CNSH. Nguyễn Tâm Hoài – IVF Vạn Hạnh

1. Giới thiệu

Công nghệ hỗ trợ sinh sản (Assisted Reproductive Technology – ART) đã mở ra hy vọng cho hàng triệu cặp vợ chồng vô sinh trên toàn thế giới. Từ khi kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm (In Vitro Fertilization – IVF) ra đời năm 1978, hơn 10 triệu trẻ đã được sinh ra nhờ các kỹ thuật ART [1]. Tuy nhiên, cùng với sự gia tăng nhanh chóng của các ca ART, mối quan tâm về sức khỏe và sự phát triển dài hạn của trẻ sinh ra bằng các kỹ thuật này cũng ngày càng tăng. Các câu hỏi về nguy cơ dị tật bẩm sinh, rối loạn chuyển hóa, phát triển thần kinh, và các thay đổi biểu sinh đã trở thành trọng tâm của nhiều nghiên cứu lớn trong hai thập kỷ qua.
Các rủi ro sức khỏe ở trẻ em sinh ra từ ART thường được chia thành hai nhóm chính: hậu quả do chính quá trình ART gây ra (như kích thích buồng trứng, thao tác phôi, môi trường nuôi cấy) và các yếu tố liên quan đến đặc điểm của cặp vợ chồng hiếm muộn (như tuổi mẹ cao, đa thai, …) [2], [3].
Mục tiêu của bài tổng quan này là tổng hợp các bằng chứng khoa học gần đây về sức khỏe thể chất và phát triển thần kinh của trẻ sinh ra từ ART, tập trung vào các lĩnh vực: dị tật bẩm sinh, rối loạn mạn tính và chuyển hóa, phát triển thần kinh – tâm lý, và cơ chế biểu sinh.

2. Dị tật bẩm sinh và các rối loạn phát triển sớm

Nhiều nghiên cứu đã ghi nhận tỷ lệ dị tật bẩm sinh cao hơn ở trẻ sinh ra từ ART so với trẻ thụ thai tự nhiên (natural conception – NC). Một phân tích tổng hợp 46 nghiên cứu cho thấy nguy cơ dị tật bẩm sinh tăng 40% ở trẻ ART. Trong đó, cả IVF và ICSI (Intracytoplasmic Sperm Injection) đều góp phần làm tăng nguy cơ này. Đặc biệt, sự gia tăng dị tật chủ yếu ghi nhận ở trẻ đơn thai thụ thai bằng ART, trong khi ở trẻ đa thai, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Điều này gợi ý rằng bản thân quy trình ART, chứ không chỉ sinh đôi hoặc đa thai, có thể ảnh hưởng đến sự phát triển phôi sớm. [4]
Các dữ liệu từ nhiều trung tâm IVF cho thấy việc sử dụng ICSI, đặc biệt trong trường hợp vô sinh nam nặng (male factor – MF), liên quan đến nguy cơ dị tật bẩm sinh tăng cao hơn đáng kể. Nguy cơ này tăng 30% ở nhóm không có chẩn đoán vô sinh nam và tới 42% khi vô sinh nam được xác nhận [2].
Các dị tật thường gặp gồm dị tật tim bẩm sinh, hệ tiêu hóa, và các rối loạn phát sinh mầm (blastogenesis defects), dị tật cơ xương (chỉ thấy tăng ở nhóm ICSI không MF), dị tật niệu sinh dục ở trẻ sơ sinh nam (chỉ thấy tăng ở nhóm ICSI có MF). Ngoài ra, phân tích từ các cơ sở dữ liệu quốc gia ở Bắc Âu cũng cho thấy tỷ lệ dị tật tim mạch cao hơn ở trẻ ART so với NC, dù mức tăng tuyệt đối nhỏ (<1%). Điều này cũng xảy ra ở trường hợp dị tật nhiễm sắc thể tăng khi ở ART song thai so với NC song thai. [5]
Một chủ đề được quan tâm gần đây là mối liên hệ giữa ART và ung thư ở trẻ em. Nhìn chung, nguy cơ ung thư ở trẻ IVF không tăng đáng kể, nhưng tăng rõ rệt trong nhóm có dị tật bẩm sinh. Theo nghiên cứu của Barbara Luke và cộng sự (2020), trẻ thụ thai bằng IVF có nguy cơ mắc ung thư tăng gấp đôi khi có nhiều hơn một dị tật bẩm sinh. Ở những trẻ có dị tật không do nhiễm sắc thể, tỷ lệ rủi ro (HR) ung thư là 4,04 trong nhóm IVF, so với 2,07 ở nhóm thụ thai tự nhiên. Ngược lại, đối với những trẻ IVF không có dị tật bẩm sinh, nguy cơ ung thư không tăng đáng kể. Thời điểm chẩn đoán ung thư cũng sớm hơn ở nhóm IVF có dị tật bẩm sinh (trung bình 0,8 tuổi so với 1,2 tuổi ở nhóm tự nhiên). [6]
Một số phân tích tổng hợp gợi ý nguy cơ tăng nhẹ đối với ung thư máu và gan, nhưng các nghiên cứu theo dõi dài hạn trên 20 năm lại cho thấy nguy cơ tổng thể không khác biệt rõ rệt. Các loại ung thư được báo cáo bao gồm bệnh bạch cầu, u gan, và u nguyên bào võng mạc (retinoblastoma) – có thể liên quan đến sự thay đổi methyl hóa gen RB1 do kích thích buồng trứng. Như vậy, mối liên hệ giữa ART và ung thư có thể mang tính gián tiếp, thông qua các yếu tố trung gian như dị tật và bất thường biểu sinh. [3], [6], [7]

