CVPH. Ngô Thị Lan Phương, BS. Nguyễn Đỗ Thị Phương Thảo
Bệnh viện Đa khoa Gia đình Đà Nẵng
Giới thiệu
Progesterone là một trong những hormone đầu tiên được xác định, thường gọi là steroid sinh dục nữ. Đây là hormone steroid nội sinh có 21 carbon, được tổng hợp từ cholesterol thông qua pregnenolone. Progesterone được tổng hợp trong thể vàng của buồng trứng và ở nhau thai trong thời kỳ mang thai. Ở nồng độ thấp hơn, Progesterone cũng được sản xuất ở vỏ thượng thận, tế bào Leydig của tinh hoàn, mô mỡ và các mô khác trong cơ thể. Ngoài ra, giống như một số steroid khác, Progesterone được tổng hợp bởi hệ thần kinh, từ các tế bào thần kinh, tế bào thần kinh đệm và nó cũng tác động lên các mô của hệ thần kinh [1].
Trong giai đoạn hoàng thể ở mỗi chu kỳ sinh sản, khi tử cung chuẩn bị cho sự làm tổ của phôi, Progesterone là hormone chính chịu trách nhiệm điều phối giai đoạn hoàng thể thông qua quá trình chuyển đổi chế tiết của nội mạc tử cung (NMTC), thúc đẩy sự làm tổ của phôi và cung cấp khả năng dung nạp miễn dịch cho phôi đã làm tổ. Tác dụng của Progesterone lên việc điều chỉnh cấu trúc và chức năng NMTC là cơ sở cho kết quả thành công trong cả chu kỳ thụ thai tự nhiên và khi thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON). Progesterone cho phép NMTC chuyển đổi từ giai đoạn tăng sinh sang giai đoạn chế tiết, tạo điều kiện thuận lợi cho sự làm tổ của phôi nang và rất cần thiết cho việc duy trì thai kỳ. Chính vì vậy, hỗ trợ giai đoạn hoàng thể (Luteal phase support-LPS) thường được đưa vào các chu kỳ TTTON để tối ưu hóa cơ hội mang thai thành công. Mặc dù gonadotropin màng đệm ở người (human chorionic gonadotropin-hCG), chất chủ vận hormone giải phóng gonadotropin (gonadotropin-releasing hormone-GnRH) hoặc estradiol cũng có thể được sử dụng để hỗ trợ mang thai, nhưng Progesterone ngoại sinh được ưu tiên hơn. Progesterone có thể được đưa vào âm đạo, uống, trực tràng, tiêm dưới da hoặc tiêm bắp và có thể sử dụng progestogen tự nhiên hoặc tổng hợp [2].
Progesterone và vai trò ở đầu chu kỳ
Ở chu kỳ kinh nguyệt tự nhiên, quá trình làm tổ diễn ra sáu ngày sau khi thụ tinh. Trong giai đoạn hoàng thể, hoàng thể trải qua những thay đổi về hình thái và sinh hóa được gọi là "hoàng thể hóa". Hormone ảnh hưởng nhiều nhất đến giai đoạn này là hormone luteinizing hormone (LH). LH tác động lên các tế bào hạt bằng cách kích thích sản xuất progesterone, dẫn đến sự chuyển đổi chế tiết của NMTC và chuẩn bị cho việc làm tổ bằng cách làm dày và giãn nở các mạch máu để tạo điều kiện thuận lợi cho việc làm tổ. Sau khi làm tổ, mô nuôi dưỡng của nhau thai tiết ra hCG, tác động lên buồng trứng. HCG duy trì thể vàng, kích thích nó sản xuất estradiol và progesterone, những hormone cần thiết để duy trì thai kỳ cho đến khi nhau thai bắt đầu tự sản xuất hormone steroid sau khoảng bảy tuần [3].
