CNSH. Nguyễn Trần Phương Duyên, CNSH. Nguyễn Thị Minh Phượng

1. Giới thiệu

Tuổi thọ ngày càng cao, xu hướng kết hôn muộn, mức thu nhập trung bình tăng là những yếu tố chính khiến nhiều cặp đôi trì hoãn việc sinh con. Sự phát triển của các công nghệ hỗ trợ sinh sản đã góp phần giúp những cặp vợ chồng lớn tuổi có cơ hội mang thai, dù khả năng thụ thai tự nhiên giảm. Tuy nhiên tuổi tác của người bố có thể ảnh hưởng đến nhiều yếu tố sinh sản quan trọng, những thay đổi này làm tăng nguy cơ dị tật thai kỳ, thậm chí có thể dẫn đến thai lưu, gây ảnh hưởng đến khả năng sinh sản và kết quả mang thai ở những cặp vợ chồng lớn tuổi [1]. Hơn nữa, tuổi bố cao còn liên quan đến nhiều vấn đề sức khỏe ở con cái, bao gồm các bệnh về xương như loạn sản xương (loạn sản sụn, loạn sản thanatophoric, bệnh xương thủy tinh) [1], rối loạn tâm thần (tự kỷ, rối loạn tăng động giảm chú ý, loạn thần, rối loạn lưỡng cực, hành vi tự tử, lạm dụng chất kích thích), cũng như ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng học tập (thành tích kém, trình độ học vấn thấp) [1].
Bài tổng quan này sẽ tập trung vào các kết quả lâm sàng liên quan đến tác động phân tử của tuổi tác người bố. Cũng như nhấn mạnh đến nguy cơ của việc trì hoãn làm bố và những ảnh hưởng có thể tác động đến khả năng sinh sản cũng như sức khỏe con cái của các cặp vợ chồng lớn tuổi.

2. Tác động của tuổi bố cao lên những thay đổi về di truyền và biểu sinh ở tinh trùng

   1. Tổn thương DNA tinh trùng

Tổn thương DNA tinh trùng có thể do sự bất thường trong quá trình chuyển đổi histone thành protamine [2]. Ở nam giới vô sinh, tỷ lệ P1/P2 bị rối loạn do thiếu hụt protamine, điều này liên quan đến việc 15% histone không được chuyển đổi thành protamine [2]. Bên cạnh đó, stress oxy hóa là nguyên nhân chính gây ra hơn 80% sự phân mảnh DNA tinh trùng [2]. Khi hệ thống chống oxy hóa suy giảm, các gốc oxy hóa tự do (ROS) tăng lên, gây tổn thương DNA [2].
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh mối liên hệ giữa tổn thương DNA tinh trùng và vô sinh nam. Moskovtsev và cộng sự [3] chỉ ra rằng tổn thương DNA tăng theo tuổi tác. Chỉ số phân mảnh DNA (DNA fragmentation index – DFI) do Moskovtsev nghiên cứu cho thấy nam giới trên 45 tuổi có DFI cao gấp đôi so với nhóm dưới 30 tuổi (32,0% so với 15,2%). Ở các nhóm tuổi 30–35, 35–40 và 40–45, DFI lần lượt là 29%, 21% và 26% [3]. Một nghiên cứu khác cũng cho thấy nguy cơ tổn thương DNA tinh trùng tăng gấp đôi khi tuổi của bố tăng từ 25 lên 55 [4].
Trong một phân tích tổng hợp trên 26 nghiên cứu với 10.220 bệnh nhân, các nhà khoa học phát hiện rằng tuổi tác có mối liên hệ chặt chẽ với tổn thương DNA tinh trùng [5]. Do đó, xét nghiệm DNA tinh trùng ở nam giới lớn tuổi ngày càng được khuyến cáo do những tác động của chúng đến thai kỳ. Tổn thương DNA tinh trùng có thể gây sẩy thai và tăng nguy cơ vô sinh [4].

