BS CKI Nguyễn Tuấn Anh – BV Hỗ trợ sinh sản và Nam học Sài Gòn
 
Phác đồ kích thích buồng trứng kết hợp Progestin (Progestin primed ovarian stimulation – PPOS) đang được sử dụng ngày một phổ biến, không chỉ mang lại hiệu quả tương đương với những phác đồ kích thích buồng trứng kinh điển mà còn có những ưu thế về kinh tế, thuận tiện và thân thiện hơn với những bệnh nhân không có ý định chuyển phôi tươi.
 
Đại cương
Kích thích buồng trứng là một bước quan trọng trong thụ tinh trong ống nghiệm, nhằm thu được nhiều noãn bào để tiến hành IVF hoặc ICSI. Các phác đồ kích thích buồng trứng không những cần hướng tới hiệu quả điều trị, mà còn cần hướng tới nhiều vấn đề khác như tính hiệu quả - chi phí, tính thân thiện, sự thoải mái và giảm gánh nặng điều trị cho người bệnh, sự thuận tiện cho nhân viên y tế trong thực hành lâm sàng. Hiện nay, chuyển phôi đông lạnh đang cho thấy ưu thế hơn so với chuyển phôi tươi. Cùng với đó, sự phát triển về các kỹ thuật đông lạnh phôi hiện nay cũng có những bước nhảy vọt, cải thiện về tỷ lệ sống của phôi sau rã đông, tỷ lệ thai,… điều này cũng góp phần tránh được những hạn chế khi kích thích buồng trứng liên quan đến tác động tiêu cực của nội tiết tố đối với khả năng tiếp nhận của nội mạc tử cung. Tiếp theo nữa, rất nhiều phác đồ kích thích buồng trứng cũng đã được tìm ra nối tiếp theo những phác đồ kích trứng kinh điển nhằm mục đích tạo ra sự thuận lợi cho bệnh nhân có thể kích thích buồng trứng bất cứ thời điểm nào trong chu kỳ kinh nguyệt mà vẫn đảm bảo được hiệu quả khi kích thích buồng trứng, như phác đồ Duo-stimulation, phác đồ Random Start… Do vậy, các nhà lâm sàng nhận thấy rằng việc kích thích buồng trứng ở giai đoạn hoàng thể mặc dù có sự xuất hiện của progesterone trong quá trình kích thích buồng trứng nhưng vẫn có thể thu được noãn bào và vẫn đảm bảo hiệu quả về thụ tinh (Massin N, 2017). 
 
Vấn đề tiếp theo nữa, đó là thuốc ức chế rụng trứng. Tăng LH luôn là nguyên nhân chính có thể dẫn đến hủy chu kỳ khi kích thích buồng trứng. Các chất đồng vận và đối vận của hormone giải phóng gonadotropin (GnRH) đã được sử dụng thành công để ức chế tuyến yên đã được sử dụng trong hơn ba thập kỷ. Tuy nhiên, sử dụng GnRH antagonist có khả năng thất bại trong ức chế rụng trứng khoảng 3-10% trong quá trình kích thích buồng trứng. Và việc sử dụng GnRH agonist để đồng bộ nang noãn lại phát sinh nhiều vấn đề ảnh hưởng đến bệnh nhân, nên nhu cầu thực hành lâm sàng vẫn cần có nghiên cứu về phác đồ kích thích buồng trứng để thuận tiện cho bệnh nhân hơn. Có thể nguồn cảm hứng từ sự ức chế gonadotropin nội sinh của progesterone trong giai đoạn hoàng thể, lần đầu tiên Kuang và cộng sự vào năm 2015 (Kuang, 2015) đã sử dụng medroxyprogesterone acetate (MPA) để ức chế LH khi kích thích buồng trứng và kết quả thu được tương đương với phác đồ ngắn. Theo tác giả Chabbert Buffet và cộng sự, Progesterone có thể làm giảm tần số xung của GnRH (Chabbert Buffet et al, 2000) và ức chế sự trao đổi tín hiệu giữa estradiol và GnRH (Harris et al, 1999) từ đó điều chỉnh làm giảm sự chế tiết LH. Progesterone có thể ngăn sự tăng LH này ở cả giai đoạn pha nang noãn sớm và giai đoạn đầu của pha hoàng thể (Dierschke, 1973).
 
