TS. Lâm Đỗ Phương Uyên
Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch
 
Vô sinh và kinh nguyệt bất thường ở bệnh nhân lạc nội mạc tử cung (LNMTC) thường do nang noãn phát triển bất thường hoặc dự trữ buồng trứng giảm. LNMTC thường không gây tổn hại trực tiếp đến tế bào trứng mà chỉ ức chế chức năng của tế bào hạt, dẫn đến giảm chất lượng tế bào trứng. Tế bào hạt giống như tế bào bảo mẫu noãn, có thể điều chỉnh quá trình phân bào, cung cấp các nguồn tài nguyên cơ bản nhất cần thiết cho sự phát triển của noãn bào và ảnh hưởng đến sự rụng trứng. LNMTC ảnh hưởng đến sự phát triển và chất lượng tế bào trứng bằng cách gây ra hiện tượng apoptosis của tế bào hạt, viêm, stress oxy hóa, cản trở tổng hợp steroid và chuyển hóa năng lượng ty thể bất thường. Các trạng thái bất thường này thường xuyên tương tác với nhau, tuy nhiên hiện tại có tương đối ít nghiên cứu tìm hiểu cơ chế liên kết giữa các trạng thái bất thường này.
 
Tổng quan về LNMTC
LNMTC là một tình trạng phổ biến ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Các dấu hiệu lâm sàng phổ biến nhất là đau vùng chậu, khó giao hợp, kinh nguyệt kéo dài và tăng lượng kinh, có thể dẫn đến vô sinh, lo lắng và trầm cảm. Trong đó, LNMTC buồng trứng (LNMTCBT) có khả năng tiến triển thành ung thư buồng trứng¹. Nguyên nhân của LNMTC vẫn chưa rõ ràng và đã được tranh luận trong một thời gian dài. Hiện tại có rất nhiều nguyên nhân gây tranh cãi về LNMTC, bao gồm giả thuyết cấy ghép tế bào nội mạc tử cung, lý thuyết dị sản khoang cơ thể, lý thuyết cảm ứng, các biến số di truyền, các yếu tố miễn dịch, v.v.². Tỷ lệ phát hiện bệnh đã tăng lên trong những năm gần đây khi công nghệ chẩn đoán và điều trị y tế ngày càng phát triển. Hiện nay, phương pháp điều trị chủ yếu là can thiệp phẫu thuật và điều trị bằng hormone nhưng rất dễ tái phát sau điều trị phẫu thuật, không những tốn kém hơn mà còn gây chấn thương nhiều lần, cũng như làm tổn hại thêm đến khả năng sinh sản của bệnh nhân, đặc biệt khi bệnh nhân LNMTCBT được chỉ định phẫu thuật nội soi nhiều lần³. Mặc dù hormone có hiệu quả trong điều trị bệnh nhưng nó không cải thiện được dự trữ buồng trứng của bệnh nhân LNMTC. Do đó, việc hiểu LNMTC làm giảm khả năng sinh sản của bệnh nhân như thế nào sẽ cho phép chúng ta phát triển các liệu pháp và biện pháp phòng ngừa hiệu quả để hỗ trợ bệnh nhân LNMTC mang thai thành công.
 
Giảm dự trữ buồng trứng và chất lượng nang trứng, thay đổi môi trường vật lý vùng chậu, giảm khả năng tiếp nhận nội mạc tử cung và rối loạn chức năng miễn dịch là những lý do chính khiến LNMTC cản trở khả năng sinh sản của phụ nữ. Một số bệnh nhân LNMTC không thể sản sinh các tế bào trứng đủ tiêu chuẩn, do đó làm giảm tỷ lệ thụ thai tự nhiên cũng như thụ thai bằng kỹ thuật hỗ trợ sinh sản⁴. Nghiên cứu phân tích tổng hợp đã tìm thấy một sự khác biệt nhỏ về tỷ lệ thành công của hỗ trợ sinh sản giữa bệnh nhân LNMTC và người bình thường. Tuy nhiên, có rất nhiều yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến việc mang thai lâu dài ở bệnh nhân LNMTC⁵. Đồng thời, ở một số bệnh nhân, LNMTC chỉ được chẩn đoán lâm sàng khi dự trữ buồng trứng của họ bị tổn hại và tổn thương này rất khó phục hồi.
Tế bào hạt là những “người bảo vệ” đi kèm với tế bào trứng khi tế bào trứng được phóng thích và phát triển về kích thước. Quá trình phát triển tế bào trứng chủ yếu dựa vào sự thúc đẩy và giao tiếp giữa tế bào trứng và tế bào hạt⁶. Sự hiện diện của LNMTC làm gián đoạn quá trình chuyển hóa năng lượng, quá trình tự hủy và tổng hợp hormone steroid trong tế bào hạt, làm giảm chất lượng tế bào trứng và hạn chế khả năng sinh sản của bệnh nhân.
 