Ở các chu kỳ kích thích buồng trứng (KTBT) thực hiện TTTON, nồng độ steroid tăng cao do nhiều thể vàng, sản xuất nhiều steroid hơn. Điều này gây ra phản hồi âm lên tuyến yên và làm giảm nồng độ LH. Kết quả là giai đoạn hoàng thể bị rút ngắn (được gọi là tan hoàng thể sớm) và khả năng mang thai giảm [4]. Nồng độ progesterone có thể được tăng trực tiếp bằng cách sử dụng progesterone, hoặc kết hợp progesterone và estrogen, tăng gián tiếp bằng cách sử dụng hCG, từ đó kích thích tiết progesterone. HCG hoặc progesterone được sử dụng trong giai đoạn hoàng thể có thể liên quan đến tỷ lệ mang thai và tỷ lệ trẻ sinh sống cao hơn, tuy nhiên các bằng chứng vẫn chưa thuyết phục. Chính vì vậy, bổ sung GnRH vào progesterone được nghiên cứu là cải thiện kết quả [4]. Việc sử dụng GnRH đồng vận để ngăn tăng LH sớm, ngăn sự trưởng thành sớm của noãn và sự hoàng thể hóa đã có tác động rất tích cực đến kết quả TTTON. GnRH đồng vận có ái lực cao với thụ thể GnRH, và việc sử dụng liên tục dẫn đến tình trạng mất nhạy cảm do sự tập trung và nội hóa các thụ thể GnRH tuyến yên [5]. Việc sử dụng GnRH đồng vận ban đầu có liên quan đến việc tăng tiết FSH (Follicle Stimulating Hormone) và LH. Tuy nhiên, việc sử dụng kéo dài dẫn đến sự điều hòa giảm các thụ thể GnRH của tuyến yên, cuối cùng dẫn đến ức chế tiết FSH và LH. Hoàng thể hóa sớm trong chu kỳ chuyển phôi tươi dùng GnRH đối vận thường liên quan đến tỷ lệ mang thai và làm tổ thấp hơn [5].
Progesterone trong giai đoạn nang noãn
Trong quá trình KTBT có kiểm soát, sinh lý tiết progesterone bị thay đổi. Việc bổ sung gonadotropin ngoại sinh là cần thiết để đạt được sự phát triển đa nang, làm tăng nồng độ progesterone trong giai đoạn này. Nồng độ Progesterone tăng cao trong giai đoạn nang noãn muộn do phản ứng tăng cường của các tế bào hạt của nhiều nang noãn với LH nội sinh, được gọi là hoàng thể hóa sớm [6].
Các chất tương tự GnRH, GnRH đồng vận và GnRH đối vận hiện đang được sử dụng nhiều với tác dụng ngăn ngừa tình trạng hoàng thể hóa sớm bằng cách điều hòa giảm các thụ thể GnRH tuyến yên. Thực tế, việc sản xuất Progesterone ở nang noãn do sự gia tăng vượt mức LH nội sinh hoặc hoàng thể hóa sớm đã được loại bỏ thành công nhờ sử dụng chất chủ vận GnRH. Tuy nhiên, sự gia tăng Progesterone không phải lúc nào cũng bị loại bỏ hoàn toàn bởi các chất tương tự GnRH. Do bản chất có thể khác nhau của hai hiện tượng này, Adda-Herzog và cộng sự (cs) đã đề xuất đổi tên nồng độ Progesterone tăng cao ở giai đoạn này thành tăng progesterone sớm thay vì hoàng thể hóa sớm. Tình trạng tăng Progesterone sớm được ước tính xảy ra ở 5%–38% chu kỳ TTTON [7].
Bên cạnh sự gia tăng nồng độ progesterone, thời gian kéo dài của progesterone cũng đóng vai trò quan trọng đến tỷ lệ thành công. Một nghiên cứu trên 1784 phụ nữ, sau khi phân chia thời gian tăng nồng độ progesterone vào ngày HCG (>1 ng/mL) thành ba nhóm là 0, 1 đến 2 và 3 ngày, kết quả cho thấy tỷ lệ mang thai lâm sàng giảm khi thời gian tiếp xúc với nồng độ progesterone cao tăng lên mỗi ngày [8]. Do đó, thời gian tiếp xúc với nồng độ progesterone cao cũng có tác động tiêu cực đến kết quả TTTON [9].
