Ths. Lê Thị Bích Phượng
Olea Fertility Nha Trang - Bệnh viện Đa khoa quốc tế Vinmec Nha Trang
 
GIỚI THIỆU
Lạc nội mạc tử cung được xem là một trong những nguyên nhân ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của phụ nữ. Đây là một bệnh lý đặc trưng bởi sự hiện diện của biểu mô giống nội mạc tử cung và/hoặc mô đệm bên ngoài nội mạc tử cung và cơ tử cung, thường đi kèm quá trình viêm (1). Ước tính có khoảng 25- 50% phụ nữ vô sinh có sự hiện diện của lạc nội mạc tử cung (Theo Ủy ban thực hành của Hiệp hội Y học Sinh sản Hoa Kỳ- ASRM, 2013) (2). Tuy nhiên, các cơ chế bệnh sinh cơ bản giải thích cho mối tương quan này vẫn chưa được làm rõ. Hầu hết các nghiên cứu trước đây đều ghi nhận tác động của lạc nội mạc tử cung lên chất lượng noãn và phôi. Vì chất lượng noãn và phôi là hai yếu tố quan trọng quyết định sự thành công của một chu kỳ điều trị IVF, nên tỉ lệ thành công có xu hướng giảm ở những bệnh nhân được chẩn đoán vô sinh do lạc nội mạc tử cung (3).
 
Trong kỷ nguyên áp dụng kỹ thuật công nghệ hiện đại vào hỗ trợ sinh sản, sự ra đời của hệ thống nuôi cấy theo dõi phôi liên tục time-lapse và sự phát triển của các kỹ thuật tầm soát di truyền tiền làm tổ đã cung cấp được nhiều thông tin về động học phát triển và đặc điểm di truyền của từng nhóm bệnh đặc thù. Cùng với sự phát triển này, mối quan tâm về tác động của lạc nội mạc tử cung lên động học và đặc điểm di truyền phôi ngày càng nhiều. Bài tổng quan này nhằm mục đích giới thiệu sơ lược về một số cơ chế tác động của lạc nội mạc tử cung lên chất lượng noãn và sự phát triển phôi cũng như trình bày các chứng cứ y văn xoay quanh động học và đặc điểm di truyền phôi của bệnh nhân lạc nội mạc tử cung trong điều trị IVF.
 
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG LÊN ĐỘNG HỌC VÀ DI TRUYỀN PHÔI
Gia tăng sản xuất gốc oxy hoá tự do (ROS)
Mối tương quan giữa lạc nội mạc tử cung và ROS đã được đánh giá trong nhiều nghiên cứu. Sự gia tăng sản xuất ROS do tổn thương nội mạc tử cung được chứng minh là do tốc độ tăng sinh nhanh của các tế bào nội mạc. Việc sản sinh ROS từ tổn thương nội mạc tử cung có thể ảnh hưởng bất lợi đến vi môi trường trong ống dẫn trứng, các nang trứng đang phát triển cũng như chất lượng tế bào trứng và phôi thông qua rối loạn điều hoà trực tiếp lên chu trình tế bào và gián tiếp qua hiện tượng viêm (1). Một số cơ chế tác động của ROS lên tế bào và mô sinh sản đã được phân tích và báo cáo bao gồm sự suy giảm chức năng ti thể làm giảm tổng hợp ATP, suy giảm chức năng enzyme làm rối loạn quá trình tổng hợp protein, rối loạn cấu trúc màng tế bào, tăng ion Canxi nội bào hay tác động đến cấu trúc DNA nhân (4)… Từ những tác động trên, ảnh hưởng của lạc nội mạc tử cung thông qua ROS lên chất lượng noãn và sự phát triển của phôi cũng được báo cáo. Các nghiên cứu trước đây cho thấy, ROS gây ra tác động bất lợi đến sự trưởng thành của noãn, quá trình hình thành steroid trong buồng trứng, quá trình rụng trứng cũng như khả năng phát triển và làm tổ của phôi nang, suy giảm nghiêm trọng cấu trúc DNA và sau đó là chết tế bào (5). Trong các nghiên cứu trên noãn chuột, ROS được xem là tác nhân phá vỡ trạng thái cân bằng động của các vi ống thoi vô sắc trong quá tình phân tách, làm mất chuyển động của các vi ống, dẫn đến phân chia nhiễm sắc thể không chính xác trong suốt quá trình giảm phân. Trạng thái không ổn định của quá trình phân chia nhiễm sắc chất là một trong những nguyên nhân dẫn đến lệch bội (6). Ngoài ra, các gốc oxy hoá tự do cũng có tác động tiêu cực đến sự phát triển và động học phôi. Một số nghiên cứu trước đây trên mô hình phôi động vật cho thấy, phôi ngưng phát triển do ROS có thể hồi phục sau khi bổ sung các hợp chất chống oxy hoá vào môi trường nuôi cấy. ROS cũng tác động tiêu cực lên cấu trúc màng tế bào noãn thông qua peroxid hoá lipid. Điều này làm tăng tính thấm và suy giảm tính toàn vẹn của màng, làm tổn hại nghiêm trọng đến cấu trúc DNA dẫn đến thoái hoá noãn. Ngoài ra, quá trình peroxid hoá lipid còn tác động đến quá trình phân chia tế bào, chuyển hoá trao đổi chất và chức năng của ti thể từ đó làm giảm khả năng làm tổ của phôi (1).
 