Giảm dự trữ buồng trứng và chất lượng tế bào trứng ở bệnh nhân LNMTC
Bản chất của LNMTC là các tế bào nội mạc tử cung xuất hiện ở những nơi khác ngoài khoang tử cung, với những vị trí phổ biến nhất là bề mặt của các mô hoặc cơ quan như buồng trứng, túi cùng trực tràng tử cung, dây chằng cùng, bàng quang và niệu quản. Sinh lý bệnh LNMTC liên quan đến việc tăng sinh, bám dính và xâm lấn, tăng sinh mạch trong các tổn thương nội mạc tử cung ngoài tử cung và giảm quá trình chết theo chương trình. Theo nghiên cứu, khả năng tăng sinh của các tế bào mô đệm nội mạc tử cung từ các tổn thương ngoài tử cung tăng đáng kể, di cư và xâm lấn nhanh hơn so với các tế bào mô đệm nội mạc tử cung bình thường. Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu bởi nội mạc tử cung trong khoang tử cung của bệnh nhân LNMTC và lượng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu trong dịch màng bụng của bệnh nhân LNMTC cao hơn nhiều so với người bình thường. Các tế bào nội mạc tử cung lạc chỗ có thể tự sản xuất estrogen, estrogen hoạt động trên các thụ thể estrogen biểu hiện cao trong các tổn thương LNMTC, thúc đẩy sự tăng sinh và xâm lấn của tế bào mô đệm nội mạc tử cung, tạo ra các yếu tố gây viêm và đẩy nhanh tình trạng viêm liên quan đến LNMTC.
 
Kết quả cuối cùng của LNMTC là xơ hóa, thường có đặc điểm mô học là mô sợi khá dày đặc xung quanh các tuyến nội mạc tử cung và mô đệm. Tình trạng viêm lâu dài của các tổn thương nội mạc tử cung kích hoạt con đường truyền tín hiệu của yếu tố tăng trưởng TGF-β, dẫn đến việc tạo ra các tổn thương xơ hóa. Nồng độ TGF-β cao hơn trong huyết thanh và dịch màng bụng của bệnh nhân LNMTC so với người bình thường. Các phản ứng viêm, xơ hóa và oxy hóa do LNMTC gây ra đều có thể gây tổn hại đến dự trữ buồng trứng của bệnh nhân. Ở buồng trứng LNMTC, số lượng nang nguyên thủy và mức AMH giảm, trong khi số lượng nang teo và nang nguyên phát tăng lên. Điều này có thể là do LNMTC gây ra tình trạng viêm và stress oxy hóa, dẫn đến việc đưa các nang trứng nguyên thủy không hoạt động vào quá trình tăng trưởng và phát triển, trong khi phản ứng viêm cục bộ dẫn đến xơ hóa buồng trứng, ảnh hưởng đến việc cung cấp máu cho buồng trứng và các nang trứng đang phát triển không thể nhận đủ dinh dưỡng và rơi vào trạng thái teo, dẫn đến dự trữ buồng trứng và chất lượng tế bào trứng của bệnh nhân giảm. Tác động rõ ràng nhất là bệnh nhân LNMTC có tỷ lệ thu hồi tế bào trứng thấp hơn, tỷ lệ thụ tinh của tế bào trứng thấp hơn, số lượng phôi có sẵn và phôi chất lượng cao thấp hơn, đồng thời tỷ lệ sống tích lũy của các chu kỳ IVF kém hơn. Tổn thương buồng trứng của bệnh nhân LNMTC sẽ nghiêm trọng hơn khi bệnh tiến triển. Theo nghiên cứu khác, so với phụ nữ bình thường, tỷ lệ thụ tinh của tế bào trứng ở bệnh nhân LNMTC giai đoạn I/II thấp hơn khoảng 7% và tỷ lệ thụ tinh ở bệnh nhân LNMTC giai đoạn III/IV thậm chí còn thấp hơn. Ngoài ra, tế bào trứng ở bệnh nhân LNMTC còn bị mất hạt vỏ của noãn bào, phân mảnh trục chính và xơ cứng zona pellucis có thể phát triển ở tế bào trứng chưa trưởng thành, cản trở sự xâm nhập của tinh trùng.
 
Chức năng của tế bào hạt trong LNMTC
Thành phần hoạt động cơ bản của hệ thống sinh sản nữ là nang trứng. Tế bào trứng, tế bào hạt, tế bào theca và hang nang tạo nên nang trưởng thành. Tế bào trứng được bao quanh bởi các tế bào hạt phẳng không phân biệt ở giai đoạn nang nguyên thủy. Một vùng trong suốt hình thành xung quanh tế bào trứng khi nang trứng phát triển, tách các tế bào hạt ra. Các tế bào hạt phẳng, không phân biệt sẽ trở thành hình khối và sinh sôi nảy nở dần. Các cấu trúc transzonal projection (TZP) kết nối các tế bào hạt cumulus với tế bào trứng chủ yếu thông qua vùng trong suốt. TZP liên kết với tế bào trứng thông qua các mối nối GJ, cho phép các thông điệp hoặc chất dinh dưỡng có trọng lượng phân tử thấp được truyền giữa các tế bào. Các tế bào hạt tích lũy ở xa tế bào trứng sẽ hình thành màng nhầy để tương tác với tế bào trứng khi nó phát triển. Các tế bào hạt không biệt hóa sẽ dần dần biệt hóa thành các tế bào hạt ở thành vách và tế bào hạt tích lũy trong giai đoạn phát triển nang trứng. Các tế bào hạt ở thành vách chủ yếu thực hiện các nhiệm vụ nội tiết và chấp nhận hoạt động của LH và FSH.
 
Chức năng của tế bào hạt nang trứng là giúp phát triển tế bào trứng và thụ tinh, được thể hiện ở bốn lĩnh vực: 1) Tham gia vào quá trình ngừng phân bào noãn, 2) Quá trình giảm phân tế bào trứng được kích thích để phục hồi, 3) Cung cấp các chất cơ bản cần thiết nhất cho sự trưởng thành của tế bào trứng, 4) Ảnh hưởng đến sự phóng noãn từ nang trứng. Nồng độ cao của peptide kháng khuẩn Cathelicidin (cAMP) được tiết ra bởi các tế bào hạt không biệt hóa có thể giữ cho yếu tố thúc đẩy trưởng thành cyclin không hoạt động bằng cách kích hoạt adenylate cyclase trong tế bào trứng, khiến tế bào trứng bước vào giai đoạn tiền kỳ của quá trình giảm phân I. Sau sự xuất hiện của zona pellucida trong tế bào trứng, guanosine monophosphate (cGMP) tuần hoàn do tế bào hạt tiết ra sẽ xâm nhập vào tế bào trứng, duy trì mức cAMP cao trong tế bào trứng, ức chế quá trình giảm phân. Khi bước vào thời kỳ phát triển giới tính, gonadotropin có thể tác động lên các nang trứng, làm các nang trứng phát triển mạnh hơn. Khi LH được bài tiết ở mức cao nhất có thể kích hoạt protein kinase3/1 (MAPK3/1) trong tế bào hạt cumulus và làm giảm nồng độ tiền chất natriuretic peptide loại C trong các tế bào hạt ở thành vách, dẫn đến quá trình thủy phân cAMP. MAPK được kích hoạt cũng làm giảm tính thấm của GJ, hạn chế sự vận chuyển cAMP và cGMP đến tế bào trứng và dẫn đến sự phục hồi phân bào của tế bào trứng. Hơn nữa, sau khi nhận được tín hiệu LH, tế bào hạt cumulus bị khử cực, làm tăng nồng độ ion canxi (Ca²⁺) nội bào. Ca²⁺ tăng cao sẽ đi vào tế bào trứng thông qua GJ, dẫn đến nồng độ Ca²⁺ tăng tạm thời. Sự gia tăng nồng độ Ca²⁺ trong tế bào trứng sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình phục hồi phân bào.
 
Vì tế bào trứng có khả năng sử dụng chất dinh dưỡng hạn chế nên tế bào hạt cumulus cung cấp phần lớn chất dinh dưỡng như axit amin, nucleotide, glutathione và các chất chuyển hóa carbohydrate đến tế bào trứng thông qua TZP và GJ. Do hoạt động hạn chế của phosphofructokinase và lactate dehydrogenase trong tế bào trứng, cũng như quá trình glycolysis chậm, glucose chủ yếu bị glycolyzed bởi tế bào hạt cumulus để tạo ra pyruvate và lactate, sau đó được vận chuyển đến ty thể của tế bào trứng. Ngược lại, tế bào trứng có thể đảm bảo tính sẵn có của pyruvate bằng cách tăng biểu hiện gen glycolytic trong tế bào hạt cumulus. Ngoài ra, sorbitol dehydrogenase trong tế bào hạt làm giảm glucose để tạo thành sorbitol, sau đó được cung cấp bởi quá trình tổng hợp fructose gián tiếp của tế bào trứng. Tế bào hạt không chỉ cung cấp các nguồn sống thiết yếu cho sự hình thành tế bào trứng mà còn kiểm soát sự vỡ túi mầm⁷. FSH và LH kiểm soát sự phát triển của nang trứng, tuy nhiên tế bào trứng thiếu thụ thể hormone kích thích nang trứng (FSHR) và thụ thể hormone tạo hoàng thể (LHR). Kết quả FSH và LH ảnh hưởng đến sự phát triển nang trứng bằng cách tác động lên FSHR và LHR trong tế bào hạt cumulus và tế bào hạt ở thành vách. FSH chủ yếu hoạt động trên tế bào hạt ở thành vách, thúc đẩy tổng hợp estrogen cũng như sự tăng sinh tế bào hạt. Khi tế bào hạt nhận được tín hiệu FSH, chúng tạo ra chất ức chế, chất ức chế bài tiết FSH và thúc đẩy sự phát triển của các nang trội và nang không trội. FSH và E2 phối hợp thúc đẩy tế bào hạt tạo ra LHR để chuẩn bị cho tín hiệu LH tiếp theo. FSH có khả năng kích thích tăng sinh tế bào hạt cumulus và tổng hợp axit hyaluronic, thúc đẩy sự phát triển của phức hợp tế bào trứng cumulus, cần thiết cho sự trưởng thành và thụ tinh của tế bào trứng. Khi nồng độ LH tăng lên, LH và FSH phối hợp với nhau thúc đẩy sản xuất thụ thể progesterone trong tế bào hạt cumulus, TZP sẽ chuyển từ màng tế bào trứng về tế bào hạt cumulus để chuẩn bị cho sự vỡ túi mầm tế bào trứng.
 
