CN. Phan Thị Ngọc Linh, CN. Phạm Duy Tùng, ThS. Phan Thị Kim Anh
Đơn vị Hỗ trợ sinh sản IVFMD, Bệnh viện Mỹ Đức

1. Đặt vấn đề

Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) đặc trưng bởi sự hiện diện của mô nội mạc tử cung bên ngoài tử cung. Tỷ lệ mắc LNMTC dao động từ 10 – 15% ở nữ giới trong độ tuổi sinh sản, trong số đó ước tính khoảng 30 – 50% bệnh nhân được chẩn đoán là vô sinh (1). Theo đồng thuận của hiệp hội Y học sinh sản Mỹ, LNMTC được phân loại thành 4 giai đoạn từ I đến IV với mức độ từ rất nhẹ, nhẹ, trung bình và nặng. Nhiều nghiên cứu nhận thấy ảnh hưởng của LNMTC đến khả năng sinh sản, một số nguyên nhân được đề xuất có thể kể đến gồm LNMTC gây biến dạng cấu trúc giải phẫu vùng chậu, giảm khả năng di chuyển của giao tử và phôi, giảm khả năng hình thành nang noãn và chất lượng noãn, giảm chất lượng phôi, thay đổi chức năng miễn dịch và nội tiết (2). Những bệnh nhân hiếm muộn do LNMTC có thể thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm nhưng hiệu quả chưa cao.
 Đầu tiên, LNMTC gây suy giảm chức năng buồng trứng và giảm chất lượng noãn. Điều này khiến đáp ứng với kích thích buồng trứng kém dẫn đến việc thu nhận được rất ít hoặc không có noãn dẫn đến việc huỷ chu kỳ trong điều trị thụ tinh trong ống nghiệm (In Vitro Fertilization – IVF), tỷ lệ này ở nhóm LNMTC giai đoạn III/IV cao hơn từ 10-14% so với nhóm LNMTC giai đoạn I/II hay các yếu tố khác. Giả thuyết được đặt ra là các nang noãn bị ảnh hưởng tiêu cực bởi các yếu tố liên quan đến bệnh như stress oxy hóa, viêm, thay đổi nội tiết cũng như suy giảm các tín hiệu giữa các tế bào, các yếu tố này có thể làm ảnh hưởng đến quá trình trưởng thành của noãn thông qua làm thay đổi thành phần tế bào chất, lỗi trong quá trình phiên mã và dịch mã (3).
Đối với bệnh nhân vô sinh do LNMTC giai đoạn III/IV, bệnh nhân thường được chỉ định can thiệp phẫu thuật trước để giảm các biến chứng nặng gây đau đớn hay tránh tình trạng vỡ khối u nội mạc tử cung trong quá trình điều trị IVF (4). Tuy nhiên, phẫu thuật chỉ làm giảm kết dính vùng mô nội mạc lạc chỗ, giảm kích thước u nội mạc tử cung cũng như giảm đau mà không giúp cải thiện chất lượng noãn. Nhiều bằng chứng cho thấy quá trình điều trị sẽ tiếp tục làm giảm dự trữ buồng trứng và khả năng đáp ứng với kích thích buồng trứng ở nhóm bệnh nhân này, do đó thường không phù hợp với những bệnh nhân đang mong muốn có con (5). Việc quyết định phẫu thuật trước hay thực hiện IVF trước ở nhóm LNMTC trở nên khó khăn do tiềm ẩn nguy cơ bệnh trở nên trầm trọng hơn khi kích thích buồng trứng. Nuôi trưởng thành noãn non trong ống nghiệm (In vitro maturation - IVM) có thể giải quyết những khó khăn này thông qua khả năng thu nhận noãn non mà không cần hoặc trải qua quá trình kích thích buồng trứng nhẹ, giúp giảm nguy cơ LNMTC trở nên nghiêm trọng. Bên cạnh đó, việc đưa nang noãn ra ngoài hạn chế ảnh hưởng tiêu cực của hệ vi môi trường do LNMTC gây ra từ đó cải thiện chất lượng của noãn. Do đó, IVM có thể được xem là một phương pháp tiềm năng trong điều trị hiếm muộn ở những bệnh nhân LNMTC giai đoạn III/IV.