Nguyên nhân gây giảm tỷ lệ mang thai vẫn chưa được biết rõ hoàn toàn, có rất ít giả thuyết được đưa ra. Một nguyên nhân phù hợp nhất là sự bất đồng bộ giữa NMTC và sự làm tổ của phôi. Sinh thiết NMTC và đánh giá NMTC bằng siêu âm đã xác định được rằng nồng độ progesterone tăng cao gây ra sự chuyển đổi chế tiết sớm của NMTC, tạo ra sự bất đồng bộ tại điểm tiếp xúc giữa phôi và NMTC, do đó làm suy yếu quá trình làm tổ [10].
Ứng dụng của progesterone trong kích thích buồng trứng (phác đồ Progestin)
Ba phương pháp chính ngăn đỉnh LH khởi phát sớm trong KTBT bao gồm: GnRH đồng vận (agonist), GnRH đối vận (antagonist) và sử dụng progesterone. GnRH agonist được sử dụng từ giữa những năm 1980, tác động lên thụ thể GnRH ở tuyến yên, nội hoá thụ thể và ngăn chặn chế tiết LH. Tuy nhiên khi dùng GnRH agonist, hiệu ứng tăng tiết gonadotropin lúc đầu có thể làm hình thành nên các nang tồn lưu, và việc khởi động trưởng thành noãn bắt buộc bằng cách sử dụng hCG, làm tăng nguy cơ mắc hội chứng quá kích buồng trứng (HCQKBT). Đến năm 1995, GnRH antagonist thế hệ thứ 3 (cetrorelix và ganirelix) ra đời, có khả năng ức chế nhanh, ngay lập tức chế tiết gonadotropin, làm giảm bớt gánh nặng tiêm thuốc và tiện lợi hơn cho người bệnh. Do GnRH antagonist có thời gian bán huỷ ngắn nên tuyến yên có thể hồi phục sớm sau khi ngưng thuốc và cho phép khởi động trưởng thành noãn bằng GnRH agonist làm giảm nguy cơ HCQKBT. Tuy nhiên, GnRH antagonist vẫn là thuốc tiêm và dùng hàng ngày nên vẫn kém thân thiện, và khả năng ức chế tuyến yên không hoàn toàn nên vẫn có thể xuất hiện đỉnh LH sớm [11]. Vào năm 2015, nghiên cứu lâm sàng sử dụng progestin để ức chế đỉnh LH trong KTBT, hay còn gọi là phác đồ Progestin (Progestin Primed Ovarian Stimulation) được công bố, mở ra một hướng điều trị mới thân thiện hơn với người bệnhmà vẫn đảm bảo hiệu quả và tính an toàn.
Tuy nhiên, việc áp dụng progestin chỉ được áp dụng từ năm 2015 vì nhiều lí do. Đầu tiên, việc KTBT bằng phác đồ Progestin yêu cầu phải trữ phôi toàn bộ (TPTB), nhờ các tiến bộ vượt bậc trong kỹ thuật trữ phôi “thuỷ tinh hoá” với tỷ lệ sống sau rã lên tới 99%, tạo điều kiện cho phác đồ Progestin trở nên phổ biến. Bên cạnh đó, các nghiên cứu ban đầu có ghi nhận tác động bất lợi của progestin lên chất lượng noãn và NMTC yêu cầu một khoảng thời gian ngưng thuốc lên tới 5 ngày trước khi bắt đầu điều trị KTBT. Nghiên cứu của Y. Kuang và cs. là nghiên cứu đầu tiên so sánh hiệu quả của Medroxyprogesterone acetate (MPA) so với GnRH antagonist trong ức chế đỉnh LH khởi phát sớm khi thực hiện KTBT TTTON [12]. Kết quả thu được không ghi nhận sự khác biệt về tỷ lệ noãn thu được, tỷ lệ noãn trưởng thành, tỷ lệ thụ tinh và tỷ lệ phôi ngày 3 giữa hai nhóm. Trong nhóm người bệnhđược dùng MPA, khả năng ức chế LH được duy trì ổn định, chỉ có 1/150 trường hợp có đỉnh LH khởi phát sớm. Phác đồ Progestin và phác đồ GnRH antagonist ghi nhận các kết quả tương đương về tỷ lệ thai lâm sàng (47,8% so với 43,3%, p = 0,466) và tỷ lệ trẻ sinh sống (42,6% so với 35,5%, p = 0,243). Đây là nghiên cứu đầu tiên, đặt nền móng cho việc sử dụng progestin trong ức chế đỉnh LH khi KTBT. Trong trường hợp có chỉ định TPTB, phác đồ Progestin có lợi hơn về hiệu quả, chi phí cho người bệnh [13].
