Chỉ dấu thượng di truyền liên quan đến sinh non do tiền sản giật và chiến lược can thiệp dự phòng

Tin tức

on Monday 19-05-2025 10:00pm

Viết bởi: ngoc

ThS. Nguyễn Huỳnh Cẩm Tú – IVF Tâm Anh

Giới thiệu
Sinh non là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở trẻ em dưới 5 tuổi trên toàn thế giới. Sinh non gây hậu quả nghiêm trọng đến sức khỏe và sự phát triển lâu dài của trẻ, gồm cả tình trạng nhẹ cân, suy hô hấp, hạ đường huyết và các hậu quả y tế - xã hội kéo dài như giảm điểm IQ và năng lực toán học, đặc biệt với trẻ sinh dưới 34 tuần.

Rối loạn tăng huyết áp trong thai kỳ, bao gồm tiền sản giật, chiếm khoảng 8–10% các ca sinh non và ảnh hưởng 10% số ca mang thai. Tỷ lệ tiền sản giật ngày càng tăng, đặc biệt ở phụ nữ béo phì và tiểu đường. Tiền sản giật được chẩn đoán qua tăng huyết áp và có thể kèm protein niệu, tổn thương gan/thận. Các rối loạn tăng huyết áp khác có thể tiến triển thành tiền sản giật nếu có thêm triệu chứng nghiêm trọng.

Tiền sản giật thường xảy ra sau tuần thai thứ 20 và rất khó tiên đoán trừ khi có tiền sử cá nhân hay gia đình. Một vài mô hình tiên đoán dựa trên tỷ lệ sFlt-1/PIGF và huyết áp lưu động đã được đề xuất, tuy nhiên các dấu ấn sinh học phân tử vẫn còn rất hạn chế. Dù có những nghiên cứu gợi ý sự liên quan đến các yếu tố miễn dịch, chuyển hóa và mạch máu, nhưng chưa có dấu ấn sinh học cụ thể nào được xác định là có giá trị chẩn đoán rõ ràng. Nếu có thể phát hiện sớm, các biện pháp can thiệp như theo dõi sát, nghỉ ngơi, sử dụng magie bảo vệ thần kinh và steroid trước sinh có thể cải thiện đáng kể tiên lượng trẻ sinh non do tiền sản giật.

Nghiên cứu này được thực hiện để xác định liệu có tồn tại dấu ấn thượng di truyền riêng biệt cho tiền sản giật dẫn đến sinh non hay không. Dù chỉ là nghiên cứu ban đầu, kết quả gợi ý rằng có thể tồn tại dấu ấn như vậy và cần các thử nghiệm lâm sàng mở rộng hơn, đặc biệt ở tam cá nguyệt đầu tiên.

Phương pháp

78 mẫu tế bào má từ các bà mẹ sau sinh được thu thập tại bệnh viện Indiana University Health và Franciscan Health ở Indianapolis được phân thành 3 nhóm: nhóm chứng sinh đủ tháng không tiền sản giật (n=13), nhóm sinh non không tiền sản giật (n=23) và nhóm sinh non có tiền sản giật (n=13). Sau đó, DNA được tách chiết, cắt đoạn khoảng 200 bp, rồi thực hiện miễn dịch kết tủa DNA methyl hóa (MeDIP). Tiếp theo, DNA được gắn mã vạch và giải trình tự thế hệ mới (Illumina). Sự khác biệt vùng methyl hóa DNA (DNA methylation regions - DMRs) được xác định bằng cách so sánh giữa nhóm tiền sản giật sinh non và nhóm sinh đủ tháng không tiền sản giật.

Phép phân tích thành phần chính (principal component analysis – PCA) được thực hiện để so sánh mức độ biểu hiện gene giữa hai nhóm (sinh đủ tháng không tiền sản giật và sinh non có tiền sản giật). Kết quả cho thấy hai nhóm phân tách rõ ràng, hỗ trợ độ tin cậy cho việc xác định DMR và phân loại mẫu chính xác.

Kết quả

Tổng cộng 389 vùng DMR có ý nghĩa thống kê được xác định (P < 1e-04, FDR < 0,05), phân bố rải rác toàn bộ bộ gen. Phần lớn các DMR nằm trong các đoạn có mật độ CpG thấp và kích thước khoảng 1–2 kb. Kết quả xác thực sơ bộ bằng phương pháp xác thực chéo trên các mẫu cho thấy độ chính xác 78% khi dùng DMR làm dấu ấn sinh học.

Nghiên cứu này cũng so sánh 389 DMR hiện tại với 165 DMR đã được công bố trong nghiên cứu sinh non trước đó. Kết quả cho thấy chỉ 15% (60 DMR) trùng lặp giữa hai bộ dữ liệu, cho thấy DMR trong tiền sản giật có đặc điểm riêng biệt. So sánh giữa các nhóm khác nhau (sinh non có và không tiền sản giật, sinh đủ tháng…) cho thấy mức độ trùng lặp cao hơn, đặc biệt khi cùng sử dụng mẫu tiền sản giật sinh non. Điều này cho thấy dấu ấn thượng di truyền của tiền sản giật có thể được phân biệt riêng biệt với sinh non không do tiền sản giật.