Tất cả những vấn đề trên có thể là khởi nguồn cho sự xuất hiện của phác đồ PPOS (Progestin primed ovarian stimulation). Phác đồ kích thích buồng trứng này sử dụng progestin để ức chế sự rụng trứng áp dụng cho hầu hết bệnh nhân, không có chỉ định chuyển phôi tươi, kích thích buồng trứng vào bất cứ thời điểm nào trong chu kỳ kinh.
 
Phác đồ PPOS

Hình 1: Phác đồ kích thích buồng trứng PPOS
 
Sử dụng progesterone để ức chế LH khi kích thích buồng trứng có thể dùng 1 trong 3 loại progesterone:
+ Medroxyprogesterone acetate (MPA)
+ Micronized Progesterone dạng vi hạt
+ Dydrogesterone
 
Các loại progesterone này khi sử dụng trong phác đồ kích thích buồng trứng đều có hiệu quả ức chế LH và kết cục thai kỳ hiệu quả (Ata B, 2021). Tuy nhiên vẫn có một vài sự khác biệt.
 
Đối với thuốc MPA, có vai trò ức chế trung tâm như một chất đối kháng thụ thể progesterone. Người ta biết rằng điều trị liên tục liều thấp bằng MPA có thể ức chế sự rụng trứng và có liên quan đến sự gián đoạn quá trình hình thành nang trứng. Khi kích thích buồng trứng thường sử dụng với liều 10mg/ngày, các nghiên cứu cho thấy khi sử dụng MPA không ảnh hưởng đến các phương pháp định lượng progesterone thông thường, không gây cường androgen và có tác dụng ức chế đỉnh LH sâu hơn. Tuy nhiên tổng liều FSH sử dụng khi kích thích buồng trứng lại cao hơn các nhóm còn lại (Kuang, 2015). Ở nhóm thuốc progesterone vi hạt hay dydrogesterone, việc ức chế đỉnh LH khi kích thích buồng trứng cũng có hiệu quả tương đương khi so sánh với phác đồ ngắn. Sử dụng utrogestan với liều 100 -200 mg/ngày hay duphaston 20 mg/ngày cũng đều có tác dụng. Ức chế rụng trứng bằng duphaston trong quá trình kích thích buồng trứng không làm ảnh hưởng đến phương pháp định lượng progesterone.
 
Có thể sử dụng progesterone trong phác đồ PPOS bằng 2 cách: PPOS cố định và PPOS linh hoạt. Progestin được bắt đầu sử dụng cùng với gonadotropin trong PPOS cố định. Trong khi đó, PPOS linh hoạt sẽ sử dụng progestin muộn hơn, thường sử dụng khi nang noãn bắt đầu đạt kích thước từ 12-14mm, vào ngày thứ 7 khi kích thích buồng trứng hoặc khi nồng độ estradiol huyết thanh trên 200-300 pg/ml, tuỳ vào từng trường hợp (Turkgeldi, 2022; Chen Y, 2023). Cả hai phác đồ đều sử dụng progestin liên tục cho đến ngày tiêm mũi thuốc rụng trứng. Trong nghiên cứu hồi cứu của Turkgeldi và cộng sự, kết quả cho thấy sự tương đương về thời gian kích trứng trung bình (8 ngày so với 8 ngày), số lượng cụm noãn (4,0 so với 5,5), tỷ lệ trứng MII (3 so với 4), tỷ lệ trứng trưởng thành (0,67 so với 0,70) và tỷ lệ rụng trứng sớm tương đương ở 2 phác đồ. Một nghiên cứu hồi cứu khác khi so sánh giữa 2 phác đồ PPOS cố định và linh hoạt cũng không có sự khác biệt về thời gian kích thích buồng trứng, tổng liều gonadotropin và tỷ lệ hoàng thể hoá sớm (Doğan Durdağ G, 2023). Đối với nhóm bệnh nhân có dự trữ buồng trứng kém theo phân loại POSEIDON, nghiên cứu hồi cứu của Chen và cộng sự sử dụng phác đồ PPOS cố định và PPOS linh hoạt. Về tỷ lệ tăng LH sớm (4,2% so với 6,8%) và tỷ lệ rụng trứng sớm (0,8 % so với 0,5%) là tương đương giữa 2 phác đồ, PPOS linh hoạt có số lượng trứng thu được ít hơn (2,87 ± 2,03 so với 3,76 ± 2,32, p < 0,001) nhưng tỷ lệ trứng trưởng thành cao hơn. Tuy nhiên số lượng phôi hữu dụng và tỷ lệ trẻ sinh sống tích luỹ tương đương nhau ở 2 nhóm bệnh nhân. Tính hữu dụng của phác đồ PPOS linh hoạt mang lại còn thể hiện ở khả năng chuyển đổi từ phác đồ đối vận GnRH nếu có chỉ định trữ phôi toàn bộ phát sinh trong quá trình kích thích buồng trứng trước khi sử dụng GnRH antagonist.
 