1. Đột biến DNA trong nhân tinh trùng

Trong quá trình phát triển, tinh trùng phải trải qua nhiều lần phân chia, dẫn đến sự tích lũy đột biến theo thời gian. Ở nam giới lớn tuổi, quá trình sinh tinh dễ bị ảnh hưởng bởi stress oxy hóa, làm tăng nguy cơ đột biến de novo. Đột biến de novo có thể do quá trình sửa chữa DNA không đúng cách và tái cấu trúc chromatin sau giảm phân bị sai lệch [6].
Thêm vào đó, lệch bội nhiễm sắc thể (NST) cũng phổ biến hơn ở tinh trùng của người bố lớn tuổi, làm tăng nguy cơ con cái mắc đột biến de novo lên 4% mỗi năm [6]. Khi nam giới 20 tuổi, NST tinh trùng đã nhân đôi khoảng 150 lần, và con số này tăng lên 840 lần ở tuổi 50, làm tăng khả năng sai sót và đột biến [6]. Kong et al. phát hiện tỷ lệ đột biến de novo tăng khoảng hai cặp bazơ mỗi năm và tuổi của người bố có ảnh hưởng lớn đến khả năng di truyền đột biến sang con cái [6]. Đột biến này có thể dẫn đến bệnh di truyền, đặc biệt là các bệnh liên quan đến FGFR (Fibroblast growth factor receptor), như loạn sản sụn [6]. Tuổi của người bố ngày càng tăng góp phần vào sự xuất hiện các bệnh di truyền hiếm gặp, bao gồm vi mất đoạn NST Y (gây vô sinh ở 10% nam giới bị vô tinh hoặc thiểu tinh nặng) và hội chứng Klinefelter (47, XXY) [6]. Một số đột biến gen liên quan đến suy sinh dục nghiêm trọng cũng được tìm thấy, như đột biến NRE5-1 (gây suy giảm sản xuất steroid) hoặc USP9Y trên NST Y (gây vô tinh không bế tắc) [7]. Những phát hiện này cho thấy rằng ngay cả một đột biến đơn lẻ cũng có thể dẫn đến vô sinh nam.

1. Lệch bội NST

Lệch bội NST xảy ra khi tế bào có số lượng NST bất thường do sự phân tách không đồng đều trong quá trình giảm phân của tinh trùng. Đây là nguyên nhân phổ biến nhất gây sẩy thai, vì hầu hết phôi lệch bội không thể phát triển bình thường [8]. Tuy nhiên, khoảng 1% trẻ sinh ra từ các thai kỳ lệch bội có thể gặp dị tật bẩm sinh hoặc chậm phát triển trí tuệ [8].
Ở nam giới khỏe mạnh, khoảng 10% tinh trùng có thêm bản sao NST 21 hoặc 22, và tỷ lệ này tăng lên theo tuổi tác [8]. Đặc biệt, nam giới trên 50 tuổi có nguy cơ cao hơn bị lệch bội NST giới tính và NST 18 [8]. McIntosh et al. phát hiện rằng nguy cơ này tăng gấp đôi ở những người bố từ 50 tuổi trở lên so với nhóm 25–29 tuổi [9].