Trong 389 DMR được xác định, nhiều gen liên quan đến chuyển hóa và tín hiệu nội bào đã được tìm thấy. Đặc biệt, các con đường liên quan như PI3K-Akt, tín hiệu phospholipid, bộ gen điều hòa thần kinh, vận chuyển và khung xương tế bào là nổi bật. Điều này cho thấy tiền sản giật có thể liên quan đến các rối loạn thượng di truyền bắt nguồn từ tác động môi trường hoặc di truyền thượng di truyền qua các thế hệ.

Một phân tích xác thực chéo 10 lần được thực hiện để đánh giá khả năng sử dụng 389 DMR làm dấu ấn thượng di truyền chẩn đoán tiền sản giật. Sử dụng thuật toán random forest, độ chính xác đạt 78%. Kết quả này khá hứa hẹn nhưng cần các nghiên cứu lớn hơn để xác thực thêm.

Thảo luận

Việc phát triển các dấu ấn sinh học thượng di truyền đang ngày càng được xem là một hướng đi tiềm năng để hỗ trợ y học dự phòng, giúp trì hoãn hoặc ngăn ngừa bệnh. Biến đổi thượng di truyền thường xảy ra với tần suất cao trong các bệnh lý, và những dấu ấn này đã được ứng dụng trong các lĩnh vực như vô sinh nam, viêm khớp dạng thấp ở nữ, và di truyền nguy cơ tự kỷ từ cha sang con. Vì thế, chỉ dấu sinh học thượng di truyền có thể là lựa chọn tốt hơn cho mục tiêu phát hiện sớm và phòng ngừa bệnh.

Nghiên cứu này sử dụng tế bào má để đánh giá nguy cơ bệnh. Tế bào này không bị ảnh hưởng bởi các yếu tố sinh lý như huyết áp, tuần thai, hay giới tính thai nhi. Điều này cho phép nhận diện những tác động từ sớm đến thượng di truyền, phản ánh khả năng mắc bệnh chứ không phải cơ chế gây bệnh.

Dù sinh non đang gia tăng, việc dự đoán nguy cơ ở giai đoạn đầu thai kỳ vẫn gặp nhiều khó khăn. Mặc dù các biện pháp điều trị và phòng ngừa có thể làm giảm nguy cơ sinh non, nhưng hiện chưa có công cụ hiệu quả để sàng lọc người có nguy cơ cao từ sớm.

Tiền sản giật là một biến chứng thuộc nhóm rối loạn tăng huyết áp thai kỳ, thường dẫn đến sinh non. Các triệu chứng chính gồm tăng huyết áp, rối loạn tuần hoàn tử cung và nhau thai. Nếu có thêm các triệu chứng nghiêm trọng, các rối loạn tăng huyết áp khác có thể chuyển thành tiền sản giật. Đặc điểm bệnh lý nền giữa nhóm chứng và nhóm tiền sản giật là tương đương. Tiền sản giật cũng có tính chất di truyền như sinh non, và có thể gây hậu quả nghiêm trọng hơn.

Dấu ấn thượng di truyền đã từng được xác định cho sinh non, và nghiên cứu này mở rộng bằng cách nhắm tới một dấu ấn thượng di truyền đặc hiệu cho tiền sản giật gây sinh non. Tế bào má được dùng làm chỉ dấu toàn thân, phản ánh biến đổi thượng di truyền xảy ra ở mức hệ thống do môi trường hoặc di truyền. Vì tế bào này không bị ảnh hưởng bởi yếu tố bệnh lý như huyết áp hay tuổi thai, nên nó là lựa chọn lý tưởng để đánh giá nguy cơ.

Kết luận

Nghiên cứu xác định được 389 DMRs có ý nghĩa thống kê cao liên quan đến tiền sản giật sinh non. Những vùng này có mật độ CpG thấp và phân bố khắp bộ gen. Các gen liên quan thường thuộc nhóm chuyển hóa, tín hiệu thần kinh và đường truyền tín hiệu PI3K-Akt – những con đường có thể đóng vai trò trong sinh non và tiền sản giật. So sánh với nghiên cứu sinh non trước đó, chỉ khoảng 15% DMR trùng lặp, cho thấy biomarker cho tiền sản giật có đặc điểm riêng biệt.

Dù nghiên cứu hiện tại chỉ mang tính khái niệm, nó cho thấy tiềm năng tồn tại một chỉ dấu sinh học thượng di truyền cho tiền sản giật sinh non. Nghiên cứu tương lai nên tập trung vào tam cá nguyệt đầu tiên để có thể sàng lọc và can thiệp sớm. Nếu áp dụng thành công, dấu ấn này sẽ giúp điều chỉnh chiến lược chăm sóc thai kỳ, từ đó ngăn ngừa sinh non và giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh trong cộng đồng. Việc sử dụng biomarker thượng di truyền không chỉ cải thiện sức khỏe thai phụ và trẻ sơ sinh, mà còn mang lại lợi ích lâu dài cho cả xã hội.

Tài liệu tham khảo: Nilsson EE, Winchester P, Proctor C, Beck D, Skinner MK. Thượng di truyền biomarker for preeclampsia-associated preterm birth and potential preventative medicine. Environ Epigenet. 2024 Nov 6;10(1):dvae022. doi: 10.1093/eep/dvae022. PMID: 39606093; PMCID: PMC11602036.

Từ khóa: trí thông minh nhân tạo, lựa chọn phôi, đánh giá phôi, tính minh bạch của trí thông minh nhân tạo, đạo đức sinh học, machine learning

Các tin khác cùng chuyên mục: