Hiện nay, kỹ thuật hỗ trợ sinh sản đã đạt được nhiều tiến bộ trong kết quả điều trị nhưng vẫn còn gặp nhiều thách thức, một trong số đó là thất bại làm tổ nhiều lần (Recurrent implantation failure- RIF). Nhiều chu kỳ điều trị thất bại có thể khiến bệnh nhân lo lắng, thất vọng kể cả tuyệt vọng. Vì vậy xác định được nguyên nhân, cơ chế gây RIF để tìm ra được hướng giải quyết thích hợp là điều cần thiết.

Thất bại làm tổ nhiều lần là gì?

Thất bại làm tổ nhiều lần là thuật ngữ được sử dụng trên các chu kỳ điều trị thụ tinh trong ống nghiệm. Thuật ngữ này được định nghĩa dựa trên số chu kỳ điều trị, số lần chuyển phôi tươi hoặc trữ, chất lượng và tuổi phôi. Định nghĩa này còn chưa thống nhất ở các nghiên cứu. Trong nghiên cứu của mình, Orvieto cho rằng đây là hiện tượng thất bại sau 3 chu kỳ chuyển phôi chất lượng tốt [1], trong khi đó theo Zeyneloglu, thất bại với 2 chu kỳ chuyển phôi chất lượng tốt đã được định nghĩa là RIF rồi [2], còn Coughlan lại định nghĩa RIF là thất bại mang thai sau 4 lần chuyển phôi chất lượng tốt, với ít nhất 3 chu kỳ IVF chuyển phôi tươi hoặc trữ ở bệnh nhân dưới 40 tuổi [3].

Một số yếu tố gây thất bại làm tổ

- Tuổi mẹ đóng vai trò quan trọng trong hình thành phôi hữu dụng. Tuổi mẹ tăng làm tăng nguy cơ lệch bội ở phôi và đây là nguyên nhân chính gây sẩy thai kể cả có thai tự nhiên hay điều trị IVF vì vậy tỉ lệ thai càng giảm khi tuổi mẹ càng tăng [4]. Nghiên cứu của Salumets cho thấy tuổi mẹ là yếu tố chính quyết định kết cục thai kỳ trong chu kỳ chuyển phôi trữ, ngoài ra tuổi mẹ được chứng minh là yếu tố quyết định kết cục lâm sàng trong chu kỳ trữ noãn [5]. Đến khoảng 39 tuổi, tỉ lệ thai sinh hoá ở những bệnh nhân thực hiện IVF tăng đáng kể. So sánh trên hai nhóm bệnh nhân <35 tuổi và >35 tuổi, đa số nghiên cứu cho thấy các kết cục điều trị như tỉ lệ làm tổ, tỉ lệ thai lâm sàng, tỉ lệ trẻ sinh sống ở nhóm <35 tuổi cao hơn nhiều.

- BMI > 25 kg/m² cho thấy ảnh hưởng đến tỉ lệ làm tổ và những bệnh nhân béo phì (BMI> 30 kg/m²) có nguy thất bại làm tổ cao hơn rất nhiều lần so với bệnh nhân có BMI bình thường. Ngoài ra, những bệnh nhân thừa cân và béo phì thực hiện IVF có số lượng noãn chọc hút thấp hơn, có nguy cơ thất bại làm tổ hoặc sẩy thai cao hơn những phụ nữ có BMI bình thường [6].

- Hút thuốc lá được chứng minh là yếu tố làm tăng đáng kể nguy cơ sẩy thai trong chu kỳ IVF [7]. Ở những phụ nữ hút thuốc lá thực hiện IVF, hàm lượng estradiol được tìm thấy ở mức thấp trong suốt quá trình kích thích buồng trứng, các độc tố trong thuốc lá là một trong những nguyên nhân gây hại cho sự hình thành hoàng thể và ảnh hưởng đến quá trình làm tổ của phôi. Ngoài ra, hút thuốc lá làm giảm cơ hội có trẻ sinh sống, tăng nguy cơ sẩy thai tự phát, giảm tỉ lệ thai ở những bệnh nhân điều trị IVF [8].

- Stress cũng là một trong những nguyên nhân phổ biến gây thất bại làm tổ. Cortisol, một loại hormone stress, được tìm thấy làm tăng nguy cơ sẩy thai lên đến 2,7 lần trong 3 tuần đầu tiên của thai kỳ khi vượt ngưỡng cho phép [9]. Sản xuất cortisol quá mức để đáp ứng với những yếu tố như căng thẳng về tâm lý, miễn dịch, … là dấu hiệu báo động rằng cơ thể không ở trạng thái tốt cho mang thai. Vì vậy mà ngăn ngừa và giảm căng thẳng ở mẹ là điều cần thiết để có một thai kỳ khoẻ mạnh.

Một số cơ chế sinh lý gây thất bại làm tổ

- Một số yếu tố trong hệ thống miễn dịch được xem như cơ chế gây thất bại làm tổ chủ yếu. Đầu tiên phải kể đến tế bào giết tự nhiên (Natural killer cell- NK). Tế bào NK có vai trò tiêu diệt các dòng tế bào bạch cầu. Một số nghiên cứu thấy rằng mật độ cũng như hoạt động của tế bào NK ngoại vi ở những phụ nữ sẩy thai và thai sinh hoá cao hơn so với những phụ nữ mang thai bình thường, tuy nhiên dữ liệu về ảnh hưởng của tế bào NK lên RIF vẫn còn gây nhiều tranh cãi [10]. Một số kháng thể tự miễn như anti-nuclear antibodies, anti-cardiolipin antibodies và anti-phospholipid antibodies được tìm thấy có liên quan đến thai sinh hoá. Nguy cơ thai sinh hoá gia tăng ở những bệnh nhân có các kháng thể tự miễn này. Một vài nghiên cứu chỉ ra rằng hình thái phôi bị thay đổi khi có sự hiện diện của các kháng thể tự miễn, đặc biệt là anti-cardiolipin antibodies, điều này dẫn đến phôi không thể làm tổ được. Ngoài ra, một số yếu tố miễn dịch khác như hàm lượng TNF-α, tỉ lệ Th1/Th2 hay hội chứng Antiphospholipid hoặc bệnh lý huyết khối di truyền cũng được xem là cơ chế gây RIF mặc dù bằng chứng về chúng vẫn còn gây nhiều tranh cãi [11].

- Trong nghiên cứu của mình, Kushnir và cộng sự tìm thấy trong số những bệnh nhân vô sinh có tiền căn RIF có đến 45% bệnh nhân bị viêm nội mạc tử cung mãn tính do nhiễm khuẩn [12]. Một số nghiên cứu khác cũng chứng minh rằng nhiễm khuẩn là một trong những cơ chế gây RIF ở phụ nữ vô sinh.

- Thay đổi biểu hiện ở một số phân tử liên quan đến quá trình làm tổ cũng làm thay đổi cơ chế làm tổ của phôi. Một số phân tử có thể kể đến như hhCG, LIF, CAMs, PLA₂… [11].

- Một số bệnh lý ở tử cung bao gồm polyp, u xơ, dính tử cung có thể ảnh hưởng đến tỉ lệ làm tổ của bệnh nhân thực hiện IVF. Nội mạc tử cung cũng có thể là nguồn gốc gây thất bại làm tổ. Độ dày nội mạc tử cung được xem như một trong những yếu tố hỗ trợ cho sự làm tổ của phôi. Mặc dù ngưỡng giá trị chính xác về độ dày tối ưu của nội mạc vẫn chưa được xây dựng tuy nhiên một vài nghiên cứu cho thấy 8mm là độ dày tối thiểu để có thể chuyển phôi và khi nội mạc có độ dày từ 9mm đến 16mm cho cơ hội mang thai thành công trong khoảng 53-77% [11].

- Một số cơ chế bất thường di truyền bao gồm chuyển đoạn, thể khảm, mất đoạn, đảo đoạn xuất hiện phổ biến ở những bệnh nhân RIF, trong đó phổ biến là chuyển đoạn. Trong nghiên cứu của mình, Voillaire và cộng sự tìm thấy được phôi lệch bội ở 1, 2 nhiễm sắc thể không phải là nguyên nhân gây RIF phổ biến so với phôi lệch bội ở nhiều hơn 3 nhiễm sắc thể. Một số nghiên cứu thấy rằng karyotype của bố mẹ cũng có liên quan đến những trường hợp RIF [13].

Một số can thiệp điều trị cải thiện tỉ lệ làm tổ trong IVF

- Tối ưu quy trình điều trị [11]

+ Yếu tố phôi: Hiện nay, tỉ lệ làm tổ của 1 phôi khoảng 15%. Nhiều trung tâm đã thực hiện chuyển phôi nang thay vì phôi giai đoạn phân chia, kết quả về tỉ lệ làm tổ khi chuyển phôi nang cao gấp đôi so với chuyển phôi giai đoạn phân chia ở bệnh nhân RIF. Ngoài ra, chuyển phôi nang còn giúp giảm số lượng phôi chuyển từ đó hạn chế được các nguy cơ của đa thai. Bên cạnh đó, lựa chọn chuyển phôi tươi hay phôi trữ cũng là vấn đề được quan tâm nhằm tăng tỉ lệ làm tổ ở những bệnh nhân RIF, tuy nhiên kết quả vẫn còn gây tranh cãi.

+ Phương pháp chuyển phôi: Một số phương pháp khác nhau được sử dụng để chuyển phôi có thể ảnh hưởng đến khả năng làm tổ và kết cục thai. Chuyển phôi dưới hướng dẫn của siêu âm cho tỉ lệ thai và tỉ lệ sinh sống cao hơn. Loại catheter chuyển phôi cũng được xem là có ảnh hưởng đến kết cục thai.

+ Ngoài ra còn một số can thiệp điều trị khác được sử dụng có thể kể đến như tối ưu quy trình kích thích buồng trứng, sử dụng progesterone hỗ trợ hoàng thể, liệu pháp miễn dịch, …

- Chẩn đoán di truyền tiền làm tổ phát hiện thể lệch bội bằng PGT-A được chứng minh là cải thiện kết cục điều trị trên bệnh nhân RIF. Trong phương pháp này, phôi được sinh thiết thu nhận vật liệu di truyền để phân tích bộ nhiễm sắc thể của phôi. Chỉ những phôi nguyên bội mới được lựa chọn để chuyển cho bệnh nhân [14].

- Hệ thống time-lapse ra đời gần đây cũng được sử dụng nhằm lựa chọn phôi có tiềm năng làm tổ tốt nhất để chuyển cho bệnh nhân. Nhiều nghiên cứu tập trung xây dựng mô hình tiên lượng phôi làm tổ tiềm năng dựa trên thông số động học của phôi ngày càng được nhiều trung tâm triển khai và áp dụng [15].

- Một số khuyến nghị thay đổi lối sống như cai thuốc lá, cải thiện chỉ số BMI trong ngưỡng bình thường, giải toả stress, có chế độ ăn uống và tập luyện lành mạnh có tác động tích cực đến những bệnh nhân RIF [16].

Kết luận

Thất bại làm tổ nhiều lần là một vấn đề phức tạp với nhiều nguyên nhân, cơ chế cũng như phác đồ điều trị. Khuyến nghị cho phác đồ điều trị trên từng bệnh nhân RIF phụ thuộc nhiều vào nguyên nhân cũng như cơ chế gây thất bại làm tổ. Hiện nay, phác đồ điều trị trên từng cá thể đang được nghiên cứu và xây dựng nhằm mang lại phương pháp điều trị tối ưu, cải thiện kết cục điều trị cho những bệnh nhân này.