Về thời gian kích hoạt trưởng thành đến khi chọc hút noãn (Trigger to oocyte retrieval interval – TORI), nghiên cứu của Shen và cộng sự cho thấy rằng TORI trong khoảng thời gian từ 36,4 đến 37,8 mang lại tỷ lệ trưởng thành tế bào noãn cao hơn so với TORI từ 35,6 đến 36,4 khi sử dụng phác đồ PPOS (Shen, 2019). Tuy nhiên trong phần lớn các nghiên cứu khác về TORI thì khoảng thời gian từ 35-36 giờ cũng không có sự khác biệt về kết quả lâm sàng so với các chu kỳ kích thích buồng trứng sử dụng GnRH. Vì vậy vẫn cần có thêm nhiều nghiên cứu hơn để có thể khẳng định rằng PPOS có cần TORI dài hơn hay không.
 
Ngoài những vấn đề trên, phác đồ PPOS so sánh với phác đồ sử dụng GnRH đối vận còn thấy mặt ưu điểm về chi phí, bởi đối với nhóm thuốc GnRH đối vận hiện nay giá thành vẫn còn cao và bệnh nhân phải tiêm thuốc hàng ngày. Việc sử dụng phác đồ downregulation GnRH agonist thúc đẩy sự đồng bộ hóa nang noãn, tuy nhiên lại dẫn đến quy trình phức tạp hơn, tăng chi phí và nguy cơ mắc hội chứng quá kích buồng trứng (OHSS) cao hơn do bắt buộc phải sử dụng hCG để kích hoạt rụng trứng.
 
Khi kích thích buồng trứng bằng phác đồ PPOS, bệnh nhân bắt buộc phải trữ phôi lại, không thể chuyển phôi tươi. Tuy nhiên việc trữ phôi toàn bộ và lên kế hoạch chuyển phôi cho chu kỳ tiếp theo cũng sẽ mang lại một số lợi điểm. Thứ nhất, việc tăng progesterone trong giai đoạn nang noãn muộn có thể liên quan đến tỷ lệ thai thấp hơn nếu chuyển phôi tươi. Thứ hai, việc trữ phôi lại cũng có thể có lợi thế về việc theo dõi trường hợp phôi phát triển chậm cũng như sự đồng bộ của nội mạc tử cung cũng được đảm bảo hơn khi chuẩn bị nội mạc tử cung ở chu kỳ sau. Thứ ba, kể cả khi sử dụng PPOS để kích thích buồng trứng trong giai đoạn hoàng thể hay kích thích buồng trứng kép hay kích thích buồng trứng ngẫu nhiên thì trữ phôi cũng là phương án điều trị bất kể cho nhóm bệnh nhân có giảm dự trữ buồng trứng hay không. Và trữ lạnh cũng phù hợp cho nhóm chỉ định xét nghiệm di truyền tiền làm tổ (PGT) với phôi và cũng phù hợp với nhóm bệnh nhân trữ noãn để bảo toàn khả năng sinh sản. Những chỉ định để trữ lạnh phôi hay noãn trên hoàn toàn phù hợp với phác đồ PPOS.
 
Ở bệnh nhân giảm dự trữ buồng trứng, PPOS đã được chứng minh là có hiệu quả hơn trong việc ức chế LH vì tỷ lệ tăng LH sớm thấp hơn đáng kể trong phác đồ PPOS. Mặt khác, việc áp dụng PPOS ở bệnh nhân dự trữ buồng trứng bình thường dường như thu được nhiều noãn bào, tế bào trứng MII và phôi sống hơn. Đối với nhóm phụ nữ có hội chứng buồng trứng đa nang, PPOS dường như cũng cho thấy tỷ lệ mắc OHSS đã được chứng minh là thấp hơn đáng kể, tuy nhiên cơ chế cũng chưa được rõ ràng. Ở nhóm bệnh nhân ung thư âm tính với các thụ thể progesterone, PPOS cũng hoàn toàn là một phương án phù hợp (Oliveira R, 2021). Đã có rất nhiều nghiên cứu so sánh PPOS với các chu kỳ kích thích buồng trứng có sử dụng GnRH và hầu như có thể sử dụng cho tất cả các nhóm bệnh nhân: dự trữ buồng trứng cao hay bình thường hay thấp, xin cho noãn, lạc nội mạc tử cung hay ở nhóm bệnh nhân ung thư đều có kết quả tương đương về mặt lâm sàng. PPOS hoàn toàn là phác đồ kích thích buồng trứng thân thiện với bệnh nhân, tiết kiệm chi phí và hoàn toàn phù hợp với nhóm bệnh nhân không chuyển phôi tươi.
 