Sự phá hủy tế bào hạt do LNMTC
LNMTC kích hoạt sự chết tế bào của tế bào hạt
Khi các tế bào hạt chết đi, tế bào trứng bị suy giảm chất lượng hoặc teo đi do thiếu các chất tăng trưởng cần thiết cho sự phát triển. LNMTC có thể phá vỡ nghiêm trọng chu kỳ tế bào của các tế bào hạt nang trứng và làm tăng tỷ lệ chết tế bào của tế bào hạt ở bệnh nhân LNMTC. Các thể apoptotic là các túi ngoại bào chứa các mảnh vụn nhân và tế bào chất hình thành do quá trình apoptosis. Số lượng thể apoptotic trong các tế bào hạt tăng đáng kể ở những bệnh nhân LNMTC, và ở bệnh nhân LNMTCBT cũng cao hơn đáng kể so với những bệnh nhân LNMTC ở các vị trí khác. Sự chết tế bào hạt có thể dự đoán kết quả thụ tinh trong ống nghiệm. Càng có nhiều thể apoptotic trong các tế bào hạt không phân biệt LNMTC, tỷ lệ tế bào trứng phục hồi càng thấp và tỷ lệ nang rỗng càng cao⁷.
 
Mục tiêu của các CircRNA được biểu hiện khác nhau chủ yếu liên quan đến quá trình chết tế bào, PI3K-AKT và con đường truyền tín hiệu quan trọng điều chỉnh quá trình phiên mã, dịch mã, tăng sinh, tăng trưởng và sống sót của tế bào. Sau khi được phosphoryl hóa, AKT tham gia vào các quá trình sinh học quan trọng như apoptosis, tổng hợp protein và phát triển chu kỳ tế bào. Quá trình chết tế bào của tế bào hạt cao hơn ở bệnh nhân LNMTC có thể liên quan đến việc giảm nồng độ testosterone trong huyết thanh. Việc kích hoạt quá mức các nang nguyên thủy ở buồng trứng của bệnh nhân LNMTC có liên quan đến việc kích hoạt con đường PI3K-AKT.
 
Nghiên cứu giải trình tự các gen biểu hiện khác nhau trong con đường truyền tín hiệu MAPK, Protein WNT (WNT), apoptosis và phản ứng hormone steroid ở tế bào hạt nang trứng của bệnh nhân LNMTCBT và tế bào hạt nang trứng bình thường cho thấy con đường truyền tín hiệu Wnt có liên quan đến sự tăng sinh, chết và di cư của tế bào. Mức độ phiên mã WNT4 và WNT5α đã tăng lên đáng kể trong các tế bào hạt tạo hoàng thể từ bệnh nhân LNMTC, trong khi mức độ phiên mã WNT1 và β-catenin giảm đáng kể, biểu hiện của gen ức chế sự chết tế bào giảm, trong khi quá trình chết tế bào được tăng cường. Điều này cho thấy rối loạn điều hòa tín hiệu Wnt có liên quan đến sự chết tế bào hạt và teo tế bào nang trứng⁷.
 
LNMTC thúc đẩy tình trạng viêm và stress oxy hóa ở tế bào hạt
Viêm và stress oxy hóa có thể làm giảm chất lượng tế bào trứng và có khả năng gây teo nang trứng. LNMTC, đặc biệt là LNMTCBT, có thể dẫn đến viêm nang lông và stress oxy hóa. Theo nghiên cứu của Yland và cs, 2020⁸, hàm lượng CCL2 và IL-8 trong dịch nang trứng ở buồng trứng bị ảnh hưởng bởi LNMTC tạo ra cao hơn so với buồng trứng bình thường. CCL2 là một cytokine nhỏ có khả năng gây viêm. Nó không chỉ thu hút các tế bào viêm như bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân và tế bào lympho đến vị trí tổn thương mà còn có thể kích thích sản xuất các cytokine bao gồm IL-2, IL-6 và các phân tử kết dính tế bào⁹. IL-8 cũng là một cytokine chemokine tham gia và điều hòa các quá trình sinh lý và bệnh lý sinh sản ở người. Hoạt động sinh học chính của IL-8 là thu hút và kích hoạt bạch cầu trung tính, thúc đẩy quá trình viêm. Phản ứng viêm liên quan đến nang trứng có thể trở nên nghiêm trọng hơn khi tổn thương tiến triển. Ví dụ, nồng độ IL-23 trong dịch nang và huyết thanh cao hơn đáng kể ở những người mắc LNMTC III-IV so với những người mắc giai đoạn I-II. Trong các bệnh viêm tự miễn, IL-23 là yếu tố liên quan có thể điều hòa các phản ứng viêm và miễn dịch của tế bào T, tế bào NK và đại thực bào. Khi các tế bào hạt của bệnh nhân LNMTC được nuôi cấy in vitro, mức độ của yếu tố hoại tử khối u TNF-α, IL-8 và IL-1b cao hơn so với nhóm đối chứng. Hơn nữa, nồng độ của yếu tố hạt nhân Kappa B (NF-kB), chất ức chế tiểu đơn vị beta kappa-B kinase và biểu hiện alpha của chất ức chế NF-kappa-B tăng trong các tế bào hạt từ bệnh nhân LNMTC buồng trứng, và đường truyền tín hiệu NF-kB được kích hoạt đáng kể khi tế bào hạt được nuôi cấy bằng TNF-α. NF-kB là chất điều hòa thiết yếu của phản ứng viêm tế bào và tăng cường viêm nhiễm thông qua kích hoạt các cytokine⁷.
 