Ứng dụng của Progesterone trong thai kỳ thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm
Trong TTTON, progesterone được sử dụng gần như bắt buộc trong các chu kỳ chuyển phôi trữ và chuyển phôi tươi vì cơ thể gần như không thể tự tạo progesterone đúng thời điểm hoặc không đủ lượng cần thiết cho sự làm tổ của phôi và thường dùng đến tuần 10-12 của thai kỳ, khi nhau thai có thể tự sản xuất đủ progesterone.
Bổ sung progesterone uống
Việc sử dụng đường uống có thể dễ dàng được chấp nhận hơn vì phương pháp này không xâm lấn và dễ dàng đưa progesterone vào cơ thể. Năm 2005, El-Zibdeh đã tiến hành một thử nghiệm có đối chứng (ĐC) ngẫu nhiên gồm ba nhóm với sự tham gia của 180 phụ nữ. Hai nhóm điều trị được dùng 10mg dydrogesterone uống hai lần mỗi ngày hoặc 5000IU hCG tiêm bắp bốn ngày một lần kể từ khi xác nhận có thai đến tuần thứ 12 của thai kỳ. Nhóm ĐC không được điều trị bổ sung. Tỷ lệ sẩy thai thấp hơn đáng kể ở nhóm dydrogesterone so với nhóm ĐC (13,4% vo với 29%; P < 0,05%). Một đánh giá có hệ thống về dydrogesterone trong điều trị sẩy thai liên tiếp của Carp H. năm 2015 cho thấy nhóm sử dụng dydrogesterone có tỷ lệ sẩy thai là 10,5% (29/275) so với 23,5% ở những phụ nữ ở nhóm ĐC, cho thấy hỗ trợ nội tiết bằng dydrogesterone có thể làm tăng cơ hội mang thai thành công ở những phụ nữ có tiền sử sẩy thai tự nhiên tái phát [14].
Bổ sung progesterone dạng vi hạt đặt âm đạo (Micronized vaginal Progesterone – MVP)
NICE khuyến cáo nên cung cấp cho phụ nữ 400mg progesterone dạng vi hạt đặt âm đạo đặt hai lần mỗi ngày nếu họ bị doạ sẩy thai và có tiền sử sẩy thai trước đó và liều tương tự cũng được đề nghị sử dụng cho thai kỳ hỗ trợ sinh sản từ lúc chuyển phôi đến khi thai đạt đến 10-12 tuần.
Một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có ĐC giả dược khác đánh giá việc sử dụng MVP (n=2079) so với giả dược (n=2074) ở 4153 phụ nữ bị chảy máu âm đạo vào đầu thai kỳ. Tỷ lệ trẻ sinh sống (LBR) là 75% trong nhóm MVP so với 72% trom nhóm giả dược (RR 1,03, KTC 95%, 1,00 – 1,07; p = 0,08). Bên cạnh đó, kết quả còn cho thấy nhóm MVP có hiệu quả hơn ở những phụ nữ đã trải qua > 1 lần sẩy thai trước đó (p = 0,03) [15].