1. Thay đổi biểu sinh trong quá trình lão hóa ở nam giới

Biểu sinh (epigenetics) là sự thay đổi di truyền bền vững ở cấu trúc NST mà không làm thay đổi trình tự DNA, ảnh hưởng đến biểu hiện gen [10]. Các yếu tố như tuổi tác, chế độ ăn uống, môi trường và tiếp xúc với độc tố có thể tác động đến biểu sinh trong quá trình sinh tinh và trưởng thành tinh trùng. Những thay đổi này có thể ảnh hưởng đến thụ tinh, làm tổ và phát triển phôi [10].
Nghiên cứu cho thấy, nam giới có số lượng tinh trùng thấp có thể bị rối loạn methyl hóa gen H19-DMR [10]. Khoảng 20% nam giới bị thiểu tinh từ trung bình đến nặng có bất thường biểu sinh [10]. Phân tích toàn bộ hệ gen cho thấy tinh trùng kém chất lượng có tình trạng siêu methyl hóa DNA [10], cho thấy điều hòa quá trình methyl hóa không diễn ra hoàn chỉnh khi tế bào mầm biệt hóa thành tinh trùng. Ngoài ra, sự thay đổi biểu sinh trong tinh trùng cũng có thể ảnh hưởng đến kết quả hỗ trợ sinh sản (ART) [10].
Hai cơ chế chính của biểu sinh là methyl hóa DNA và biến đổi histone. Những cơ chế này ảnh hưởng đến sự phát triển của động vật có vú, bao gồm bất hoạt NST X và in dấu di truyền [11]. Một số gen quan trọng như Ace-1, Prm1, Prm2 và Smcp, tham gia vào quá trình sinh tinh, đã giảm biểu hiện theo tuổi của người bố, ảnh hưởng đến chất lượng tinh trùng và tỷ lệ thành công của IVF [11]. Sự gia tăng methyl hóa cytosine theo tuổi bố (1,76% mỗi năm) có thể làm bất hoạt gen, dẫn đến các rối loạn di truyền như hội chứng Angelman (chậm phát triển trí tuệ) hoặc hội chứng Beckwith-Wiedemann (dậy thì sớm, nguy cơ ung thư cao) [11]. Trẻ sinh ra nhờ ART có nguy cơ mắc các bệnh hiếm gặp này cao hơn, có thể do các cặp vợ chồng lớn tuổi thường sử dụng ART để sinh con [11].

3. Ảnh hưởng của tuổi bố cao lên kết quả điều trị hỗ trợ sinh sản

   1. Giảm tỷ lệ thai

Nghiên cứu cho thấy tuổi của bố ảnh hưởng đến tỷ lệ thành công của thụ tinh nhân tạo và sinh con sống [12]. Tỷ lệ mang thai giảm từ 12,3% ở nam giới 30-44 tuổi xuống còn 9,3% ở nam giới 45-54 tuổi [12]. Ngoài ra, tuổi bố cao có liên quan đến sự suy giảm chất lượng tinh trùng, tăng phân mảnh DNA, làm giảm tỷ lệ thành công của IVF/ICSI [12]. Một nghiên cứu trên 1023 cặp vô sinh cho thấy tinh trùng của nam giới lớn tuổi có thể thụ tinh bình thường nhưng tỷ lệ phát triển thành phôi nang thấp hơn [12].

1. Tăng Nguy Cơ Sẩy Thai

Sẩy thai tự nhiên là sẩy thai trước tuần 20. Nguy cơ sẩy thai tăng khi tuổi bố cao hơn [13]. Phân tích dữ liệu cho thấy nguy cơ này tăng dần theo độ tuổi: từ 1.06 (30-34 tuổi) lên 1.31 (35-39 tuổi) và 1.80 (40-64 tuổi) khi giữ nguyên tuổi mẹ [13]. Một nghiên cứu khác cũng ghi nhận tỷ lệ sẩy thai tăng đáng kể khi tuổi bố vượt 45 [13].

1. Sinh Non

Trẻ sinh trước 37 tuần được coi là sinh non và có nguy cơ tử vong cao. Nghiên cứu cho thấy tuổi bố lớn có liên quan đến tỷ lệ sinh non cao hơn [14]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác không tìm thấy mối liên hệ rõ ràng.

1. Cân Nặng Khi Sinh Thấp

Trẻ có cân nặng khi sinh thấp dễ mắc nhiều vấn đề sức khỏe như bệnh phổi mãn tính, rối loạn tăng động, động kinh [15]. Nam giới trên 45 tuổi có nguy cơ sinh con nhẹ cân cao hơn 19% so với người trẻ hơn [15].