Hoạt động của telomerase cao ở các nang khỏe mạnh, trong khi biểu hiện NF-kB trong tế bào hạt có tương quan nghịch với khối lượng tế bào trứng và hoạt động của telomerase cho thấy những thay đổi sau viêm trong tế bào hạt có hại cho sự phát triển của tế bào trứng. Tuy nhiên, vẫn chưa thấy sự khác biệt đáng kể về chemokine và cytokine gây viêm giữa những bệnh nhân bị u nang nội mạc tử cung được phẫu thuật cắt bỏ và những bệnh nhân LNMTC trong dịch nang không được điều trị.
 
Viêm và stress oxy hóa có liên quan với nhau và sự gia tăng stress oxy hóa có thể gây ra tình trạng viêm cấp tính và mãn tính. Stress oxy hóa có thể gây viêm thông qua một số cơ chế, bao gồm các thụ thể oligome hóa liên kết với Nucleotide, thụ thể TOLL và con đường NF-kB. Đồng thời, tình trạng viêm có thể dẫn đến stress oxy hóa. Mức độ stress oxy hóa ở vỏ buồng trứng xung quanh u nang nội mạc tử cung tăng đáng kể. Thành phần của dịch nang trứng cho thấy bệnh nhân mắc LNMTC có hàm lượng các chất oxy hóa như 8-hydroxy-2 deoxyguanosine, các loại oxy phản ứng, ion peroxynitrite, Nitric oxit và malondialdehyd cao hơn và hàm lượng các chất chống oxy hóa như peroxide dismutase, catalase thấp hơn, vitamin A, vitamin C, vitamin E và glutathione giảm. Điều này có thể liên quan đến tình trạng lão hóa do LNMTC gây ra, căng thẳng lưới nội chất và căng thẳng oxy hóa trong tế bào hạt cumulus. LNMTC có thể tác động đến chất lượng tế bào trứng bằng cách tạo ra stress oxy hóa trong tế bào hạt. Stress oxy hóa có thể gây ức chế tín hiệu rụng trứng, cản trở sự rụng trứng và làm giảm chất lượng tế bào trứng⁷.
 
LNMTC ảnh hưởng đến việc sản xuất hormone steroid của tế bào hạt
Sự tổng hợp và bài tiết hormone steroid của tế bào hạt rất quan trọng cho sự phát triển của nang trứng và do đó có thể ảnh hưởng đến chất lượng tế bào trứng. Lượng FSHR và LHR trên bề mặt tế bào hạt ở thành vách tăng đều đặn khi các nang trứng mở rộng và estrogen do tế bào hạt ở thành vách giải phóng có thể tăng cường sự tăng sinh của tế bào hạt cumulus. Sự phát triển nang trứng bất thường ở bệnh nhân LNMTC có liên quan đến đường truyền tín hiệu FSH hoạt động trên tế bào hạt và bệnh nhân LNMTC phản ứng với FSH kém hiệu quả hơn trong quá trình kích thích rụng trứng. Tuy nhiên, vẫn chưa biết LNMTC thay đổi tín hiệu FSHR như thế nào. Theo nghiên cứu gần đây⁹, nồng độ estrogen và testosterone trong dịch nang trứng của bệnh nhân LNMTC thấp hơn so với bệnh nhân không mắc LNMTC, nhưng lượng progesterone lại cao hơn. Khi nồng độ estrogen trong nang trứng thấp, điều này thường thể hiện sự suy giảm chất lượng tế bào trứng và thất bại của quá trình thụ tinh trong ống nghiệm. Đồng thời, nồng độ progesterone trong dịch nang trứng tăng lên khi mức độ nghiêm trọng của LNMTC tăng lên, trong khi nồng độ testosterone lại giảm. Các tế bào hạt sản xuất và tiết ra phần lớn hormone trong nang trứng, và nồng độ hormone trong dịch nang thể hiện khả năng tiết hormone steroid của tế bào hạt. Sự giải phóng progesterone tăng lên bởi tế bào hạt có thể liên quan đến việc tăng khả năng tự thực của tế bào hạt ở bệnh nhân LNMTC, thể hiện ở mức độ biểu hiện cao của Beclin-1 (BECN1) và khả năng thoái hóa lipoprotein mật độ thấp cao hơn. Sự ức chế BECN1 làm giảm khả năng tự thực của tế bào hạt và làm giảm quá trình tổng hợp progesterone do lipoprotein mật độ thấp gây ra. Hơn nữa, nồng độ PGE2 tăng bất thường trong dịch nang trứng của bệnh nhân LNMTC có thể tăng cường biểu hiện protein điều hòa cấp tính Steroidogen (StAR) và sự tổng hợp progesterone trong tế bào hạt. STAR có thể vận chuyển cholesterol từ màng ngoài ty thể đến màng trong ty thể và chuyển đổi cholesterol thành pregnenolone. Pregnenolone là tiền chất progestogen giúp cho progesterone được sản xuất để đáp ứng với 3β-HSD. Tuy nhiên, nghiên cứu của Sreerangaraja và cs, 2020⁹ cho thấy biểu hiện của STAR và 3β-HSD đã giảm trong tế bào hạt cumulus ở bệnh nhân LNMTC. Kết quả là, cơ chế LNMTC ảnh hưởng đến việc sản xuất progesterone bởi các tế bào hạt vẫn chưa rõ ràng và cần được nghiên cứu thêm.
 
