CNSH. Nguyễn Thị Minh Anh- IVFMD

1. Lời mở đầu
Thai ngoài tử cung (TNTC) được xem là một biến chứng thai kì có thể gây ra những hậu quả nghiêm trọng đe doạ đến tính mạng của bệnh nhân. Khi em bé đầu tiên từ thụ tinh trong ống nghiệm (In Vitro Fertilization - IVF) ra đời, xu hướng thực hiện IVF ngày càng tăng trên toàn thế giới, kéo theo đó tỷ lệ thai ngoài tử cung cũng tăng theo. Đây được xem như một biến chứng của IVF. Như vậy, các kỹ thuật trong IVF ảnh hưởng đến tỷ lệ thai ngoài tử cung như thế nào? Bài viết này có mục tiêu làm rõ tác động của các kỹ thuật trong IVF đến tỷ lệ thai ngoài tử cung và cách xử lý trong những trường hợp này.

2. Khái niệm thai ngoài tử cung
Thai ngoài tử cung được định nghĩa là thai nằm bên ngoài tử cung, với vị trí thường gặp nhất là ở ống dẫn trứng [1]. Đây được xem là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu cho phụ nữ trong ba tháng đầu của thai kì, chiếm 5-10% phụ nữ mang thai tử vong trên thế giới. Trong tự nhiên, ước tính khoảng 1 – 2% trường hợp có thai ngoài tử cung và khoảng 2,1 – 8,6% ở các chu kì thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) [2].

3. Các yếu tố nguy cơ dẫn đến thai ngoài tử cung trong HTSS
Người ta thấy rằng, nguy cơ TNTC ở các chu kì chuyển phôi cao gấp 2 đến 3 lần so với tự nhiên [3]. Năm 2015, Bassem Refaat và cộng sự đã đưa ra một số yếu tố nguy cơ trong HTSS có liên quan đến TNTC. Các yếu tố này bao gồm: chuyển nhiều phôi, kích thích buồng trứng, tuổi phôi chuyển, chuyển phôi tươi hoặc phôi trữ, các yếu tố liên quan đến kỹ thuật chuyển phôi và một số yếu tố khác [2].

Chuyển nhiều phôi
Chuyển nhiều phôi có nguy cơ tăng tỷ lệ TNTC hơn so với chuyển từ một đến hai phôi [4]. Năm 2015, nghiên cứu của Li và cộng sự cho thấy chuyển một phôi cho tỷ lệ TNTC thấp hơn so với chuyển nhiều hơn 2 phôi [5].

Kích thích buồng trứng (KTBT)
Nội tiết thay đổi trong các chu kì KTBT và chuyển phôi tươi có thể là yếu tố nguy cơ dẫn đến TNTC. Nghiên cứu của Wang và cộng sự năm 2010 thấy rằng lượng máu nuôi ở nội mạc tử cung vào ngày tiêm hCG thấp hơn ở những phụ nữ sẩy thai và TNTC sau TTTON so với những người có thai bình thường trong tử cung. Nồng độ estradiol (E2) trong quá trình KTBT có liên quan tới sự di chuyển ngược dòng của phôi trong buồng tử cung sau khi chuyển [6]. Năm 2013, nghiên cứu hồi cứu của Wang J và cộng sự cho thấy những bệnh nhân mắc hội chứng buồng trứng đa nang (polycystic ovarian syndrome – PCOS) có nguy cơ TNTC cao hơn ở các chu kì chuyển phôi tươi so với các chu kì chuyển phôi trữ. Đối với các bệnh nhân không mắc PCOS, nếu nồng độ E2 > 4085 pg/mL thì có nguy cơ phát triển TNTC cao hơn gấp 2 lần so với những trường hợp có nồng độ E2 thấp (KTC 95% 1,19 – 3,35). Như vậy, nguy cơ TNTC cao trong các chu kì KTBT có thể có liên quan đến nồng độ E2 tăng đối với những bệnh nhân PCOS hoặc những bệnh nhân được sử dụng thuốc gây phóng noãn [2].

