ThS. Trương Quốc Thịnh – IVF Tâm Anh
 
Giới thiệu
Telomere là các cấu trúc nucleoprotein chuyên biệt nằm ở cuối của nhiễm sắc thể. Ở người, telomere được cấu tạo từ các trình tự TTAGGG lặp lại liên tiếp, được liên kết với nhau bởi một phức hợp protein chuyên biệt là shelterin. Telomere bảo vệ nhiễm sắc thể khỏi tổn thương và đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì tính ổn định và toàn vẹn của bộ gen. Trong quá trình phân chia tế bào, do cơ chế sao chép DNA không hoàn chỉnh, telomere dần ngắn lại theo tuổi tác cho đến khi đạt đến một độ dài giới hạn nhất định, dẫn đến ngừng chu kỳ tế bào, lão hóa tế bào và cuối cùng là chết tế bào. Độ dài của telomere (Telomere length – TL) được công nhận là một dấu ấn sinh học mạnh mẽ của sự lão hóa sinh học và các bệnh liên quan đến tuổi tác. Lão hóa sinh học có mối liên hệ chặt chẽ với lão hóa sinh sản, nên nhiều nghiên cứu đã tập trung vào vai trò tiềm năng của telomere trong quá trình sinh sản của con người. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy sự thay đổi trong đặc điểm sinh học telomere có liên quan đến tình trạng vô sinh ở nam và nữ cũng như các bệnh lý liên quan đến hệ thống sinh dục nữ.
 
Telomere và telomerase trong tế bào ở nữ giới và vai trò trong IVF
Noãn là giao tử tham gia vào các quá trình sinh học quan trọng và phức tạp, bao gồm tái cấu trúc để tiếp nhận và tích hợp bộ gen nam, tái lập trình nhân để đạt tính toàn năng trong hợp tử, cũng như kích hoạt bộ gen phôi, một yếu tố thiết yếu để đảm bảo khả năng phát triển toàn vẹn của phôi. Tuổi mẹ cao (Advanced Maternal Age – AMA, trên 35 tuổi) có tác động tiêu cực đến cả khả năng phát triển của noãn và tỷ lệ thành công của IVF. Trong noãn, nhân nhạy cảm với sự lão hóa hơn so với tế bào chất, có thể liên quan đến tăng tỷ lệ lệch bội, sự không toàn vẹn của thoi vô sắc, sự bắt cặp bất thường và phân ly sai lệch của nhiễm sắc thể trong noãn và phôi. Ngoài ra, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng tuổi mẹ cao là nguyên nhân chính gây rút ngắn và rối loạn chức năng telomere buồng trứng trong quá trình sinh tổng hợp noãn và sau khi thụ tinh. Trong quá trình sinh tổng hợp noãn, hoạt động của enzyme telomere (telomerase activity – TA) khá cao trong giai đoạn bào thai sớm nhưng giảm dần trong các giai đoạn muộn hơn ở buồng trứng trưởng thành, thể hiện qua TL trong noãn non dài hơn (11,41 ± 0,81 kb) và ngắn đi nhiều trong quá trình trưởng thành của noãn (8,79 ± 0,86 kb). Sau thụ tinh, môi trường vi mô quanh noãn và sự tương tác giữa telomere của noãn và tinh trùng quyết định TL của phôi. Trong các giai đoạn phát triển phôi, telomere ngắn hơn ở giai đoạn phân chia sớm (phôi 2–4 tế bào và phôi 5–8 tế bào). Sau đó, telomere bắt đầu kéo dài thông qua cơ chế kéo dài telomere thay thế độc lập với telomerase, cho đến giai đoạn phôi nang. Đây được cho là giai đoạn quan trọng nhất để thiết lập độ dài telomere của phôi.
Nghiên cứu đầu tiên về vai trò của telomere trong IVF được thực hiện bởi Keefe và cộng sự (2003), khi tác giả phát hiện rằng phụ nữ mang thai sau IVF có telomere noãn dài hơn so với những người không mang thai, và TL của noãn dưới 6,32 kb có thể là một dấu hiệu dự đoán kém về khả năng thành công. Bên cạnh đó có mối liên hệ tiêu cực giữa TL với hiện tượng phân mảnh tế bào chất trong phôi ngày 3. Nhóm đã đề xuất “Thuyết telomere về sự lão hóa sinh sản ở phụ nữ”. Theo lý thuyết này, noãn từ phụ nữ lớn tuổi có telomere ngắn hơn do quá trình rời khỏi “dòng sản xuất” của noãn muộn hơn, sau đó là sự tiếp xúc kéo dài với các gốc oxy hóa trong buồng trứng. Hệ quả là giảm số lượng cấu trúc kết nối nhiễm sắc thể tương đồng trong quá trình giảm phân, bất thường thoi vô sắc, tăng nguy cơ lệch bội, bộ gen không ổn định, ngừng chu kỳ tế bào, tăng tỷ lệ apoptosis, đẩy nhanh quá trình lão hóa sinh sản ở phụ nữ.
Một số nghiên cứu khác tập trung vào TL và TA trong các tế bào sinh dưỡng xung quanh noãn, bao gồm tế bào hạt (granulosa cells - GCs) và tế bào cumulus (cumulus cells - CCs). Những tế bào này tương tác chặt chẽ với noãn, đóng vai trò điều hòa sự phát triển, trưởng thành, phóng thích và thụ tinh của noãn. Chen và cộng sự (2011) phát hiện rằng mức độ hoạt động cao của TA trong GCs có liên quan tích cực đến kết quả lâm sàng của IVF. Wang và cộng sự (2023) chỉ ra rằng trong GCs, TA là yếu tố dự đoán tốt hơn về khả năng mang thai chứ không phải TL. Yu và cộng sự (2022) báo cáo rằng TL trong GCs có mối tương quan nghịch với tỷ lệ lệch bội ở nhóm phụ nữ trẻ tuổi. Tuy nhiên, việc sử dụng cả GCs và CCs như là dấu ấn sinh học tiềm năng để đánh giá chất lượng noãn và phôi vẫn cần được làm rõ thêm.
 