Tài liệu tham khảo

[1]      R. Orvieto, M. Brengauz, B. Feldman, A novel approach to normal responder patient with repeated implantation failures--a case report., Gynecol. Endocrinol. 31 (2015) 435–437.
[2]      H.B. Zeyneloglu, G. Onalan, Remedies for recurrent implantation failure., Semin. Reprod. Med. 32 (2014) 297–305.
[3]      C. Coughlan, W. Ledger, Q. Wang, F. Liu, A. Demirol, T. Gurgan, R. Cutting, K. Ong, H. Sallam, T.C. Li, Recurrent implantation failure: definition and management., Reprod. Biomed. Online. 28 (2014) 14–38.
[4]      A. Zeadna, W.Y. Son, J.H. Moon, M.H. Dahan, A comparison of biochemical pregnancy rates between women who underwent IVF and fertile controls who conceived spontaneouslydagger., Hum. Reprod. 30 (2015) 783–788.
[5]      A. Salumets, A.-M. Suikkari, S. Mäkinen, H. Karro, A. Roos, T. Tuuri, Frozen embryo transfers: implications of clinical and embryological factors on the pregnancy outcome, Hum. Reprod. 21 (2006) 2368–2374.
[6]      R. Orvieto, S. Meltcer, R. Nahum, J. Rabinson, E.Y. Anteby, J. Ashkenazi, The influence of body mass index on in vitro fertilization outcome., Int. J. Gynaecol. Obstet. 104 (2009) 53–55.
[7]      A.L. Waylen, M. Metwally, G.L. Jones, A.J. Wilkinson, W.L. Ledger, Effects of cigarette smoking upon clinical outcomes of assisted reproduction: a meta-analysis., Hum. Reprod. Update. 15 (2009) 31–44.
[8]      S. Cnattingius, The epidemiology of smoking during pregnancy: smoking prevalence, maternal characteristics, and pregnancy outcomes., Nicotine Tob. Res. 6 Suppl 2 (2004) S125-40.
[9]      P.A. Nepomnaschy, K.B. Welch, D.S. McConnell, B.S. Low, B.I. Strassmann, B.G. England, Cortisol levels and very early pregnancy loss in humans., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 103 (2006) 3938–3942.
[10]   H. Yamada, M. Morikawa, E.H. Kato, S. Shimada, G. Kobashi, H. Minakami, Pre-conceptional natural killer cell activity and percentage as predictors of biochemical pregnancy and spontaneous abortion with normal chromosome karyotype., Am. J. Reprod. Immunol. 50 (2003) 351–354.
[11]   A. Bashiri, K.I. Halper, R. Orvieto, Recurrent Implantation Failure-update overview on etiology, diagnosis, treatment and future directions 11 Medical and Health Sciences 1114 Paediatrics and Reproductive Medicine, Reprod. Biol. Endocrinol. 16 (2018) 1–18.
[12]   V.A. Kushnir, S. Solouki, T. Sarig-Meth, M.G. Vega, D.F. Albertini, S.K. Darmon, L. Deligdisch, D.H. Barad, N. Gleicher, Systemic Inflammation and Autoimmunity in Women with Chronic Endometritis., Am. J. Reprod. Immunol. 75 (2016) 672–677.
[13]   P. De Sutter, R. Stadhouders, M. Dutré, J. Gerris, M. Dhont, Prevalence of chromosomal abnormalities and timing of karyotype analysis in patients with recurrent implantation failure (RIF) following assisted reproduction., Facts, Views Vis. ObGyn. 4 (2012) 59–65.
[14]   C.I. Lee, C.H. Wu, Y.P. Pai, Y.J. Chang, C.I. Chen, T.H. Lee, M.S. Lee, Performance of preimplantation genetic testing for aneuploidy in IVF cycles for patients with advanced maternal age, repeat implantation failure, and idiopathic recurrent miscarriage, Taiwan. J. Obstet. Gynecol. 58 (2019) 239–243.
[15]   N. Basile, P. Vime, M. Florensa, B. Aparicio Ruiz, J.A. García Velasco, J. Remohí, M. Meseguer, The use of morphokinetics as a predictor of implantation: A multicentric study to define and validate an algorithmfor embryo selection, Hum. Reprod. 30 (2015) 276–283.
 [16]  T.E.G.G. on RPL, R. Bender Atik, O.B. Christiansen, J. Elson, A.M. Kolte, S. Lewis, S. Middeldorp, W. Nelen, B. Peramo, S. Quenby, N. Vermeulen, M. Goddijn, ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss, Hum. Reprod. Open. 2018 (2018).

Từ khóa: Sơ lược về thất bại làm tổ nhiều lần