ThS. Nguyễn Huỳnh Cẩm Tú – IVF Tâm Anh
 
Giới thiệu
Việc sử dụng rộng rãi các sản phẩm nhựa khác nhau trong hoạt động hàng ngày của con người đã tạo ra ô nhiễm nhựa, một trong những mối quan ngại lớn về môi trường hiện nay. Bisphenol A (BPA) là chất làm dẻo nhựa phổ biến được sử dụng để tăng độ bền, độ dẻo và linh hoạt của sản phẩm nhựa. Các tác động độc hại của BPA đã được báo cáo đối với hệ tim mạch, tiêu hóa, gan, thần kinh, miễn dịch, nội tiết và sức khỏe sinh sản của các loài động vật có vú khác nhau, bao gồm cả con người. Do đó, BPA đã được thay thế bởi các dẫn xuất của nó, bao gồm BPS, BPAF, BPF, BPAP, BPB và BPE. Tuy nhiên, giới hạn tiếp xúc an toàn của các chất thay thế này và cơ chế gây hại của chúng đối với noãn của động vật có vú vẫn chưa được hiểu rõ.
Bài tổng quan này tập trung vào tác động và cơ chế của các hợp chất bisphenol đối với sự sinh noãn, phát triển nang noãn, tổng hợp steroid và suy giảm chất lượng noãn, qua đó ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của phụ nữ toàn cầu.
 
Các hợp chất bisphenol tác động bất lợi đến quá trình sinh noãn và hình thành nang noãn
BPA và các dẫn xuất của nó được báo cáo là làm suy giảm sự phát triển và biệt hóa của tế bào mầm nguyên thủy trong quá trình tạo noãn, làm giảm số lượng tế bào mầm nguyên thủy và nang noãn nguyên thủy, phân hủy các tế bào mầm, ức chế sự phát triển của nang noãn và gây ra quá trình thoái hóa nang, gây rối loạn quá trình tạo noãn và nang noãn theo cơ chế kích hoạt tổn thương DNA thông qua stress oxy hóa (oxidative stress - OS) trong buồng trứng.
Tiếp xúc với BPS, BPF và BPB trong 28 ngày làm tăng quá trình thoái hóa nang noãn do OS, dẫn đến giảm số lượng nang noãn có hốc, giảm số lượng thể vàng trong buồng trứng chuột. Ở phụ nữ, các hợp chất bisphenol có tác động gây hại đối với sự xác định giới tính, giảm phân và tuyển chọn nang noãn, từ đó dẫn đến hội chứng rối loạn phát triển buồng trứng. Những quan sát này cho thấy các hợp chất bisphenol gây ra tác động bất lợi đối với quá trình sinh noãn và hình thành nang noãn trong buồng trứng của động vật có vú.
 
Các hợp chất bisphenol ảnh hưởng quá trình tổng hợp steroid
Việc tiếp xúc với BPA khởi động các con đường tín hiệu ROS/Ca2+-ASK1-JNK để gây ra apoptosis tế bào hạt (granulosa cell-GC) và rối loạn buồng trứng ở người. OS gia tăng khởi động nhiều con đường khác nhau, bao gồm tín hiệu PI3K–AKT, tín hiệu MAPK và Nrf2, cũng như quá trình tái chế ty thể để kích hoạt apoptosis GC do OS.
Hỗn hợp đồng mol của 7 hợp chất bisphenol gây ra tác dụng phụ đối với sự phát triển và tổng hợp steroid ở GC thu được từ 277 phụ nữ điều trị hỗ trợ sinh sản cho thấy tác động tiêu cực tích lũy hoặc thậm chí hiệp đồng của các hợp chất này đối với chức năng của GC người. BHPF ức chế quá trình tổng hợp steroid thông qua con đường adenylate cyclase/30,50-cyclic AMP (cAMP)/PKA trong các dòng tế bào. Việc ức chế tổng hợp steroid do bisphenol có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của GC, các khe nối tế bào và do đó ảnh hưởng đến quá trình giảm phân của noãn trong buồng trứng chuột.
Các hợp chất bisphenol tạo ra các gốc oxy hóa (reactive oxidative species - ROS), giảm các enzyme chống oxy hóa (superoxide dismutase, catalase và glutathione), tăng tỷ lệ Bax/Bcl2, từ đó gây apoptosis, tăng tự thực bào, tăng protein kinase AMP-activated 5' (AMPK) và Beclin-1, giảm mTOR ở GC, khởi động các con đường chết tế bào do OS trong các tế bào sinh tổng hợp steroid của nang noãn, ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp steroid và phát triển của noãn.
 