3. Nguy cơ bệnh mạn tính và rối loạn chuyển hóa

Phân tích tổng hợp cho thấy nguy cơ mắc bệnh hen suyễn ở trẻ sinh ra từ ART tăng nhẹ nhưng có ý nghĩa thống kê (RR = 1.28; 95% CI 1.08–1.51), được ghi nhận ở cả trẻ em lứa tuổi tiểu học và thanh thiếu niên/người trưởng thành trẻ tuổi. Tuy nhiên, nguyên nhân của sự gia tăng này vẫn còn tranh cãi: chưa rõ liệu đây là tác động trực tiếp của ART, hay do các yếu tố nền tảng như tình trạng vô sinh của cha mẹ, sinh non, nhẹ cân, hoặc sinh mổ. Một số nghiên cứu cho thấy nguy cơ hen suyễn giảm đáng kể sau khi điều chỉnh yếu tố vô sinh, trong khi các nghiên cứu khác vẫn ghi nhận mức tăng nguy cơ ngay cả khi so sánh với con của các cặp hiếm muộn không điều trị ART. Ngược lại, không có bằng chứng rõ ràng cho thấy ART làm tăng nguy cơ dị ứng khác như viêm da cơ địa, viêm mũi dị ứng hay dị ứng thực phẩm. [1]
Các bằng chứng hiện nay cho thấy trẻ sinh ra từ công nghệ hỗ trợ sinh sản (ART) có thể gặp phải những rối loạn chuyển hóa và tim mạch về lâu dài, có khả năng bắt nguồn từ các thay đổi biểu sinh (epigenetic alterations) xảy ra trong giai đoạn sớm của phát triển phôi. Nhiều nghiên cứu trên người đã chỉ ra rằng huyết áp tâm thu và tâm trương ở trẻ ART thường cao hơn so với nhóm sinh tự nhiên, đi kèm với độ cứng mạch máu tăng và chức năng tâm trương của tim suy giảm nhẹ, phản ánh những biến đổi sớm trong cấu trúc và chức năng hệ tim mạch. Bên cạnh đó, các rối loạn chuyển hóa glucose và lipid cũng được ghi nhận. Ở trẻ nhỏ thụ thai bằng ART, mức glucose lúc đói có xu hướng cao hơn bình thường. Ở nhóm thanh thiếu niên và người trưởng thành trẻ tuổi sinh ra từ IVF, độ nhạy insulin ngoại vi giảm, và khi được thử thách bằng chế độ ăn giàu calo, họ biểu hiện tình trạng không dung nạp glucose, kháng insulin, và tăng đường huyết lúc đói. Ngoài ra, nồng độ triglyceride trong máu cũng được báo cáo tăng cao hơn so với nhóm đối chứng, cho thấy sự thay đổi trong chuyển hóa lipid. Đáng chú ý, các bất thường chuyển hóa này thể hiện rõ hơn ở tuổi dậy thì so với thời thơ ấu, cho thấy ảnh hưởng lâu dài và tiến triển theo thời gian. [3], [8]