Bổ sung progesterone trực tràng
Progesterone đóng vai trò thiết yếu trong giai đoạn hoàng thể nhằm duy trì NMTC và tối ưu hóa khả năng làm tổ của phôi trong TTTON. Bên cạnh các đường dùng truyền thống như đường uống, âm đạo hoặc tiêm bắp, đường đặt trực tràng như một lựa chọn thay thế cho người bệnhgặp khó khăn hoặc không dung nạp các phương thức khác. Do tĩnh mạch trực tràng dưới và giữa dẫn máu ra khỏi hệ tuần hoàn cửa, progesterone đặt trực tràng có thể tránh được chuyển hoá bước một tại gan, giúp duy trì nồng độ hormone ổn định trong huyết thanh. Một số nghiên cứu lâm sàng ghi nhận đường đặt trực tràng cho hiệu quả hỗ trợ hoàng thể tương đương với đường âm đạo về nồng độ progesterone và tỉ lệ có thai lâm sàng, đồng thời cải thiện sự thoải mái và tuân thủ điều trị ở những người bệnhcó kích ứng âm đạo hoặc chống chỉ định đặt âm đạo [16].
Bổ sung progesterone tiêm
Với đường tiêm (tiêm bắp 17-OHPC), nồng độ trong huyết thanh tăng nhanh và khả dụng sinh học tăng. Một nghiên cứu RCT được tiến hành để xác định xem liệu progesterone đặt âm đạo để chuẩn bị NMTC có tốt hơn tiêm bắp về tỷ lệ trẻ sinh sống từ chuyển phôi đông lạnh hay không và có nên thay thế progesterone bằng đường âm đạo hay không. Kết quả cho thấy tỷ lệ trẻ sinh sống thấp hơn ở những phụ nữ chỉ dùng progesterone đặt âm đạo (27%) so với những phụ nữ dùng progesterone tiêm bắp (44%) hoặc điều trị kết hợp (46%). 50% trường hợp mang thai ở những phụ nữ chỉ dùng progesterone đặt âm đạo đều bị sẩy thai. Dữ liệu này chứng minh rằng sử dụng progesterone âm đạo cho tỷ lệ trẻ sinh sống thấp hơn về mặt lâm sàng và thống kê so với progesterone tiêm bắp hằng ngày và điều trị kết hợp [17] .
Kết luận
Progesterone là hormone đóng vai trò quan trọng trong TTTON, không chỉ giúp chuẩn bị và duy trì NMTC cho sự làm tổ của phôi mà còn điều hòa các quá trình sinh lý khác. Việc bổ sung Progesterone có thể cải thiện tỷ lệ mang thai, giảm thiểu tình trạng sẩy thai, từ đó giúp tối ưu kết quả TTTON. Các phương pháp bổ sung Progesterone khá đa dạng và hiệu quả khác nhau tùy thuộc vào nhu cầu và sự dung nạp của từng người bệnh. Đặc biệt, các phác đồ mới như phác đồ Progestin đã mở ra nhiều cơ hội điều trị thân thiện và hiệu quả hơn. Sự hiểu biết đầy đủ về hormone này sẽ giúp các bác sĩ lâm sàng đưa ra các chiến lược hỗ trợ sinh sản hiệu quả hơn, góp phần vào sự tiến bộ trong lĩnh vực y học sinh sản.
Tài liệu tham khảo
1. Kolatorova, L., Vitku, J., Suchopar, J., Hill, M., & Parizek, A. (2022). Progesterone: A Steroid with Wide Range of Effects in Physiology as Well as Human Medicine. International Journal of Molecular Sciences, 23(14), 7989. https://doi.org/10.3390/ijms23147989
2. Omar, M. H., Mashita, M. K., Lim, P. S., & Jamil, M. A. (2005). Dydrogesterone in threatened abortion: Pregnancy outcome. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 97(5), 421–425. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2005.08.013
3. Pregnancy outcomes in women with polycystic ovarian syndrome—PubMed. (n.d.). Retrieved October 15, 2025, from https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33876903/
4. van der Linden, M., Buckingham, K., Farquhar, C., Kremer, J. A. M., & Metwally, M. (2015). Luteal phase support for assisted reproduction cycles. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2015(7), CD009154. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009154.pub3
5. Artificial oocyte activation may improve embryo quality in older patients with diminished ovarian reserve undergoing IVF-ICSI cycles—PubMed. (n.d.). Retrieved October 15, 2025, from https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36085215/