1. Thai Chết Lưu

Nguy cơ thai chết lưu (mất thai sau tuần 28) tăng 48% khi người bố trên 45 tuổi [15]. Khi tuổi bố trên 50, nguy cơ thai chết lưu sớm (trước 20 tuần) tăng 1.38 lần và muộn (sau 20 tuần) tăng 3.94 lần [15]. Một nghiên cứu khác cũng ghi nhận nguy cơ này tăng 22% khi so sánh nhóm bố 25-29 tuổi với nhóm trên 45 tuổi [15].

4. Ảnh hưởng của tuổi bố cao lên sức khỏe con cái

Nhiều nghiên cứu cho thấy bố lớn tuổi có nguy cơ truyền các bệnh di truyền cho con do đột biến mới (de novo mutations) tích lũy trong tinh trùng. Nguyên nhân chính là quá trình sinh tinh liên tục, khiến DNA bị sao chép lỗi theo thời gian. Nghiên cứu của Kong et al. phát hiện rằng mỗi năm tuổi bố tăng, số lượng đột biến đơn lẻ trong tinh trùng cũng tăng thêm hai cặp base [6]. Vì vậy, Hiệp hội Nam học Anh quốc và ASRM khuyến cáo giới hạn tuổi hiến tinh trùng tối đa là 45 do nguy cơ bệnh di truyền [2].

1. Tâm Thần Phân Liệt

Tâm thần phân liệt là rối loạn tâm thần với triệu chứng hoang tưởng và ảo giác [16]. Các nghiên cứu chỉ ra rằng một phần tư số ca mắc bệnh này có liên quan đến tuổi bố cao [16]. Nghiên cứu trên 754.330 người Thụy Điển cho thấy nguy cơ con bị tâm thần phân liệt tăng 1,47 lần mỗi thập kỷ tuổi bố tăng [16].

1. Rối Loạn Lưỡng Cực

Rối loạn lưỡng cực là bệnh tâm lý với các giai đoạn hưng cảm và trầm cảm [17]. Nghiên cứu trên 7328 người cho thấy nguy cơ mắc bệnh này tăng theo tuổi bố [17].
Con của người bố trên 55 tuổi có nguy cơ mắc bệnh cao hơn 1,34 lần so với con của người bố 20–24 tuổi [17]. Một nghiên cứu tại Thụy Điển trên hơn 2,6 triệu người cũng cho thấy nguy cơ này tăng mạnh khi bố trên 45 tuổi. Cơ chế chính có thể do đột biến de novo hoặc biến đổi DNA methylation liên quan đến tuổi tác [18].

1. Tự Kỷ

Tự kỷ là rối loạn phát triển thần kinh ảnh hưởng đến giao tiếp và hành vi xã hội. Nhiều nghiên cứu cho thấy bố lớn tuổi có nguy cơ sinh con mắc tự kỷ cao hơn [19].
Nghiên cứu chỉ ra rằng nam giới trên 45 tuổi có nguy cơ sinh con tự kỷ cao gấp 3,3 lần so với bố 20 tuổi [199]. Một nghiên cứu khác cho thấy nguy cơ này tăng 5,75 lần nếu bố trên 50 tuổi [19]. Đột biến gen và yếu tố di truyền biểu sinh có thể là nguyên nhân [19].

1. Ung Thư Ở Trẻ

Tuổi bố cao làm tăng nguy cơ ung thư máu và các bệnh ung thư khác ở trẻ. Nghiên cứu trên gần 2 triệu trẻ tại Đan Mạch có bố độ tuổi từ dưới 20 đến trên 40 tuổi. Kết quả cho thấy cứ khi độ tuổi của người bố cứ tăng lên 5 tuổi thì nguy cơ mắc bệnh bạch cầu cấp tăng lên 13% [20]. Ngoài ra, trẻ có bố lớn tuổi cũng có nguy cơ mắc ung thư vú và ung thư hệ thần kinh trung ương [20].

