng như có liên quan đến các rối loạn tiền sản giật, thai kém phát triển trong tử cung (Intrauterine growth restriction – IUGR) và sẩy thai liên tiếp. Một số nghiên cứu khác cũng chỉ ra, PROKs đóng nhiều vai trò quan trọng cho quá trình làm tổ như tăng sinh mạch, điều chỉnh phản ứng viêm và điều hòa quá trình tạo máu. Tuy nhiên, mối liên hệ giữa PROKs và thất bại làm tổ liên tiếp vẫn chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá. Do đó, nghiên cứu này thực hiện khảo sát mối tương quan về sự biểu hiện của PROKs và thụ thể của chính nó với thất bại làm tổ liên tiếp.

Nghiên cứu thực hiện trên 15 bệnh nhân có tiền sử thất bại làm tổ liên tiếp và 15 bệnh nhân có khả năng sinh sản bình thường (nhóm chứng). Sinh thiết nội mạc tử cung được thực hiện trong suốt giai đoạn cửa sổ làm tổ ở những chu kì không kích thích. Sau đó, mẫu sinh thiết được chia làm 2 phần: 1 phần sẽ bảo quản trong dung dịch RNA-later ở -80^oC để thực hiện phân tích qRT-PCR và 1 phần sẽ được cố định trong dung dịch Formalin 10% để thực hiện phân tích hóa mô miễn dịch.

Kết quả phân tích qRT-PCR cho thấy, mức độ biểu hiện mRNA của PROK1 cao hơn 6,09 lần trong mẫu sinh thiết nội mạc tử cung của những bệnh nhân RIF so với nhóm chứng. Trái lại, mức độ biểu hiện mRNA của PROKR1 thấp hơn 2,46 lần ở mẫu sinh thiết nội mạc tử cung của nhóm RIF so với nhóm chứng. Trong khi đó, mức độ biểu hiện của PROK2 và PROKR2 không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm RIF và nhóm chứng.

Kết quả phân tích hóa mô miễn dịch cho thấy, PROK1, PROK2, PROKR1 và PROKR2 được nhận thấy trong biểu mô nội mạc tử cung và tế bào mô đệm nội mạc tử cung. Hoạt động phản ứng miễn dịch của PROK1 biểu hiện mạnh mẽ trong lòng ống tế bào biểu mô nội mạc tử cung ở phụ nữ RIF so với nhóm chứng. Trái lại, hoạt động phản ứng miễn dịch của PROK2 biểu hiện mạnh mẽ trong tế bào mô đệm nội mạc tử cung. Bên cạnh đó, nghiên cứu nhận thấy sự giảm biểu hiện của PROKR1 trong lòng ống tế bào biểu mô nội mạc tử cung. Tương tự với PROK2, PROKR2 tăng biểu hiện trong tế bào mô đệm nội mạc tử cung.

Đây là nghiên cứu đầu tiên đánh giá mối liên hệ giữa PROKs và RIF ở cả mức độ mRNA và protein. Kết quả nghiên cứu cho thấy, sự giảm biểu hiện của PROKR1 có thể là một trong những cơ chế ảnh hưởng đến sự tiếp nhận của nội mạc tử cung ở những bệnh nhân RIF. Ngoài ra, kết quả còn cho thấy PROK1/PROKR1 đóng vai trò quan trọng trong sự làm tổ của phôi.

Sự tiếp nhận của nội mạc tử cung cũng như sự làm tổ được tìm hiểu ở mức độ phân tử cũng phần nào giúp cho nhà nghiên cứu và bác sĩ lâm sàng hiểu rõ hơn để đưa ra được hướng dẫn và phương thức điều trị cho các bệnh nhân RIF. Tuy nhiên, cỡ mẫu của nghiên cứu nhỏ (15 bệnh nhân). Vì thế, cần có những nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn để đánh giá ảnh hưởng của PROKs lên những bệnh nhân RIF.

Nguồn: Karaer, Abdullah, et al. "The Role of Prokineticins in Recurrent Implantation Failure." Journal of Gynecology Obstetrics and Human Reproduction, 2020, p. 101835.

Từ khóa: Nội mạc tử cung, thất bại làm tổ liên tiếp, Prokineticins.