Tế bào hạt từ bệnh nhân LNMTC biểu hiện thấp 3b-HSD và CYP19, làm suy giảm khả năng giải phóng chất ức chế β và estrogen. 3β-HSD có khả năng chuyển đổi dehydroepiandrosterone thành androstenediol. CYP19 xúc tác quá trình chuyển đổi androstenedione và testosterone thành estrone và estradiol tương ứng, đồng thời là enzyme giới hạn tốc độ quá trình sinh tổng hợp estrogen. Cả hai protein đều là chất điều hòa thiết yếu của quá trình tổng hợp estrogen và có tác dụng hạn chế tốc độ tổng hợp hormone steroid, do đó tế bào hạt sản xuất ít estrogen hơn. Cơ chế LNMTC can thiệp vào quá trình tổng hợp estrogen của tế bào hạt hiện vẫn chưa được rõ. LNMTC sẽ kích hoạt đường truyền tín hiệu protein kinase ERK1/2 được điều hòa ngoại bào trong tế bào hạt. Khi đường truyền tín hiệu ERK1/2 được kích hoạt sẽ ức chế sự sản xuất estrogen của CYP19 và thúc đẩy quá trình tạo ra progesterone bởi STAR. Nồng độ IL-6 tăng cao trong dịch nang trứng của bệnh nhân LNMTC có thể kích hoạt đường truyền tín hiệu ERK1/2 trong tế bào hạt.
 
LNMTC ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa năng lượng của ty thể trong tế bào hạt
Vì tế bào hạt là tế bào nuôi dưỡng tế bào trứng nên ty thể đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa năng lượng. Do đó, hình thái ty thể, số lượng biểu hiện DNA ty thể và hiệu quả tổng hợp adenosine-triphosphate (ATP) trong tế bào hạt đều ảnh hưởng đến tiềm năng phát triển tế bào trứng ở một mức độ nhất định. Ty thể từ tế bào hạt cumulus ở bệnh nhân LNMTC nhẹ cho thấy phù nề về hình thái, ty thể mờ và giảm sự phong phú biểu hiện DNA ty thể. Sau phẫu thuật, số lượng biểu hiện DNA ty thể trong tế bào hạt nang trứng của phụ nữ LNMTC tăng so với phụ nữ không mắc LNMTC. Điều này có thể liên quan đến sự gia tăng biểu hiện DNA ty thể trong tế bào hạt để bù sự thiếu chuyển hóa năng lượng của ty thể ở buồng trứng để thích ứng với tình trạng thiếu oxy trong môi trường phát triển nang trứng. Tế bào hạt cumulus ở bệnh nhân LNMTC tạo ra ít ATP hơn, mặc dù mức độ biểu hiện DNA ty thể vẫn không bị ảnh hưởng. Các protein cấu trúc của chuỗi hô hấp được mã hóa bởi DNA ty thể. Việc mất trình tự axit nucleic sẽ cản trở quá trình phosphoryl oxy hóa và giảm khả năng tạo ATP. Kết quả là, khi quá trình chuyển hóa năng lượng của ty thể tế bào hạt không đủ, chất lượng tế bào trứng sẽ bị ảnh hưởng. LNMTC cũng làm giảm chức năng màng trong ty thể trong tế bào hạt. Sự ổn định màng ty thể thúc đẩy việc duy trì chức năng sinh lý bình thường của tế bào. Điện thế màng ty thể bình thường cần thiết cho quá trình phosphoryl oxy hóa và tạo ra ATP. Tăng lượng glucose và tạo ra lactate cũng là dấu hiệu của sự chuyển hóa năng lượng ty thể bất thường ở tế bào hạt từ bệnh nhân LNMTC. Điều này có thể là do biểu hiện Prohibitin 1 (PHB1) tăng cao ở tế bào hạt của bệnh nhân LNMTC. Khi biểu hiện PHB1 giảm, biểu hiện của các enzyme liên quan đến chuyển hóa glucose, tiêu thụ glucose và tạo lactate ở tế bào hạt cũng giảm. Hơn nữa, Sirtuin 2 (SIRT2) ức chế sự thoái hóa phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 và Phosphoenolpyruvate carboxykinase, cytosolic (GTP) là enzyme giới hạn tốc độ trong quá trình tạo glucose. Biểu hiện SIRT2 được tăng cường trong các tế bào hạt của bệnh nhân LNMTC, cho thấy LNMTC tác động đến con đường trao đổi chất của tế bào hạt, được điều hòa bởi SIRT2.
 