Các hợp chất bisphenol ảnh hưởng quá trình giảm phân
Việc tiếp xúc với BPA ức chế quá trình tái khởi động giảm phân của noãn tùy thuộc vào nồng độ trong môi trường nuôi cấy, gây bất thường thoi vô sắc, làm nhiễm sắc thể (NST) sắp xếp bất thường, làm chậm chu kỳ giảm phân từ giai đoạn metaphase I (MI) đến MII, ức chế hoàn thành giảm phân và tống xuất thể cực trong noãn của lợn và bò.
BPB và BPZ ảnh hưởng đến sự lắp ráp thoi vô sắc, sự sắp xếp NST, acetyl hóa α-tubulin và chất lượng noãn chuột. BPS làm giảm khả năng hoàn thành giảm phân và tăng các bất thường của thoi vô sắc cũng như sự sai lệch NST của noãn lợn. BPS và BPAF ức chế chu kỳ giảm phân, làm noãn không thể đạt đến giai đoạn MII trong noãn chuột và cừu.
Mức ROS cao do việc tiếp xúc với các hợp chất bisphenol làm giảm cAMP trong noãn, tăng Ca2+, dẫn đến sự phosphoryl hóa các axit amin Thr-14/Tyr-15 của Cdk1 và phân hủy cyclin B1, gây mất ổn định yếu tố thúc đẩy trưởng thành, làm tái khởi động giảm phân và vượt qua điểm dừng MII ở noãn chuột, gây ra sự không ổn định trong giảm phân của noãn, từ đó làm suy giảm chất lượng noãn ở động vật có vú.
 
Các hợp chất bisphenol kích hoạt các con đường chết tế bào
BHPF làm tăng mức OS, ức chế sự tống xuất thể cực, làm gián đoạn sự lắp ráp thoi vô sắc, gây tổn thương DNA, thay đổi điện thế màng ty thể và kích hoạt apoptosis cũng như tự thực bào trong noãn chuột và lợn. BPAF, thông qua sự kích hoạt ROS/Ca2þ–ASK1–JNK qua GPER, kích hoạt apoptosis trong các dòng GC người. Những nghiên cứu này xác nhận rằng các hợp chất bisphenol kích hoạt các con đường chết tế bào do OS trong tế bào sinh dục cũng như noãn, làm cạn kiệt dự trữ buồng trứng ở nhiều loài động vật có vú bao gồm cả con người.
 
Kết luận và triển vọng
Việc sử dụng rộng rãi các hợp chất bisphenol như các chất làm dẻo nhựa và việc sử dụng các sản phẩm nhựa trong cuộc sống hàng ngày của con người có thể gây ra các tác động tiềm ẩn đối với sức khỏe sinh sản của nữ giới. Các hợp chất bisphenol xâm nhập vào cơ thể phụ nữ thông qua các con đường ăn uống, da và mũi. Mức độ tăng cao của các hợp chất bisphenol trong dịch cơ thể gây ra sự hình thành ROS và dẫn đến tình trạng OS. Mức độ ROS dư thừa ở buồng trứng có thể liên quan đến sự mất ổn định của giảm phân và sự suy giảm chất lượng trứng. Bên cạnh đó, OS có thể khởi động các con đường chết tế bào khác nhau trong các tế bào sinh tổng hợp steroid ở buồng trứng, ảnh hưởng đến quá trình sinh noãn và hình thành nang noãn, tạo ra các noãn kém chất lượng. Hơn nữa, các con đường chết tế bào do OS ở các tế bào sinh dục và noãn có thể gây thoái hóa nang noãn và cạn kiệt dự trữ buồng trứng. Việc sử dụng rộng rãi BPA và các dẫn xuất của nó đang là mối quan tâm lớn hiện nay. Chúng ta cần có hành động tức thời để giảm thiểu tiếp xúc và độc tính của chúng, cũng như ưu tiên nghiên cứu chi tiết về các hợp chất này ở mức độ nang noãn để hiểu rõ hơn về tác động và cơ chế tiềm ẩn, từ đó hỗ trợ phát triển các biện pháp phòng ngừa sự suy giảm chất lượng noãn và tiềm năng sinh sản ở động vật có vú, bao gồm cả con người.
 
Tài liệu tham khảo: Ashutosh N Pandey, Pramod K Yadav, Karuppanan V Premkumar, Meenakshi Tiwari, Mano Mohan Antony, Ajai K Pandey, Shail K Chaube, Damage mechanisms of bisphenols on the quality of mammalian oocytes, Human Reproduction, Volume 40, Issue 2, February 2025, Pages 186–198 https://doi.org/10.1093/humrep/deae284

Từ khóa: bisphenol, ROS, hoàn tất giảm phân, stress oxi hóa, con đường chết tế bào, noãn