Tác động của pha hoàng thể trong các chu kì chuyển phôi tươi hoặc chuẩn bị nội mạc để chuyển phôi trữ (frozen embryo transfer – FET) đến tỷ lệ TNTC vẫn còn nhiều tranh cãi. Năm 2012, nghiên cứu hồi cứu của Wu Z và cộng sự cho thấy những bệnh nhân với nồng độ E2 và progesterone vào ngày tiêm hCG cao sẽ có tỷ lệ TNTC cao hơn so với nhóm nồng độ E2 và progesterone thấp [7]. Đối với những chu kì FET, một số tác giả cho rằng chuyển phôi trữ làm tăng nguy cơ TNTC so với các chu kì tự nhiên [8]. Ngược lại, phân tích hồi cứu trên 1677 chu kì FET của Givens và cộng sự năm 2009 cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ TNTC của các chu kì FET so với tự nhiên. Về nguy cơ sử dụng progesterone trong các chu kì FET theo một số các nghiên cứu gần đây cũng cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ TNTC so với trong tự nhiên. Cho đến hiện tại mối liên hệ giữa KTBT và TNTC vẫn còn nhiều mâu thuẫn do đa số các kết luận đều bắt nguồn từ những nghiên cứu hồi cứu. Cần thực hiện thêm nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng với cỡ mẫu lớn cũng như loại bỏ các yếu tố gây nhiễu để có thể đưa ra được kết luận chắc chắn [2].

Tuổi phôi chuyển
Một số nghiên cứu cho thấy chuyển phôi phân chia sẽ làm tăng tỷ lệ thai ngoài tử cung so với phôi nang. Về mặt sinh học, phôi nang là giai đoạn thích hợp nhất để phôi làm tổ [9]. Phôi nang sẽ có sự tương tác tốt hơn với nội mạc tử cung so với phôi phân chia, đồng thời kích thước của phôi nang lớn nên khả năng phôi nang di chuyển lên ống dẫn trứng sẽ thấp hơn [10], [3].

So sánh chuyển phôi tươi và chuyển phôi trữ
Một số nghiên cứu cho thấy ở những chu kì chuyển phôi tươi, quá trình KTBT làm tăng sự co bóp của nội mạc tử cung khiến phôi di chuyển lên ống dẫn trứng và làm tổ [11]. Năm 2015, trong nghiên cứu hồi cứu trên 44102 chu kì chuyển phôi của Z.Li và cộng sự cho kết quả rằng chuyển phôi tươi có tỷ lệ TNTC cao hơn so với nhóm chuyển phôi trữ. Đặc biệt khi chuyển phôi tươi với phôi phân chia (phôi ngày 3), tỷ lệ TNTC cao gấp 30 lần so với nhóm chuyển phôi tươi là phôi nang [5].
 
Các yếu tố liên quan đến kỹ thuật chuyển phôi
Sự co bóp của tử cung trong các chu kì chuyển phôi có thể là nguyên nhân dẫn đến sự di chuyển ngược của phôi từ tử cung lên ống dẫn trứng. Năm 1998, Lesny và cộng sự thực hiện thí nghiệm chuyển phôi giả vào tử cung, khi catheter tiếp xúc với tử cung một đợt sóng co bóp ngẫu nhiên xuất hiện và dịch trong tử cung sẽ di chuyển trực tiếp vào ống dẫn trứng. Ngoài ra, kỹ thuật chuyển phôi cũng có liên quan đến tỷ lệ TNTC. Theo Marcus và cộng sự, những bệnh nhân được chuyển phôi với thể tích môi trường nhiều sẽ có tỷ lệ TNTC cao hơn so với những người có thai thông thường. Tác giả Knutzen và cộng sự năm 1992 đã thực hiện bơm 50ul môi trường có chứa chất cản quang vào tử cung của 34 bệnh nhân. Kết quả cho thấy ở 44% bệnh nhân, toàn bộ hoặc một phần lượng môi trường sẽ có ở ống dẫn trứng. Tác giả cho rằng, nếu chuyển phôi với một lượng môi trường lớn có khả năng phôi sẽ di chuyển vào ống dẫn trứng [2].

Một số nguyên nhân khác
Ngoài ra một số yếu tố khác có liên quan đến TNTC đến từ nguyên nhân vô sinh của bệnh nhân như lớn tuổi, bệnh lý về ống dẫn trứng, viêm nhiễm vùng chậu, có tiền căn TNTC,  phẫu thuật ống dẫn trứng, lạc nội mạc tử cung, hút thuốc lá, bất thường tử cung. Phụ nữ càng lớn tuổi, tỷ lệ TNTC càng gia tăng. Tỷ lệ TNTC ở những phụ nữ 21 tuổi là 1,4% và tăng lên 6,9% khi người đó 44 tuổi. Nguyên nhân có thể do tuổi càng lớn sẽ làm tăng bất thường nhiễm sắc thể trong các tế bào lá nuôi phôi, chức năng ống dẫn trứng thay đổi. Nhiều nghiên cứu cho thấy, nguyên nhân vô sinh do bệnh lý ống dẫn trứng khiến tỷ lệ thai ngoài tử cung cao hơn so với những nguyên nhân vô sinh khác. Viêm nhiễm vùng chậu làm tăng tỷ lệ TNTC trong các chu kì tự nhiên hoặc HTSS. Bệnh nhân có tiền sử viêm nhiễm vùng chậu có tỷ lệ TNTC cao gấp 7,5 lần so với những người không có tiền sử bệnh. Lạc nội mạc tử cung cũng có liên quan đến TNTC. Lạc nội mạc dẫn đến sự tạo thành những vùng mà phôi có thể bám vào ở vùng chậu và ống dẫn trứng từ đó làm chức năng của ống dẫn trứng bất thường. Hút thuốc lá làm tăng tỷ lệ TNTC lên từ 1,6 đến 3,5 lần so với những người không hút thuốc. Những người hút thuốc có nguy cơ TNTC sau điều trị HTSS cao gấp 3 lần so với những người không hút thuốc [2].

Các biện pháp dự phòng TNTC trong HTSS
Để làm giảm tỷ lệ thai ngoài tử cung trong HTSS có thể thực hiện một số biện pháp như chỉ chuyển từ 1 đến 2 phôi. Các khuyến cáo thực hành lâm sàng gần đây cũng đề nghị dựa trên tuổi của người mẹ, nên giảm số lượng phôi chuyển để giảm tỷ lệ TNTC sau TTTON, đặc biệt ở những bệnh nhân trẻ tuổi chỉ nên chuyển một phôi. Chuyển phôi nang ngày 5 hoặc ngày 6 sẽ giúp giảm tỷ lệ TNTC so với phôi phân chia [12]. Thời điểm thực hiện chuyển phôi nang thông thường vào ngày 7 sau khi tiêm hCG, lúc này sự co bóp của tử cung trở về trạng thái “tĩnh”. Do đó, một số tác giả cho rằng chuyển phôi nang sẽ giúp làm giảm tỷ lệ TNTC [13]. Năm 2017, nghiên cứu hồi cứu của Tong Du và cộng sự thực hiện đánh giá tỷ lệ TNTC trên 23730 chu kì chuyển phôi trữ từ 10098 bệnh nhân. Kết quả có 304 trường hợp TNTC chiếm 2,8%. Cụ thể, chuyển phôi ngày 3 là 287 trường hợp trên 9224 ca chiếm 3,1%, chuyển phôi ngày 5 là 11 trường hợp trên 562 ca chiếm tỷ lệ 2,0% và chuyển phôi ngày 6 là 6 trường hợp trên 950 ca chiếm tỷ lệ 0,6%. Từ đó, tác giả cho rằng chuyển phôi ngày 6 sẽ có nguy cơ TNTC thấp hơn so với ngày 3 và ngày 5 [12]. Áp dụng chiến lược chuyển phôi trữ thay cho chuyển phôi tươi đồng thời chú ý đến kỹ thuật chuyển phôi. Theo Ishihara và cộng sự (2011) chuyển phôi trữ giúp giảm tỷ lệ TNTC so với chuyển phôi tươi ở cả phôi phân chia và phôi nang [13].