Mối quan hệ giữa những bất thường của tế bào hạt do LNMTC gây ra và chất lượng tế bào trứng
Stress oxy hóa, viêm nhiễm, chuyển hóa năng lượng bất thường của ty thể, sản xuất steroid không phù hợp và quá trình chết theo chương trình trong tế bào hạt đều có thể làm giảm chất lượng tế bào trứng ở các mức độ khác nhau. Mặc dù có rất ít nghiên cứu về trạng thái bệnh lý bất thường của tế bào hạt, nhưng từ các nghiên cứu hiện tại, người ta biết rằng tình trạng bất thường của tế bào hạt do LNMTC tạo ra không tồn tại đơn lẻ mà chịu nhiều sự tương tác khác. Một phân tích phiên mã của tế bào hạt cumulus cho thấy các gen khác nhau giữa tế bào hạt cumulus trưởng thành và chưa trưởng thành chủ yếu liên quan đến chuyển hóa steroid, viêm, apoptosis, điều hòa chu kỳ tế bào và tái cấu trúc matrix ngoại bào. Trạng thái bất thường của tế bào hạt do LNMTC gây ra sẽ có ảnh hưởng đến sự trưởng thành của tế bào trứng. Theo nghiên cứu hiện nay, stress oxy hóa có thể là nguyên nhân sâu xa của nhiều tình trạng bất thường khác nhau. Stress oxy hóa do LNMTC sẽ tạo ra các loại oxy phản ứng, và sự gia tăng các loại oxy phản ứng trong nang trứng dẫn đến mất ổn định trục chính, hình thành nhiễm sắc thể bất thường và suy giảm khả năng phát triển tế bào trứng¹⁰. Hơn nữa, quá trình nitrat hóa protein được tăng cường trong tế bào hạt nang trứng của bệnh nhân LNMTC và là dấu hiệu phản ứng của các ion peroxynitrite. Các ion peroxynitrite có thể thay đổi hình dạng trục tế bào trứng và cấu trúc nhiễm sắc thể phụ thuộc vào liều lượng ion phản ứng. Stress oxy hóa có thể làm hỏng ty thể của tế bào hạt, ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa năng lượng của ty thể và sản xuất hormone steroid. Rối loạn chức năng ty thể tạo ra các gốc tự do, làm trầm trọng thêm tình trạng stress oxy hóa⁷. Hơn nữa, quá trình trưởng thành của nhân và tế bào chất không đồng bộ sẽ hạn chế sự phát triển phôi. Sự thất bại trong quá trình tạo steroid của ty thể ở tế bào hạt có thể dẫn đến sự phát triển tế bào trứng bất thường, đặc biệt khi nồng độ estrogen trong dịch nang trứng thấp và nồng độ progesterone cao, ảnh hưởng đến quá trình phân bào thích hợp và sự phân cắt muộn của tế bào trứng⁹. Tuy nhiên, vẫn chưa biết liệu mức độ progesterone trong dịch nang trứng của bệnh nhân LNMTC có khác với người bình thường hay không và chúng ta vẫn chưa biết cơ chế progesterone ảnh hưởng đến chất lượng tế bào trứng. Stress oxy hóa cũng có thể gây viêm tế bào hạt và apoptosis. Tình trạng viêm tế bào hạt thường xuyên cản trở khả năng phân bào của tế bào trứng. Tình trạng viêm do lipopolysaccharide gây ra làm tăng cường bài tiết IL-6 và IL-8 trong tế bào hạt, dẫn đến sự tắc nghẽn phân bào và sự thất bại trong việc vỡ túi mầm trong tế bào trứng. IL-6 có thể cản trở quá trình tổng hợp estrogen trong tế bào hạt, ảnh hưởng đến sự phát triển tế bào trứng. Một số nghiên cứu về nuôi cấy phôi đã chứng minh rằng IL-8, IL-12 và TNF-α trong dịch nang trứng của bệnh nhân LNMTC có mối liên hệ nghịch đảo với sự trưởng thành của tế bào trứng và chất lượng phôi. Việc sản xuất TNF-α bởi tế bào hạt cumulus có thể làm tăng sự lão hóa của tế bào trứng sau khi rụng trứng, đây có thể là nguyên nhân làm giảm chất lượng tế bào trứng⁷. Mặc dù cơ chế gây chết tế bào hạt do LNMTC gây ra vẫn chưa được biết rõ, nhưng quá trình chết theo chương trình do stress oxy hóa gây ra có thể được tạo ra do căng thẳng của lưới nội chất. Khi các nang LNMTC được so sánh với nang trứng ở phụ nữ bình thường, quá trình apoptosis của GC được tăng cường và có thể thấy rõ sự căng thẳng của mạng lưới nội chất. Quá trình chết của tế bào hạt giảm sau khi căng thẳng của mạng lưới nội chất giảm. Sự suy giảm DNA ty thể gây ra hiện tượng chết trong các tế bào hạt. Mặc dù các tế bào hạt ở bệnh nhân LNMTC có biểu hiện DNA ty thể bất thường, nhưng LNMTC ảnh hưởng như thế nào đến biểu hiện bất thường của RNA ty thể vẫn chưa được biết.
 