4. Phát triển thần kinh, tâm lý và cơ chế biểu sinh

Một số nghiên cứu ban đầu ghi nhận nguy cơ bại não (Cerebral Palsy – CP) tăng ở trẻ sinh ra từ ART; tuy nhiên, sau khi điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu như tuổi mẹ cao, đa thai và sinh non, mối liên hệ này giảm đáng kể hoặc mất ý nghĩa thống kê, cho thấy các yếu tố chu sinh — đặc biệt là đa thai và biến chứng sơ sinh — có thể đóng vai trò chính. Đối với rối loạn phổ tự kỷ (Autism Spectrum Disorder – ASD), các kết quả nghiên cứu còn mâu thuẫn: một số báo cáo cho thấy tỷ lệ ASD tăng nhẹ ở trẻ ART, nhưng mức tăng này biến mất sau khi điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu như tuổi mẹ và đa thai; các phân tích tổng hợp gần đây cũng không tìm thấy bằng chứng rõ ràng về việc ART làm tăng nguy cơ ASD. [3], [8]
Về khả năng phát triển thần kinh, một nghiên cứu sử dụng phân tích nhân quả trên nhóm trẻ đơn thai 4–6 tuổi được thụ thai bằng IVF hoặc ICSI (không do vô sinh nam nghiêm trọng) cho thấy ICSI không gây ảnh hưởng bất lợi đến khả năng phát triển hay làm tăng nguy cơ “tổn thương phát triển” (developmental vulnerability) so với IVF tiêu chuẩn. Kết quả này mang lại bằng chứng trấn an rằng việc sử dụng ICSI hợp lý không ảnh hưởng tiêu cực đến phát triển thần kinh sớm của trẻ. [9]
Một số nghiên cứu đã phát hiện mối liên quan giữa ART và các rối loạn in dấu gen (imprinting disorders) hiếm gặp. Các bất thường di truyền như hội chứng Beckwith–Weidemann, hội chứng Angelman, hội chứng Silver–Russell và hội chứng Prader–Willi dường như thường xuyên hơn ở trẻ ART. Tuy nhiên, dữ liệu vẫn còn gây tranh cãi, và chỉ có tỷ lệ mắc hội chứng Beckwith–Wiedemann được ghi nhận cao hơn rõ rệt trong một nghiên cứu lớn. Dù tỷ lệ tuyệt đối rất thấp, các kết quả này củng cố giả thuyết rằng ART có thể can thiệp vào các cơ chế điều hòa gen thông qua methyl hóa DNA và biến đổi histone. [3]

5. Sức khỏe thị giác: bằng chứng ban đầu cần xác nhận thêm [7]

Một số nghiên cứu cho thấy ART có thể liên quan đến các bất thường về mắt, bao gồm giảm thị lực và anisometropia (tật khúc xạ không đều giữa hai mắt). Sự phát triển của hệ thị giác diễn ra rất sớm trong thai kỳ, do đó có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố can thiệp của ART, như thao tác vi mô, thuốc kích thích buồng trứng, và môi trường nuôi cấy phôi.
Trẻ em được sinh ra bằng IVF với phác đồ kích thích buồng trứng được kiểm soát có nguy cơ cần đeo kính cao hơn ở tuổi 11 so với nhóm thụ thai tự nhiên (23% so với 11%). Đối với bệnh võng mạc ở trẻ sinh non (Retinopathy of Prematurity – ROP), trẻ ART không có nguy cơ mắc ROP cao hơn, nhưng có thể bị các thể bệnh nặng hơn, chủ yếu do tỷ lệ sinh non và đa thai cao trong nhóm ART.
Do đó, các chuyên gia khuyến nghị trẻ sinh ra từ ART nên được tầm soát thị lực sớm và định kỳ, nhằm phát hiện và can thiệp kịp thời các bất thường về thị giác.

6. Cơ chế tiềm năng và các yếu tố gây nhiễu

Sự gia tăng nhẹ của các vấn đề sức khỏe ở trẻ ART được cho là kết quả của tác động đa yếu tố, bao gồm:
·        Thay đổi biểu sinh: Giai đoạn nuôi cấy phôi in vitro diễn ra đúng vào thời điểm tái lập trình biểu sinh mạnh mẽ, làm tăng nguy cơ methyl hóa bất thường DNA hoặc biến đổi biểu hiện gen, từ đó ảnh hưởng đến sự hình thành cơ quan và tăng trưởng.
·        Sinh non và đa thai: Trước đây, việc chuyển nhiều phôi làm tăng tỷ lệ sinh đôi, sinh ba – những yếu tố nguy cơ độc lập dẫn đến nhẹ cân và biến chứng sơ sinh.
·        Đặc điểm của cha mẹ vô sinh: Tuổi mẹ cao, rối loạn nội tiết, bệnh chuyển hóa hoặc chất lượng tinh trùng kém đều có thể ảnh hưởng đến kết cục thai kỳ và sức khỏe trẻ. Do đó, cần phân biệt tác động của ART với tác động của vô sinh nền.