4. Kết luận
Thai ngoài tử cung gây ra những tác động rất lớn đối với sức khoẻ và tâm lý của bệnh nhân. Nguy cơ TNTC sau điều trị HTSS cao hơn so với mang thai tự nhiên do đó để giảm tỷ lệ TNTC có thể thực hiện một số biện pháp như chuyển từ một đến hai phôi, chuyển phôi ngày 5 hoặc ngày 6 thay cho chuyển phôi ngày 3, chuyển phôi trữ thay vì chuyển phôi tươi nhằm hạn chế nguy cơ TNTC cũng như dự phòng hội chứng quá kích buồng trứng muộn. Chú ý đến kỹ thuật load phôi chuyển, hạn chế load phôi với thể tích môi trường lớn. Ngoài một số vấn đề lưu ý trên, việc thực hiện các phương pháp chẩn đoán, điều trị lâm sàng, tư vấn và hỗ trợ tâm lý cho bệnh nhân sau các chu kì TTTON là vô cùng quan trọng.
 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1]      W. Stolp, “Ectopic pregnancy,” Fortschr. Med., vol. 100, no. 16, pp. 754–759, 1982.
[2]      B. Refaat, E. Dalton, and W. L. Ledger, “Ectopic pregnancy secondary to in vitro fertilisation-embryo transfer: Pathogenic mechanisms and management strategies,” Reprod. Biol. Endocrinol., vol. 13, no. 1, pp. 1–18, 2015, doi: 10.1186/s12958-015-0025-0.
[3]      H. J. Chang and C. S. Suh, “Ectopic pregnancy after assisted reproductive technology: What are the risk factors?,” Curr. Opin. Obstet. Gynecol., vol. 22, no. 3, pp. 202–207, 2010, doi: 10.1097/GCO.0b013e32833848fd.
[4]      M. S. Kamath, M. Mascarenhas, R. Kirubakaran, and S. Bhattacharya, “Number of embryos for transfer following in vitro fertilisation or intra-cytoplasmic sperm injection,” Cochrane Database Syst. Rev., vol. 2020, no. 8, 2020, doi: 10.1002/14651858.CD003416.pub5.
[5]      Z. Li, E. A. Sullivan, M. Chapman, C. Farquhar, and Y. A. Wang, “Risk of ectopic pregnancy lowest with transfer of single frozen blastocyst,” Hum. Reprod., vol. 30, no. 9, pp. 2048–2054, 2015, doi: 10.1093/humrep/dev168.
[6]      R. Shao et al., “The role of estrogen in the pathophysiology of tubal ectopic pregnancy,” Am. J. Transl. Res., vol. 4, no. 3, pp. 269–278, 2012.
[7]      Z. Wu et al., “Effect of HCG-day serum progesterone and oestradiol concentrations on pregnancy outcomes in GnRH agonist cycles,” Reprod. Biomed. Online, vol. 24, no. 5, pp. 511–520, 2012, doi: 10.1016/j.rbmo.2012.02.003.
[8]      Y. Le Zhang, J. Sun, Y. C. Su, Y. H. Guo, and Y. P. Sun, “Ectopic pregnancy in frozen-thawed embryo transfer: A retrospective analysis of 4,034 cycles and related factors,” Syst. Biol. Reprod. Med., vol. 59, no. 1, pp. 34–37, 2013, doi: 10.3109/19396368.2012.731470.
[9]      S. S. Wang and H. X. Sun, “Blastocyst transfer ameliorates live birth rate compared with cleavage-stage embryos transfer in fresh in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection cycles: Reviews and meta-analysis,” Yonsei Med. J., vol. 55, no. 3, pp. 815–825, 2014, doi: 10.3349/ymj.2014.55.3.815.
[10]    W. B. Schoolcraft, E. S. Surrey, and D. K. Gardner, “Embryo transfer: techniques and variables affecting success,” Fertil. Steril., vol. 76, no. 5, pp. 863–870, Nov. 2001, doi: 10.1016/S0015-0282(01)02731-5.
[11]    N. P. Polyzos and P. Devroey, “Significantly lower ectopic pregnancy rates after frozen embryo transfer: Implications toward segmentation of in vitro fertilization treatment,” Fertil. Steril., vol. 98, no. 6, pp. 1419–1420, 2012, doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.08.044.
[12]    T. Du et al., “Comparison of ectopic pregnancy risk among transfers of embryos vitrified on day 3, day 5, and day 6,” Fertil. Steril., vol. 108, no. 1, pp. 108-116.e1, 2017, doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.05.027.
[13]    O. Ishihara, A. Kuwahara, and H. Saitoh, “Frozen-thawed blastocyst transfer reduces ectopic pregnancy risk: An analysis of single embryo transfer cycles in Japan,” Fertil. Steril., vol. 95, no. 6, pp. 1966–1969, 2011, doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.02.015.

Từ khóa: Thai ngoài tử cung – nguyên nhân và cách xử lý trong hỗ trợ sinh sản