Kết luận
Chất lượng trứng suy giảm ở bệnh nhân LNMTC sẽ khiến việc mang thai của phụ nữ trở nên khó khăn hơn. Ngay cả với công nghệ hỗ trợ sinh sản, tỷ lệ sẩy thai vẫn cao. LNMTC chủ yếu làm giảm chất lượng tế bào trứng bằng cách gây chết tế bào, viêm, stress oxy hóa, rối loạn tạo steroid và chuyển hóa năng lượng ty thể bất thường, điều này cũng đưa ra hướng điều trị để cải thiện tỷ lệ thành công của công nghệ hỗ trợ sinh sản ở bệnh nhân LNMTC.
 
Mặc dù các trạng thái bất thường ở LNMTC thường xuyên ảnh hưởng lẫn nhau, nhưng cơ chế liên kết giữa nhiều trạng thái bất thường của tế bào hạt do LNMTC tạo ra vẫn chưa được biết rõ. Ngoài ra, trạng thái bất thường của tế bào hạt ảnh hưởng đến tế bào trứng như thế nào theo cơ chế hoặc con đường nào cũng chưa được biết rõ. Bệnh nhân mắc LNMTC có thể mang thai bằng công nghệ hỗ trợ sinh sản nhưng vẫn chưa biết liệu sức khỏe của thế hệ con có bị ảnh hưởng do chất lượng tế bào trứng kém hay không. Về mặt công nghệ, hiện nay có nhiều nghiên cứu về việc chiết xuất tế bào hạt từ nang trứng. Vì tế bào hạt cumulus và tế bào hạt ở thành vách phục vụ các chức năng khác nhau trong nang trứng nên hầu hết các nghiên cứu không phân biệt giữa hai loại này khi loại bỏ tế bào hạt khỏi nang trứng. Do đó, nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào cách cải thiện tình trạng bất thường của tế bào hạt do LNMTC gây ra để hiểu rõ hơn về cơ chế mà trạng thái bất thường của tế bào hạt ảnh hưởng đến chất lượng tế bào trứng. Chúng ta có thể can thiệp sớm hơn để đạt được tế bào hạt tốt hơn, tăng cường nội tiết sinh sản, từ đó tăng tỷ lệ mang thai và sức khỏe của thế hệ con nếu chúng ta hiểu LNMTC ảnh hưởng như thế nào đến chất lượng tế bào trứng bằng cách thay đổi tế bào hạt.
 
 
Tài liệu tham khảo

1. Horne AW, Missmer SA. Pathophysiology, diagnosis, and management of endometriosis. BMJ (2022) 379:e070750. doi: 10.1136/bmj-2022-070750
2. Saunders PTK, Horne AW. Endometriosis: Etiology, pathobiology, and therapeutic prospects. Cell (2021) 184(11):2807–24. doi: 10.1016/j.cell.2021.04.041
3. Edi R, Cheng T. Endometriosis: Evaluation and treatment. Am Fam Physician (2022) 106(4):397–404.
4. Bonavina G, Taylor HS. Endometriosis-associated infertility: From pathophysiology to tailored treatment. Front Endocrinol (Lausanne) (2022) 13:1020827. doi: 10.3389/fendo.2022.1020827
5. Alshehre SM, Narice BF, Fenwick MA, Metwally M. The impact of endometrioma on in vitro fertilisation/intra-cytoplasmic injection IVF/ICSI reproductive outcomes: a systematic review and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet (2021) 303(1):3–16. doi: 10.1007/s00404-020-05796-9
6. Eppig JJ. Reproduction: Oocytes call, granulosa cells connect. Curr Biol (2018) 28 (8):R354–6. doi: 10.1016/j.cub.2018.03.005
7. Fan W, Yuan Z, Li M, Zhang Y, Nan F. Decreased oocyte quality in patients with endometriosis is closely related to abnormal granulosa cells. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Aug 16;14:1226687. doi: 10.3389/fendo.2023.1226687. PMID: 37664845; PMCID: PMC10469306.
8. Yland J, Carvalho LFP, Beste M, Bailey A, Thomas C, Abrão MS, et al. Endometrioma, the follicular fluid inflammatory network and its association with oocyte and embryo characteristics. Reprod BioMed Online (2020) 40(3):399–408. doi: 10.1016/j.rbmo.2019.12.005
9. Sreerangaraja Urs DB, Wu WH, Komrskova K, Postlerova P, Lin YF, Tzeng CR, et al. Mitochondrial function in modulating human granulosa cell steroidogenesis and female fertility. Int J Mol Sci (2020) 21(10):3592. doi: 10.3390/ijms21103592
10. Sasaki H, Hamatani T, Kamijo S, Iwai M, Kobanawa M, Ogawa S, et al. Impact of oxidative stress on age-associated decline in oocyte developmental competence. Front Endocrinol (Lausanne) (2019) 10:811. doi: 10.3389/ fendo.2019.00811

Từ khóa: Sự bất thường của tế bào hạt ảnh hưởng đến chất lượng noãn ở bệnh nhân lạc nội mạc tử cung