2. Ảnh hưởng của LNMTC lên khả năng sinh sản

Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh, bệnh nhân LNMTC có nhiều khả năng sẽ tiến triển lên các giai đoạn nặng gây đau và vô sinh. Trong số những phụ nữ bị LNMTC ở mức độ tối thiểu hay nhẹ, khoảng 50% có thể thụ thai mà không cần điều trị, trong khi đó ở những phụ nữ mắc bệnh ở mức độ trung bình (giai đoạn III), chỉ 25% có thể thụ thai tự nhiên và rất ít trường hợp thụ thai tự nhiên xảy ra trong trường hợp nặng (giai đoạn IV). Ở giai đoạn nặng, bệnh nhân có thể gặp vấn đề về biến dạng cấu trúc vùng chậu như dính vùng chậu, tắc túi cùng Douglas, tắc ống dẫn trứng làm ảnh hưởng đến di chuyển của tinh trùng, hay trầm trọng hơn là buồng trứng bị dính vào nhau. Tuy nhiên, nếu không có các biến dạng giải phẫu lớn trong LNMTC ở mức độ trung bình, các cơ chế bệnh lý khác có thể gây vô sinh như viêm mãn tính, rối loạn hình thành nang noãn, nang không hoàng thể hoá, rối loạn hormone,… (2).
Các phân tích sâu hơn về kết cục của IVF ở trên nhóm bệnh nhân LNMTC cho thấy, phụ nữ LNMTC chuyển phôi từ noãn của những người phụ nữ khoẻ mạnh cho tỷ lệ làm tổ và mang thai tương đương với phụ nữ bình thường. Ngược lại, tỷ lệ làm tổ đã giảm đáng kể ở những bệnh nhân nhận noãn từ những bệnh nhân LNMTC giai đoạn III/IV (2). Nhiều nghiên cứu cho thấy LNMTC giai đoạn III/IV ảnh hưởng tiêu cực đến số lượng noãn trưởng thành thu được, số lượng phôi tốt và tỷ lệ thai lâm sàng, nhưng tỷ lệ trẻ sinh sống từ IVF lại không có sự khác biệt (5). Khi thử nghiệm cho noãn của phụ nữ bình thường tiếp xúc với dịch LNMTC từ những bệnh nhân LNMTC giai đoạn III/IV cho thấy tác động tiêu cực lên hình thái của phôi với sự phân mảnh tế bào quá mức làm ảnh hưởng đến quá trình phân chia của phôi, dẫn đến phôi có ít tế bào và số lượng phôi bị thoái hóa cao (6). Với những bằng chứng này, có thể thấy rằng kết quả điều trị IVF ở bệnh nhân vô sinh do LNMTC thường bị ảnh hưởng bởi yếu tố buồng trứng mà không phải khả năng tiếp nhận của tử cung.

3. Ảnh hưởng của LNMTC đến chất lượng nang noãn trong hỗ trợ sinh sản

            Ảnh hưởng đến chất lượng tế bào hạt
            Tác động tiêu cực của LNMTC lên sinh lý bình thường của tế bào hạt bao gồm những thay đổi trong chu kỳ tế bào, tăng apoptosis và rối loạn điều hòa các con đường phân tử liên quan đến sự phát triển và tăng trưởng của tế bào hạt (3). Sự hiện diện viêm bởi LNMTC có thể dẫn đến tổn thương DNA và stress oxy hóa, gây kích hoạt các con đường truyền tín hiệu đặc hiệu P53 và quá trình apoptosis, làm suy giảm các chức năng tế bào và tăng tỷ lệ tế bào hạt chết theo chương trình. Trong đó, LNMTC có thể làm giảm hoạt động của ty thể trong tế bào hạt, làm rối loạn chuyển hóa năng lượng và có thể dẫn đến quá trình thoái hóa nang noãn. Cùng với đó, quá trình sản xuất steroid của tế bào hạt cũng chịu tác động do giảm sự biểu hiện của P450 aromatase và thiếu năng lượng để chuyển hóa, dẫn đến sự mất cân bằng trong sản xuất estrogen và progesterone. Ngoài ra, ở bệnh nhân LNMTC, con đường truyền tín hiệu ở tế bào hạt qua thụ thể FSH bị lỗi khiến đáp ứng với FSH kém hiệu quả khi kích thích buồng trứng (7). Nhìn chung các rối loạn liên quan đến chức năng của tế bào hạt sẽ gây ra nhiều tác động tiêu cực trực tiếp cho sự trưởng thành của noãn.
Ảnh hưởng đến chất lượng của noãn
Các tế bào hạt đóng vai trò quan trọng trong việc cung cấp dinh dưỡng và hormone cho noãn phát triển. Quá trình tăng sinh và biệt hóa của các tế bào sinh dưỡng của nang noãn là cần thiết để cung cấp đầy đủ thành phần cho noãn phát triển tối ưu, sự suy giảm chức năng của các tế bào này ở bệnh nhân LNMTC có thể gây ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng noãn (7). Noãn của bệnh nhân LNMTC thường có những đặc điểm như tế bào chất sẫm màu, nhiều hạt thô, thể vùi lớn và thể cực thứ nhất không được phóng thích hoàn toàn, cùng với màng trong suốt dày. Các phản ứng viêm mãn tính do LNMTC gây ra ở buồng trứng có thể gây xơ hóa và làm ảnh hưởng đến việc cung cấp máu cho buồng trứng, gây thiếu dinh dưỡng cho các nang noãn đang phát triển và có thể dẫn đến thoái hóa nang noãn (7). Bên cạnh đó, việc thiếu điều hòa hormone từ tế bào hạt cùng với sự tiếp xúc quá mức các gốc oxy hóa (Reactive oxygen species - ROS) trong quá trình trưởng thành đã làm tăng các bất thường liên quan đến thoi vô sắc và rối loạn chuyển hóa Ca²⁺, làm noãn không thể duy trì trạng thái ngừng giảm phân ở metaphase II, dẫn đến thoái hóa (8). Nhiều bằng chứng đã cho thấy, tỷ lệ thụ tinh ở các noãn dị dạng thấp hơn đáng kể so với noãn có hình dạng bình thường, vì vậy, có thể thấy rằng chất lượng noãn kém gây nhiều ảnh hưởng liên quan đến khả năng phát triển phôi và kể cả kết quả IVF ở bệnh nhân LNMTC.

4. Tiềm năng cải thiện chất lượng noãn bằng kỹ thuật IVM

LNMTC gây bất lợi đến vi môi trường xung quanh nang noãn do các yếu tố viêm, ROS, rối loạn tín hiệu tương tác giữa các tế bào, thay đổi hoạt động nội tiết. Noãn ở giai đoạn có túi mầm (germinal vesicle - GV) có khả năng tự bảo vệ DNA khỏi ROS khá tốt, tuy nhiên từ giai đoạn túi mầm vỡ (germinal vesicle breakdown - GVBD) trở đi noãn rất nhạy cảm với ROS dẫn đến phân mảnh DNA. Noãn khi bị phân mảnh DNA có xu hướng apoptosis thay vì sửa chữa DNA. Bên cạnh đó, các tác nhân như ROS và cytokine gây viêm sẽ gây ảnh hưởng đến hoạt động sửa chữa DNA và biểu hiện gen chuẩn bị cho quá trình trưởng thành nhân và tế bào chất của noãn, có thể gây ảnh hưởng lên các cấu trúc nội bào sau này (9).
Các chiến lược điều trị IVF cho bệnh nhân LNMTC giai đoạn III/IV gặp rất nhiều khó khăn. Đáp ứng với kích thích buồng trứng trên nhóm bệnh nhân LNMTC thường kém dẫn đến việc phải sử dụng liều gonadotropin cao trong thời gian dài làm tăng nguy cơ quá kích buồng trứng và có khả năng làm u nội mạc tử cung trở nên to hơn, gây khó khăn trong quá trình chọc hút (10). Trong trường hợp bệnh nhân có u nội mạc tử cung lớn có thể gây ra những tình trạng nghiêm trọng như vỡ u nội mạc trong quá trình thực hiện IVF (11). Tuy nhiên, thực hiện phẫu thuật trước IVF chỉ có thể làm giảm tình trạng bệnh hoặc giảm kích thước u nhưng dự trữ buồng trứng vẫn tiếp tục giảm và không cải thiện được chất lượng noãn. Do đó, việc chọn lựa giữa thực hiện IVF hay phẫu thuật trước IVF đang là một vấn đề nan giải. Vì thế IVM có thể là phương pháp điều trị hiếm muộn tối ưu cho bệnh nhân trước phẫu thuật điều trị LNMTC.
Trong những năm gần đây, hệ thống nuôi trưởng thành hai pha mới điển hình là Capacitation-IVM (CAPA-IVM) đã được phát triển bởi Sanchez F và cộng sự. Kỹ thuật này được thiết lập bao gồm giai đoạn tiền trưởng thành (tiền IVM) và giai đoạn IVM. Với kỹ thuật này, noãn GV có thể được chọc hút mà không cần sử dụng gonadotrophin hoặc sử dụng liều rất thấp hay còn gọi là mồi (prime). Trong môi trường nuôi cấy có bổ sung C-type natriuretic peptide (CNP), đây là một chất được tiết ra bởi các tế bào hạt, có khả năng ức chế quá trình giảm phân của noãn trong nang. Khi CNP có mặt trong môi trường nuôi cấy IVM, nó không chỉ ức chế sự trưởng thành của nhân, mà còn duy trì sự tương tác giữa noãn và tế bào cumulus, tăng số lượng bản sao DNA, hoạt động của ty thể, cũng như tăng biểu hiện các chất chống oxy hóa giúp đảm bảo đủ vật liệu chuẩn bị cho quá trình hình thành phôi. Đồng thời, CNP giảm nồng độ glutathione, từ đó tăng cường chức năng của các tế bào hạt và noãn (12). Những nang chọc hút từ CAPA-IVM vẫn duy trì được giai đoạn túi mầm, giúp hạn chế được những tổn thương DNA tích lũy cũng như các tác nhân làm thay đổi biểu hiện gen do các yếu tố viêm và ROS trong quá trình trưởng thành, tạo điều kiện để các cơ chế sửa sai có thể hoạt động tốt hơn (13). Các nghiên cứu hiện nay đã cho thấy tính hiệu quả của kĩ thuật CAPA-IVM có hiệu quả gần như tương đương với quá trình IVF thường quy với kích thích tối thiểu hoặc không kích thích ở nhóm bệnh nhân PCOS hoặc những phụ nữ có số lượng nang noãn cao (14). Trong nhóm phụ nữ có số lượng nang noãn cao, tỷ lệ thụ tinh đạt 50,5% và tỷ lệ trẻ sinh sống đạt khoảng 35,2% trong quy trình CAPA-IVM, kết quả này tương đương với các tỷ lệ trong IVF thường quy với lần lượt là 56,4% và 43,2% sau lần chuyển phôi đầu tiên (15). Cùng với đó, theo báo cáo của Saenz-de-Juano và cộng sự năm 2019 cũng cho thấy không có sự khác biệt đáng kể nào trong quá trình methyl hóa DNA và biểu hiện gen ở phôi nang giữa IVF thường quy và CAPA-IVM (16). Từ những cơ sở đó, CAPA-IVM có thể có tiềm năng mang lại những lợi ích nhất định đối với quá trình trưởng thành và chất lượng của noãn đối với bệnh nhân LNMTC giai đoạn III/IV.