Gián đoạn quá trình giảm phân
Trong vô số con đường đã được chứng minh là nguyên nhân gây vô sinh có liên quan đến lạc nội mạc tử cung, những thay đổi của thoi vô sắc làm tăng tỉ lệ lệch bội đã được đề xuất (7). Thoi vô sắc là thành phần cơ bản đảm bảo sự phân chia chính xác của vật liệu di truyền trong quá trình giảm phân. Tính toàn vẹn của thoi vô sắc được xem là dấu hiệu tiềm năng cho chất lượng noãn và động học phôi (8). Trong các nghiên cứu trên mô hình cho noãn chuột tiếp xúc với dịch phúc mạc của bệnh nhân lạc nội mạc tử cung, các tác giả đã phát hiện sự gián đoạn nghiêm trọng tại các vi ống và nhiễm sắc thể, và điều này được chứng minh có thể là do sự thay đổi trong thoi vô sắc (9). Bên cạnh đó, lạc nội mạc tử cung cũng được chứng minh là có ảnh hưởng đến quá trình trưởng thành nhân và tế bào chất của noãn, từ đó ảnh hưởng đến tỉ lệ thụ tinh, chất lượng và di truyền của phôi. Tuy nhiên với chứng cứ y văn hiện tại, tỉ lệ lệch bội ở những bệnh nhân lạc nội mạc tử cung vẫn còn gây nhiều tranh cãi, vì các bằng chứng đối lập về tỉ lệ lệch bội ở những bệnh nhân có và không có lạc nội mạc tử cung.
 
ĐỘNG HỌC PHÔI CỦA BỆNH NHÂN LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG
Trong nghiên cứu so sánh động học của phôi từ bệnh nhân lạc nội mạc tử cung với nhóm chứng, Natalia và cộng sự đã chứng minh được rằng động học hình thái phôi ở bệnh nhân lạc nội mạc tử cung chậm hơn đáng kể so với nhóm chứng. Theo đó, động học phôi từ giai đoạn 2 đến 8 tế bào, thời gian nén, quá trình hình thành khoang phôi và tạo phôi nang cũng chậm hơn đáng kể. Ngoài ra, nghiên cứu còn cho thấy các cột mốc quan trọng trong chu kỳ tế bào bị chậm hơn. Ở những bệnh nhân lạc nội mạc tử cung, khả năng phát triển thành phôi nang, số lượng phôi nang và độ nở rộng của phôi nang kém hơn nhiều so với nhóm chứng. Tuy nhiên, không có sự khác biệt về tỉ lệ thai lâm sàng và tỉ lệ sinh sống giữa hai nhóm (10). Nghiên cứu khác của Schenk và cộng sự thực hiện so sánh động học của 1148 phôi từ hai nhóm bệnh nhân lạc nội mạc tử cung và không lạc nội mạc tử cung cho thấy các thông số động học phôi không có sự khác biệt giữa hai nhóm. Tuy nhiên sự đồng bộ hoá của quá trình phân chia phôi sớm (s2) ở bệnh nhân lạc nội mạc tử cung diễn ra sớm hơn so với nhóm chứng (11). Ngược lại, nghiên cứu của Boynukalin và cộng sự đã chỉ ra rằng thời gian của chu kỳ tế bào đầu tiên (cc1) diễn ra nhanh hơn, tuy nhiên thời gian tống xuất thể cực (tPB), thời gian xuất hiện tiền nhân (tPNa) và s2 bị trì hoãn ở nhóm phôi của bệnh nhân lạc nội mạc tử cung so với nhóm chứng (12). Nghiên cứu khác của Freis và cộng sự báo cáo rằng thời gian đồng bộ phân chia từ 2 đến 8 tế bào (CS2-8) chậm hơn nhưng thời gian đồng bộ phân chia từ 4 đến 8 tế bào (CS4-8) diễn ra nhanh hơn ở phôi của bệnh nhân lạc nội mạc tử cung so với nhóm chứng. Các thông số động học khác không có sự khác biệt giữa hai nhóm (13). Cho đến thời điểm hiện tại, số lượng nghiên cứu về mối tương quan giữa lạc nội mạc tử cung và các thông số động học phôi vẫn còn hạn chế, cỡ mẫu của các nghiên cứu đã công bố vẫn chưa đủ mạnh để đánh giá chính xác tác động của lạc nội mạc tử cung lên động học phôi.
 
ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN PHÔI CỦA BỆNH NHÂN LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG
Hiện nay, kết quả của các nghiên cứu đánh giá mối tương quan giữa lạc nội mạc tử cung và đặc điểm di truyền của phôi vẫn còn hạn chế và gây nhiều tranh cãi. Gianaroli và cộng sự đã thực hiện phân tích di truyền thể cực của các bệnh nhân thực hiện IVF do lạc nội mạc tử cung, kết quả nghiên cứu cho thấy có mối quan hệ giữa lạc nội mạc tử cung và tần suất xuất hiện lỗi trong các loại nhiễm sắc thể 13, 15, 16, 18 và 21. Khi so sánh tỉ lệ noãn mang thể cực lệch bội của bệnh nhân lạc nội mạc tử cung với nhóm chứng, kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng tỉ lệ thể cực lệch bội ở nhóm lạc nội mạc tử cung cao hơn đáng kể (14). Ngược lại, nghiên cứu hồi cứu của Juneau và cộng sự (2017) thực hiện phân tích tỉ lệ lệch bội trên 1880 phôi nang cho thấy không có sự khác biệt về tỉ lệ phôi lệch bội giữa nhóm lạc nội mạc tử cung và nhóm chứng (7). Nghiên cứu bệnh chứng của Vaiarelli và cộng sự đã chỉ ra rằng tỉ lệ phôi nang nguyên bội trên tổng số noãn thụ tinh không khác biệt giữa hai nhóm bệnh nhân có và không có lạc nội mạc tử cung. Các kết quả phôi học cũng như kết quả điều trị trong chu kỳ chuyển phôi nguyên bội cũng không có sự khác biệt (15). Trong khi nghiên cứu khác của Yan và cộng sự thực hiện đánh giá trên 7092 phôi sinh thiết cho thấy tỉ lệ phôi nguyên bội thấp hơn ở phụ nữ lạc nội mạc tử cung so với nhóm chứng (53% với 62%, P= 0,012). Tuy nhiên sau khi điều chỉnh các thông số như mức FSH cơ bản, liều đầu kích thích buồng trứng, tổng liều FSH và nồng độ FSH ngày tiêm hCG, kết quả nghiên cứu cho thấy tỉ lệ nguyên bội không có sự khác biệt về hai nhóm (16).
 
KẾT LUẬN
Theo Ủy ban thực hành của Hiệp hội Y học Sinh sản Hoa Kỳ- ASRM, mối quan hệ mật thiết giữa lạc nội mạc tử cung và vô sinh vẫn chưa được minh chứng rõ ràng (2). Nhìn chung, các chứng cứ y văn hiện tại cho thấy một trong những nguyên nhân chính gây vô sinh ở bệnh nhân lạc nội mạc tử cung là do giảm số lượng noãn trưởng thành từ đó giảm số lượng và chất lượng phôi. Ngoài ra, một số nghiên cứu còn chỉ ra rằng, lạc nội mạc tử cung có cơ chế tác động đến động học và di truyền của phôi thông qua quá trình sản sinh các gốc oxy hoá tự do và gián đoạn quá trình giảm phân.
 