Telomere và telomerase trong tế bào nam giới và vai trò của chúng trong IVF
Hiện nay, chúng ta thống nhất rằng tinh trùng tham gia vào quá trình thụ tinh không chỉ đơn thuần là cung cấp vật liệu di truyền, mà còn đóng góp nhiều yếu tố tương tác với noãn; và có vai trò quan trọng, năng động trong quá trình thụ tinh cũng như các giai đoạn phát triển sau thụ tinh. Những dữ liệu tích lũy đã chứng minh rằng độ dài telomere của tinh trùng (sperm telomere length - STL) là một dấu ấn sinh học mới phản ánh chất lượng tinh trùng.
 
Nhiều nghiên cứu đã phát hiện ra mối quan hệ giữa STL với các chỉ số tinh trùng chất lượng cao, bao gồm khả năng di động, sức sống và số lượng tinh trùng. STL cũng có mối liên hệ với các đặc điểm liên quan đến tính toàn vẹn của DNA, sự phân mảnh DNA và mức độ protamine. Ngoài ra, cần lưu ý rằng sự hao mòn telomere, chủ yếu liên quan đến tình trạng stress oxy hóa, ảnh hưởng đến chất lượng tinh trùng, làm giảm khả năng sinh sản và gây mất ổn định DNA. Amir và cộng sự (2019) chỉ ra rằng sự chết của tinh trùng, khả năng di động kém, số lượng tinh trùng thấp, sự bắt cặp nhiễm sắc thể không chính xác và di chuyển bất thường trong quá trình giảm phân, cùng với thất bại trong thụ tinh, là một số cơ chế có tương quan giữa sự rút ngắn SLT và vô sinh nam.
Cariati và cộng sự (2016) đã phân tích STL trong các mẫu tinh dịch từ nam giới và nhận thấy rằng STL ngắn hơn có liên quan đến tỷ lệ tinh trùng lưỡng bội tăng cao. Các mẫu thiểu tinh có STL đặc biệt ngắn, và STL cũng có mối tương quan thuận với số lượng tinh trùng. STL bất thường được tìm thấy ở 17,6% mẫu, và tất cả các mẫu này đều không dẫn đến thai kỳ tiếp diễn. Dựa theo nhiều nghiên cứu, việc lựa chọn tinh trùng có telomere dài là cần thiết để tạo ra phôi có chất lượng tốt và thậm chí có thể là điều kiện cần thiết để đạt được chu kỳ IVF thành công. Sự thất bại của IVF và tỷ lệ sẩy thai liên tiếp cao hơn có liên quan đến bất thường số lượng nhiễm sắc thể ở phôi, với telomere ngắn được cho là nguyên nhân chính gây ra bất thường này và làm chậm sự phát triển của phôi. Với những bằng chứng rằng telomere ngắn có liên quan đến sự gia tăng bất thường số lượng nhiễm sắc thể và sự phát triển phôi bị trì hoãn, người ta giả thuyết rằng STL có thể là một dấu ấn sinh học hứa hẹn để dự đoán sự phát triển của phôi, vì nó có thể đại diện cho chất lượng phôi và dự đoán một phần kết quả mang thai cả trong chu kỳ tự nhiên và IVF.
 
Kết luận
Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy mối quan hệ chặt chẽ giữa telomere, telomerase và sự lão hóa sinh sản. Vì vậy việc phân tích TL và TA là một phương pháp tương đối đơn giản và ít tốn kém, có thể đáp ứng các tiêu chí để được đưa xem xét như một dấu ấn sinh học tiên lượng, giúp xác định chất lượng phôi cũng như khả năng thành công của chu kỳ IVF. Mặc dù vậy, dữ liệu hiện tại vẫn còn hạn chế và cần thêm nghiên cứu để làm sáng tỏ vai trò của telomere trong tương lai.
 
 
Nguồn: Fragkiadaki P, Kouvidi E, Angelaki A, Nikolopoulou D, Vakonaki E, Tsatsakis A. Evaluation of telomere length and telomerase activity on predicting in vitro fertilization treatment outcomes. J Assist Reprod Genet. 2024 Jun;41(6):1463-1473. doi: 10.1007/s10815-024-03117-6. Epub 2024 May 2. PMID: 38695985; PMCID: PMC11224194.

Từ khóa: Hỗ trợ sinh sản; thụ tinh trong ống nghiệm; kết quả; hoạt động của telomerase; độ dài của telomere