1. Các Rối Loạn Khác

Ngoài các bệnh trên, bố lớn tuổi còn có nguy cơ sinh con mắc nhiều bệnh di truyền khác như chứng lùn bẩm sinh (achondroplasia), hội chứng Apert, hội chứng Klinefelter và các dị tật bẩm sinh khác [2]. Nhưng cần được nghiên cứu thêm.

5. Kết luận

Vô sinh nam có liên quan đến quá trình lão hóa ở cấp độ phân tử, làm giảm chất lượng tinh trùng và thay đổi hormone sinh sản. Tuổi bố cao ảnh hưởng đến nhiều quá trình sinh học như stress oxy hóa, đột biến DNA, bất thường NST, mất đoạn vi thể trên NST Y, rối loạn biểu sinh. Những yếu tố này làm giảm khả năng sinh sản nam giới, đồng thời gia tăng nguy cơ sẩy thai, sinh non, thai chết lưu và trẻ nhẹ cân. Con của bố lớn tuổi cũng có nguy cơ cao mắc các bệnh di truyền, ung thư trẻ em và rối loạn thần kinh – tâm thần.
Dù đã có nhiều nghiên cứu về tác động tiêu cực của tuổi bố cao, nhưng cơ chế phân tử gây ra những ảnh hưởng này vẫn chưa được hiểu rõ. Cần có thêm nghiên cứu để xác định nguyên nhân sâu xa, từ đó phát triển các phương pháp chẩn đoán và điều trị tiên tiến cho vô sinh nam. Công nghệ giải trình tự thế hệ mới có thể giúp làm rõ mối liên hệ giữa lão hóa và vô sinh nam, đồng thời xác định các gene liên quan đến tuổi thọ và khả năng sinh sản. Ngoài ra, có thể thiết lập một “ngưỡng tuổi” phù hợp, từ đó tư vấn và quản lý rủi ro cho những người có kế hoạch làm bố ở độ tuổi cao.