Việc sử dụng các công nghệ hiện đại như hệ thống theo dõi phôi liên tục hay phân tích di truyền phôi tiền làm tổ đã cho phép phát hiện được những thay đổi trong hình thái, chất lượng phôi kém, động học bất thường và tỉ lệ lệch bội cao hơn ở nhóm bệnh nhân lạc nội mạc tử cung. Mặc dù số lượng y văn đánh giá về mối quan hệ giữa động học và đặc điểm di truyền phôi ở bệnh nhân lạc nội mạc tử cung vẫn còn hạn chế và kết quả còn gây nhiều tranh cãi, nhưng cũng góp phần cung cấp thêm thông tin cho những nghiên cứu sau này.
 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.        Simopoulou M, Rapani A, Grigoriadis S, Pantou A, Tsioulou P, Maziotis E, et al. Getting to know endometriosis‐related infertility better: A review on how endometriosis affects oocyte quality and embryo development. Vol. 9, Biomedicines. MDPI AG; 2021.
2.        Endometriosis and infertility: A committee opinion. Fertil Steril. 2012;98(3):591–8.
3.        Máté G, Bernstein LR, Török AL. Endometriosis Is a Cause of Infertility. Does Reactive Oxygen Damage to Gametes and Embryos Play a Key Role in the Pathogenesis of Infertility Caused by Endometriosis? Vol. 9, Frontiers in Endocrinology. Frontiers Media S.A.; 2018.
4.        Mashayekhi S, Salehi Z, Zahiri Z, Mirzajani E, Shahangian S. Correlation between serum and peritoneal fluid glutathione S-transferases T1 concentration with different stages of endometriosis. Middle East Fertil Soc J. 2018 Mar 1;23(1):23–6.
5.        Sanchez AM, Pagliardini L, Cermisoni GC, Privitera L, Makieva S, Alteri A, et al. Does endometriosis influence the embryo quality and/or development? Insights from a large retrospective matched cohort study. Diagnostics. 2020;10(2).
6.        Amreen S, Kumar P, Gupta P, Rao P. Evaluation of oxidative stress and severity of endometriosis. J Hum Reprod Sci. 2019 Jan 1;12(1):40–6.
7.        Juneau C, Kraus E, Werner M, Franasiak J, Morin S, Patounakis G, et al. Patients with endometriosis have aneuploidy rates equivalent to their age-matched peers in the in vitro fertilization population. Fertil Steril. 2017 Aug 1;108(2):284–8.
8.        Sharma RK, Azeem A, Agarwal A. Spindle and chromosomal alterations in metaphase II oocytes. Vol. 20, Reproductive Sciences. 2013. p. 1293–301.
9.        Mansour G, Sharma RK, Agarwal A, Falcone T. Endometriosis-induced alterations in mouse metaphase II oocyte microtubules and chromosomal alignment: A possible cause of infertility. Fertil Steril. 2010 Oct;94(5):1894–9.
10.      Llarena NC, Hur CE, Yao M, Schwartz K, Falcone T, Desai N. The impact of endometriosis on embryo morphokinetics: embryos from endometriosis patients exhibit delayed cell cycle milestones and decreased blastulation rates. J Assist Reprod Genet. 2022 Mar 1;39(3):619–28.
11.      Schenk M, Kröpfl JM, Hörmann-Kröpfl M, Weiss G. Endometriosis accelerates synchronization of early embryo cell divisions but does not change morphokinetic dynamics in endometriosis patients. PLoS One. 2019 Aug 1;14(8).
12.      Boynukalin FK, Serdarogullari M, Gultomruk M, Coban O, Findikli N, Bahceci M. The impact of endometriosis on early embryo morphokinetics: a case-control study. Syst Biol Reprod Med. 2019 May 4;65(3):250–7.
13.      Freis A, Dietrich JE, Binder M, Holschbach V, Strowitzki T, Germeyer A. Relative Morphokinetics Assessed by Time-Lapse Imaging Are Altered in Embryos From Patients With Endometriosis. Reproductive Sciences. 2018 Aug 1;25(8):1279–85.
14.      Gianaroli L, Magli MC, Cavallini G, Crippa A, Capoti A, Resta S, et al. Predicting aneuploidy in human oocytes: Key factors which affect the meiotic process. Human Reproduction. 2010;25(9):2374–86.
15.      Vaiarelli A, Venturella R, Cimadomo D, Conforti A, Pedri S, Bitonti G, et al. Endometriosis shows no impact on the euploid blastocyst rate per cohort of inseminated metaphase-II oocytes: A case-control study. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. 2021 Jan 1;256:205–10.
16.      Yan N, Yuan X, Huang S, Jie H, Wang J, Yuan Y. Ovarian endometrioma increases the embryo aneuploid rate: an analysis of 7092 biopsied blastocysts from fertile monogenetic disease carriers. BMC Womens Health. 2023 Dec 1;23(1).

Từ khóa: Ảnh hưởng của lạc nội mạc tử cung lên kết quả động học và đặc điểm di truyền của phôi trong điều trị IVF