6. Pitner, I., Mikuš, M., Šprem Goldštajn, M., Laganà, A. S., Chiantera, V., Ferrari, F., Shah, M., D’Alterio, M. N., Vitale, S. G., & Angioni, S. (2023). Effects of different progesterone levels on reproductive outcomes in assisted reproductive technologies: From molecular basis to treatment strategies. Gynecological Endocrinology, 39(1), 2190806. https://doi.org/10.1080/09513590.2023.2190806
7. Adda-Herzog, E., Poulain, M., de Ziegler, D., Ayoubi, J.-M., & Fanchin, R. (2018). Premature progesterone elevation in controlled ovarian stimulation: To make a long story short. Fertility and Sterility, 109(4), 563–570. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.02.132
8. The duration of pre-ovulatory serum progesterone elevation before hCG administration affects the outcome of IVF/ICSI cycles—PubMed. (n.d.). Retrieved October 15, 2025, from https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22561057/
9. Bozdag, G., Turkyilmaz, E., Yildiz, S., Mumusoglu, S., & Yarali, H. (2019). Progesterone Elevation and Preventive Strategies to Avoid Implantation Failure. Seminars in Reproductive Medicine, 37(5–06), 265–272. https://doi.org/10.1055/s-0039-1700531
10. Peiretti, M., Congiu, F., Ricciardi, E., Maniglio, P., Mais, V., & Angioni, S. (2019). Conservative treatment for well-differentiated endometrial cancer: When and why it should be considered in young women. Ecancermedicalscience, 13, 892. https://doi.org/10.3332/ecancer.2019.892
11. Capuzzo, M., & La Marca, A. (2024). Chapter 12—The use of progestins to prevent the LH surge in IVF cycles. In M. H. Dahan, H. M. Fatemi, N. P. Polyzos, & J. A. Garcia-Velasco (Eds.), Handbook of Current and Novel Protocols for the Treatment of Infertility (pp. 179–188). Academic Press. https://doi.org/10.1016/B978-0-323-85687-4.00014-2
12. Kuang, Y., Chen, Q., Fu, Y., Wang, Y., Hong, Q., Lyu, Q., Ai, A., & Shoham, Z. (2015). Medroxyprogesterone acetate is an effective oral alternative for preventing premature luteinizing hormone surges in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. Fertility and Sterility, 104(1), 62-70.e3. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.03.022
13. Kuang, Y., Chen, Q., Fu, Y., Wang, Y., Hong, Q., Lyu, Q., Ai, A., & Shoham, Z. (2015). Medroxyprogesterone acetate is an effective oral alternative for preventing premature luteinizing hormone surges in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. Fertility and Sterility, 104(1), 62-70.e3. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.03.022
14. Carp, H. (2012). A systematic review of dydrogesterone for the treatment of threatened miscarriage. Gynecological Endocrinology: The Official Journal of the International Society of Gynecological Endocrinology, 28(12), 983–990. https://doi.org/10.3109/09513590.2012.702875
15. Coomarasamy, A., Harb, H. M., Devall, A. J., Cheed, V., Roberts, T. E., Goranitis, I., Ogwulu, C. B., Williams, H. M., Gallos, I. D., Eapen, A., Daniels, J. P., Ahmed, A., Bender-Atik, R., Bhatia, K., Bottomley, C., Brewin, J., Choudhary, M., Crosfill, F., Deb, S., … Middleton, L. J. (2020). Progesterone to prevent miscarriage in women with early pregnancy bleeding: The PRISM RCT. Health Technology Assessment (Winchester, England), 24(33), 1–70. https://doi.org/10.3310/hta24330
16. Rectal versus vaginal progesterone administration for luteal phase support in the hormone replacement therapy frozen embryo transfer (HRT-FET) cycle: Protocol for a non-inferiority randomised controlled trial | BMJ Open. (n.d.). Retrieved November 27, 2025, from https://bmjopen.bmj.com/content/14/7/e082879
17. Devine, K., Richter, K. S., Jahandideh, S., Widra, E. A., & McKeeby, J. L. (2021). Intramuscular progesterone optimizes live birth from programmed frozen embryo transfer: A randomized clinical trial. Fertility and Sterility, 116(3), 633–643. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2021.04.013