KẾT LUẬN
LNMTC là tình trạng phổ biến ở nữ giới có liên quan đến vô sinh. Sự hiện diện của LNMTC có thể làm giảm chất lượng noãn từ đó giảm chất lượng phôi. Hơn nữa, đối với bệnh nhân vô sinh do LNMTC giai đoạn III/IV thường được chỉ định phẫu thuật trước khi thực hiện IVF để tăng khả năng mang thai. Tuy nhiên, việc phẫu thuật đã được nhiều nghiên cứu chứng minh làm giảm dự trữ buồng trứng từ 39-57% sau phẫu thuật và không thể phục hồi. Các phác đồ kích thích buồng trứng cho bệnh nhân LNMTC vẫn đang còn gặp nhiều tranh cãi, một vài nghiên cứu đã báo cáo về quá trình kích thích buồng trứng kéo dài với liều FSH cao ở những bệnh nhân LNMTC ở mức độ nặng hay xâm nhập sâu có thể càng làm phát triển vùng mô có nội mạc tử cung lạc chỗ hoặc nguy cơ thấp về quá kích buồng trứng. Do đó, không kích thích buồng trứng và thay đổi vi môi trường xung quanh noãn ở bệnh nhân vô sinh do lạc nội mạc tử cung giai đoạn III/IV bằng CAPA-IVM sẽ là một hướng tiếp cận tiềm năng cho nhóm bệnh nhân này. Các thành phần được bổ sung vào môi trường IVM có thể cung cấp đầy đủ dinh dưỡng và tín hiệu để noãn phát triển, đồng thời hạn chế sự tiếp xúc của noãn với các tác nhân tiêu cực như các gốc oxy hóa tự do, các yếu tố viêm trong quá trình trưởng thành.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.         Da Broi MG, Navarro PA. Oxidative stress and oocyte quality: ethiopathogenic mechanisms of minimal/mild endometriosis-related infertility. Cell and Tissue Research. 2016;364:1-7.
2.         Latif S, Saridogan E. Endometriosis, Oocyte, and Embryo Quality. Journal of Clinical Medicine. 2023;12(13):4186.
3.         Sanchez AM, Vanni VS, Bartiromo L, Papaleo E, Zilberberg E, Candiani M, et al. Is the oocyte quality affected by endometriosis? A review of the literature. Journal of ovarian research. 2017;10(1):1-11.
4.         Practice Committee of the American Society for Reproductive M. Endometriosis and infertility: a committee opinion. Fertility and sterility. 2012;98(3):591-8.
5.         Robin C, Uk A, Decanter C, Behal H, Collinet P, Rubod C, et al. Impact of endometriosis on oocyte morphology in IVF-ICSI: retrospective study of a cohort of more than 6000 mature oocytes. Reproductive Biology and Endocrinology. 2021;19(1):1-12.
6.         Paffoni A, Bolis V, Ferrari S, Benaglia L, Vercellini P, Somigliana E. The gametotoxic effects of the endometrioma content: insights from a parthenogenetic human model. Reproductive Sciences. 2019;26(5):573-9.
7.         Casalechi M, Di Stefano G, Fornelli G, Somigliana E, Viganò P. Impact of endometriosis on the ovarian follicles. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2024;92:102430.
8.         Goud PT, Goud AP, Joshi N, Puscheck E, Diamond MP, Abu-Soud HM. Dynamics of nitric oxide, altered follicular microenvironment, and oocyte quality in women with endometriosis. Fertility and sterility. 2014;102(1):151-9.
9.         Horta F, Ravichandran A, Catt S, Vollenhoven B, Temple-Smith P. Ageing and ovarian stimulation modulate the relative levels of transcript abundance of oocyte DNA repair genes during the germinal vesicle-metaphase II transition in mice. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2021;38:55-69.
10.       Bourdon M, Raad J, Dahan Y, Marcellin L, Maignien C, Even M, et al. Endometriosis and ART: A prior history of surgery for OMA is associated with a poor ovarian response to hyperstimulation. PLoS One. 2018;13(8):e0202399.
11.       Kheil MH, Sharara FI, Ayoubi JM, Rahman S, Moawad G. Endometrioma and assisted reproductive technology: a review. Journal of assisted reproduction and genetics. 2022;39(2):283-90.
12.       Gong X, Li H, Zhao Y. The improvement and clinical application of human oocyte in vitro maturation (IVM). Reproductive Sciences. 2022;29(8):2127-35.
13.       Immediata V, Ronchetti C, Spadaro D, Cirillo F, Levi-Setti PE. Oxidative Stress and Human Ovarian Response—From Somatic Ovarian Cells to Oocytes Damage: A Clinical Comprehensive Narrative Review. Antioxidants. 2022;11(7):1335.
14.       Chian RC, Li JH, Lim JH, Yoshida H. IVM of human immature oocytes for infertility treatment and fertility preservation. Reproductive Medicine and Biology. 2023;22(1):e12524.
15.       Vuong LN, Ho VNA, Ho TM, Dang VQ, Phung TH, Giang NH, et al. In-vitro maturation of oocytes versus conventional IVF in women with infertility and a high antral follicle count: a randomized non-inferiority controlled trial. Human reproduction (Oxford, England). 2020;35(11):2537-47.
16.       Saenz-de-Juano MD, Ivanova E, Romero S, Lolicato F, Sánchez F, Van Ranst H, et al. DNA methylation and mRNA expression of imprinted genes in blastocysts derived from an improved in vitro maturation method for oocytes from small antral follicles in polycystic ovary syndrome patients. Human Reproduction. 2019;34(9):1640-9.
 
 
 

Từ khóa: Tiềm năng của CAPA-IVM trong việc cải thiện chất lượng noãn ở bệnh nhân lạc nội mạc tử cung