7. Định hướng nghiên cứu tương lai và kết luận

Các bằng chứng hiện tại cho thấy trẻ sinh ra từ ART nhìn chung có sức khỏe thể chất và trí tuệ bình thường, nhưng có một số nguy cơ tăng nhẹ đối với dị tật bẩm sinh, rối loạn chuyển hóa tim mạch, và hen suyễn. Các khác biệt này thường nhỏ về mặt tuyệt đối và chịu ảnh hưởng mạnh của yếu tố nền như tuổi cha mẹ, vô sinh tiềm ẩn, và đặc điểm chu sinh.
Tuy nhiên, những phát hiện về thay đổi biểu sinh và chuyển hóa gợi ý rằng ART có thể để lại “dấu vết sinh học” lâu dài cần được theo dõi qua các thế hệ. Việc mở rộng nghiên cứu đoàn hệ xuyên thế hệ, kết hợp omics (genomics, epigenomics, metabolomics) sẽ giúp làm sáng tỏ mối quan hệ giữa kỹ thuật ART, môi trường phát triển sớm và sức khỏe dài hạn.
Nhìn chung, ART vẫn là một bước tiến y học mang tính nhân văn sâu sắc. Tuy nhiên, hiểu biết sâu hơn về những tác động lâu dài là cần thiết để đảm bảo thế hệ trẻ sinh ra từ ART có khởi đầu khỏe mạnh và bền vững.
Từ khóa: Công nghệ hỗ trợ sinh sản, sức khỏe trẻ em, dị tật bẩm sinh, rối loạn chuyển hóa, ung thư trẻ em, phát triển thần kinh.

Tài liệu tham khảo
[1]       L. A. Wijs, M. R. Fusco, D. A. Doherty, J. A. Keelan, and R. J. Hart, “Asthma and allergies in offspring conceived by ART: a systematic review and meta-analysis,” Hum. Reprod. Update, vol. 28, no. 1, pp. 132–148, Feb. 2022, doi: 10.1093/humupd/dmab031.
[2]       B. Luke et al., “The risk of birth defects with conception by ART,” Hum. Reprod. Oxf. Engl., vol. 36, no. 1, pp. 116–129, Nov. 2020, doi: 10.1093/humrep/deaa272.
[3]       H. Ahmadi, L. Aghebati-Maleki, S. Rashidiani, T. Csabai, O. B. Nnaemeka, and J. Szekeres-Bartho, “Long-Term Effects of ART on the Health of the Offspring,” Int. J. Mol. Sci., vol. 24, no. 17, p. 13564, Sept. 2023, doi: 10.3390/ijms241713564.
[4]       Jing Zhao, Yi Yan, Xi Huang, and Yanping Li, “Do the children born after assisted reproductive technology have an increased risk of birth defects? A systematic review and meta-analysis.,” The Journal of Maternal-Fetal &amp; Neonatal Medicine, vol. 33, no. 2, pp. 322–333, Sept. 06, 2018.
[5]       P. Bhat et al., “Congenital anomalies observed in children conceived through assisted reproductive technology—a systematic review and meta-analysis,” J. Assist. Reprod. Genet., vol. 42, no. 5, pp. 1547–1565, May 2025, doi: 10.1007/s10815-025-03454-0.
[6]       P. Rios et al., “Medically Assisted Reproduction and Risk of Cancer Among Offspring,” JAMA Netw. Open, vol. 7, no. 5, p. e249429, May 2024, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.9429.
[7]       A. M. Bănică, S. D. Popescu, and S. Vlădăreanu, “Eye anomalies in children born through ART,” Romanian J. Ophthalmol., vol. 65, no. 4, pp. 310–314, 2021, doi: 10.22336/rjo.2021.65.
[8]       N. Sargisian et al., “Congenital heart defects in children born after assisted reproductive technology: a CoNARTaS study,” Eur. Heart J., vol. 45, no. 45, pp. 4840–4858, Sept. 2024, doi: 10.1093/eurheartj/ehae572.
[9]       A. L. Kennedy et al., “School-age outcomes among IVF and ICSI-conceived children: a causal inference analysis using linked population-wide data,” BMC Med., vol. 23, p. 194, Apr. 2025, doi: 10.1186/s12916-025-03963-w.