Tài liệu tham khảo
[1] Cedars M.I. Introduction: Childhood implications of parental aging. Fertil. Steril. 2015;103:1379–1380. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.04.011.
[2] Kaltsas, A., Moustakli, E., Zikopoulos, A., Georgiou, I., Dimitriadis, F., Symeonidis, E. N., Markou, E., Michaelidis, T. M., Tien, D. M. B., Giannakis, I., Ioannidou, E. M., Papatsoris, A., Tsounapi, P., Takenaka, A., Sofikitis, N., & Zachariou, A. (2023). Impact of Advanced Paternal Age on Fertility and Risks of Genetic Disorders in Offspring. Genes, 14(2), 486. https://doi.org/10.3390/genes14020486
[3] Moskovtsev S.I., Willis J., Mullen J.B.M. Age-related decline in sperm deoxyribonucleic acid integrity in patients evaluated for male infertility. Fertil. Steril. 2006;85:496–499. doi: 10.1016/j.fertnstert.2005.05.075.
[4] Spanò M., Bonde J.P., Hjøllund H.I., Kolstad H.A., Cordelli E., Leter G. Sperm chromatin damage impairs human fertility. Fertil. Steril. 2000;73:43–50. doi: 10.1016/S0015-0282(99)00462-8. 
[5] Johnson S.L., Dunleavy J., Gemmell N.J., Nakagawa S. Consistent age-dependent declines in human semen quality: A systematic review and meta-analysis. Ageing Res. Rev. 2015;19:22–33. doi: 10.1016/j.arr.2014.10.007. 
[6] Kong A., Frigge M.L., Masson G., Besenbacher S., Sulem P., Magnusson G., Gudjonsson S.A., Sigurdsson A., Jonasdottir A., Jonasdottir A., et al. Rate of de novo mutations and the importance of father’s age to disease risk. Nature. 2012;488:471–475. doi: 10.1038/nature11396. 
[7] Sun C., Skaletsky H., Birren B., Devon K., Tang Z., Silber S., Oates R., Page D.C. An azoospermic man with a de novo point mutation in the Y-chromosomal gene USP9Y. Nat. Genet. 1999;23:429–432. doi: 10.1038/70539. 
[8] Templado C., Donate A., Giraldo J., Bosch M., Estop A. Advanced age increases chromosome structural abnormalities in human spermatozoa. Eur. J. Hum. Genet. 2011;19:145–151. doi: 10.1038/ejhg.2010.166. 
[9] McIntosh G.C., Olshan A.F., Baird P.A. Paternal age and the risk of birth defects in offspring. Epidemiology. 1995;6:282–288. doi: 10.1097/00001648-199505000-00016. 
[10] El Hajj N., Zechner U., Schneider E., Tresch A., Gromoll J., Hahn T., Schorsch M., Haaf T. Methylation Status of Imprinted Genes and Repetitive Elements in Sperm DNA from Infertile Males. Sex. Dev. 2011;5:60–69. doi: 10.1159/000323806. 
[11] Gosden R., Trasler J., Lucifero D., Faddy M. Rare congenital disorders, imprinted genes, and assisted reproductive technology. Lancet. 2003;361:1975–1977. doi: 10.1016/S0140-6736(03)13592-1.
[12] Frattarelli J.L., Miller K.A., Miller B.T., Elkind-Hirsch K., Scott R.T., Jr. Male age negatively impacts embryo development and reproductive outcome in donor oocyte assisted reproductive technology cycles. Fertil. Steril. 2008;90:97–103. doi: 10.1016/j.fertnstert.2007.06.009.
[13] de La Rochebrochard E., Thonneau P. Paternal age and maternal age are risk factors for miscarriage; results of a multicentre European study. Hum. Reprod. 2002;17:1649–1656. doi: 10.1093/humrep/17.6.1649.
[14] Zhu J.L., Madsen K.M., Vestergaard M., Basso O., Olsen J. Paternal Age and Preterm Birth. Epidemiology. 2005;16:259–262. doi: 10.1097/01.ede.0000152526.63279.da. 
[15] Alio A.P., Salihu H.M., McIntosh C., August E., Weldeselasse H., Sanchez E., Mbah A.K. The Effect of Paternal Age on Fetal Birth Outcomes. Am. J. Men’s Health. 2012;6:427–435. doi: 10.1177/1557988312440718. 
[16] Sipos A., Rasmussen F., Harrison G., Tynelius P., Lewis G., Leon D., Gunnell D. Paternal age and schizophrenia: A population based cohort study. BMJ. 2004;329:1070. doi: 10.1136/bmj.38243.672396.55. 
[17] Frans E.M., Sandin S., Reichenberg A., Lichtenstein P., Långström N., Hultman C.M. Advancing Paternal Age and Bipolar Disorder. Arch. Gen. Psychiatry. 2008;65:1034–1040. doi: 10.1001/archpsyc.65.9.1034.
[18] Kirov G., Pocklington A.J., Holmans P., Ivanov D., Ikeda M., Ruderfer D., Moran J., Chambert K., Toncheva D., Georgieva L., et al. De novo CNV analysis implicates specific abnormalities of postsynaptic signalling complexes in the pathogenesis of schizophrenia. Mol. Psychiatry. 2012;17:142–153. doi: 10.1038/mp.2011.154. 
[19] Reichenberg A., Gross R., Weiser M., Bresnahan M., Silverman J., Harlap S., Rabinowitz J., Shulman C., Malaspina D., Lubin G., et al. Advancing Paternal Age and Autism. Arch. Gen. Psychiatry. 2006;63:1026–1032. doi: 10.1001/archpsyc.63.9.1026. 
[20] Wang, R., Metayer, C., Morimoto, L., Wiemels, J. L., Yang, J., DeWan, A. T., Kang, A., & Ma, X. (2017). Parental Age and Risk of Pediatric Cancer in the Offspring: A Population-Based Record-Linkage Study in California. American journal of epidemiology, 186(7), 843–856. https://doi.org/10.1093/aje/kwx160