 
Kết luận
Với nhiều ưu điểm vượt trội về sự thuận tiện, thân thiện và kinh tế đối với bệnh nhân và hiệu quả lâm sàng tương đương với các phác đồ kích thích buồng trứng khác, PPOS có tiềm năng trở thành phác đồ kích trứng phổ biến nhất có thể áp dụng cho đại đa số các trường hợp làm thụ tinh trong ống nghiệm.
 
 
Tài liệu tham khảo:

1. Chabbert-Buffeta N, Skinner DC, Caraty A, Bouchard P. Neuroendocrine effects of progesterone. Steroids. 2000 Oct-Nov;65(10-11):613-20. 
2. Harris TG, Dye S, Robinson JE, Skinner DC, Evans NP. Progesterone can block transmission of the estradiol-induced signal for luteinizing hormone surge generation during a specific period of time immediately after activation of the gonadotropin-releasing hormone surge-generating system. Endocrinology. 1999 Feb;140(2):827-34.
3. Kuang Y, Chen Q, Fu Y, Wang Y, Hong Q, Lyu Q, et al.. Medroxyprogesterone Acetate is an Effective Oral Alternative for Preventing Premature Luteinizing Hormone Surges in Women Undergoing Controlled Ovarian Hyperstimulation for In Vitro Fertilization. Fertil Steril (2015) 104:62–70. e63.
4. Massin N. New stimulation regimens: endogenous and exogenous progesterone use to block the LH surge during ovarian stimulation for IVF. Hum Reprod Update. 2017 Mar 1;23(2):211-220. 
5. Dierschke DJ, Yamaji T, Karsch FJ, Weick RF, Weiss G, Knobil E. Blockade by progesterone of estrogen-induced LH and FSH release in the rhesus monkey. Endocrinology. 1973 May;92(5):1496-501.
6. Ata B, Capuzzo M, Turkgeldi E, Yildiz S, La Marca A. Progestins for pituitary suppression during ovarian stimulation for ART: a comprehensive and systematic review including meta-analyses. Hum Reprod Update. 2021 Jan 4;27(1):48-66.
7. Turkgeldi E, Yildiz S, Cekic SG, Shakerian B, Keles I, Ata B. Effectiveness of the flexible progestin primed ovarian stimulation protocol compared to the flexible GnRH antagonist protocol in women with decreased ovarian reserve. Hum Fertil (Camb). 2022 Apr;25(2):306-312
8. Chen, Y.; Chu, Y.; Yao, W.; Wang, L.; Zeng, W.; Yue, J. Comparison of Cumulative Live Birth Rates between Flexible and Conventional Progestin-Primed Ovarian Stimulation Protocol in Poor Ovarian Response Patients According to POSEIDON Criteria: A Cohort Study. J. Clin. Med. 2023, 12, 5775.
9. Doğan Durdağ G, Çağlar Aytaç P, Alkaş Yağınç D, Yetkinel S, Çok T, Şimşek E. Comparison of fixed and flexible progestin-primed ovarian stimulation protocols to prevent premature luteinization in patients with diminished ovarian reserve. Arch Gynecol Obstet. 2023 Aug;308(2):579-586
10. Shen X, Long H, Guo W, Gao H, Cai R, Jin W, Yan Z, Zhang S, Wang Y, Lyu Q, Wang L, Kuang Y. Optimal Ovulation Trigger-Oocyte Pickup Interval in Progestin-Primed Ovarian Stimulation Protocol: A Retrospective Study Using Propensity Score Matching. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Oct 15;10:694
11. Oliveira R, Maya BG, Nogueira MBS, Conceição GS, Bianco B, Barbosa CP. Fertility preservation in breast cancer with oral progestin: is it an option? A pilot study. Einstein (Sao Paulo). 2021 Aug 18;19:eAO5859

Từ khóa: Hiệu quả của phác đồ PPOS trong kích thích buồng trứng