BS. Trương Hữu Duyên¹, BS. Lê Khắc Tiến^2
1Bệnh viện Mỹ Đức
²Bệnh viện Mỹ Đức Phú Nhuận
 
Tổng quan
Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung (intrauterine insemination - IUI) là một phương pháp điều trị đơn giản và thường được sử dụng cho các cặp vợ chồng hiếm muộn chưa rõ nguyên nhân, không phóng noãn, lạc nội mạc tử cung nhẹ hoặc hiếm muộn do yếu tố nam nhẹ (1). Theo hướng dẫn của Hiệp hội sinh sản và nam khoa Canada (Canadian Fertility and Andrology Society) về quản lý hiếm muộn không rõ nguyên nhân, gây phóng noãn bằng gonadotropin kết hợp IUI cho tỷ lệ thai lâm sàng có thể đạt 28,7% sau ba chu kỳ (2,3). Tỷ lệ thành công của IUI có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như tuổi vợ, chất lượng tinh trùng, số lần thực hiện IUI, loại hiếm muộn và loại gonadotropin sử dụng để gây phóng noãn (4).
 
Trước đây, gây phóng noãn trong IUI thường sử dụng follitropin alfa hoặc beta, là dạng FSH tái tổ hợp (recombinant follicle stimulating hormone - rFSH). Việc sử dụng dựa trên dự trữ buồng trứng người vợ và kinh nghiệm của bác sĩ. Lựa chọn liều khởi đầu thích hợp của FSH vẫn chưa rõ ràng, các tiêu chí hiệu quả vẫn chưa được thiết lập mặc dù đã được sử dụng từ lâu (4). Do đó, việc cá thể hóa liều khởi đầu và liều duy trì của gonadotropin là bước đầu tiên quan trọng (5).

Follitropin delta là một rFSH độc đáo, được biểu hiện trong dòng tế bào người. Không giống như các chế phẩm rFSH khác, follitropin delta có mức glycosyl hóa khác biệt, dẫn đến độ thanh thải thấp hơn và tăng đáp ứng buồng trứng ở người khi dùng ở liều tương đương nồng độ sinh học (6). Đây là chế phẩm rFSH có nguồn gốc từ người đầu tiên cho phép định liều cá thể hóa, sử dụng thuật toán dựa trên nồng độ hormone anti-Mullerian (AMH) và cân nặng của phụ nữ, để đạt được hiệu quả tối ưu trong quá trình kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm (in-vitro fertilization - IVF). Mặc dù thành công trong IVF, follitropin delta vẫn chưa được nghiên cứu sử dụng trong gây phóng noãn - IUI, trong đó cần ít nang trưởng thành hơn.

Nghiên cứu RCT năm 2024 về follitropin delta trong IUI
Nghiên cứu “A prospective proof-of-concept trial on the effect of personalized dosages of follitropin delta in intrauterine insemination” của Jaume Minano Masip và cộng sự đăng trên Reproductive BioMedicine Online tháng 4/2024, nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của follitropin delta liều cá thể hóa về mặt đáp ứng buồng trứng trong gây phóng noãn – IUI (4). Nghiên cứu nhận mẫu từ tháng 1/2020 đến tháng 1/2021 tại trung tâm sinh sản trực thuộc Đại học Montreal và được theo dõi trong tối đa 3 chu kỳ IUI. Tiêu chuẩn nhận mẫu bao gồm nữ từ 18 – 42 tuổi, có chu kỳ kinh nguyệt đều, vòi trứng thông được xác nhận thông qua nội soi ổ bụng, chụp tử cung - vòi trứng hoặc siêu âm tử cung - vòi trứng, hoặc đã có thai trong vòng 3 năm, có đủ hai buồng trứng, sử dụng tinh trùng tươi hoặc tinh trùng trữ từ chồng hoặc ngân hàng tinh trùng, kết quả tinh dịch đồ có hơn 1 triệu tinh trùng di động sau lọc rửa. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm nguy cơ cao hội chứng quá kích buồng trứng (AMH ≥35 pmol/l), cân nặng >100 kg, dị dạng tử cung nặng (tử cung một sừng hoặc hai sừng) hoặc bất thường tử cung bao gồm u xơ cơ tử cung > 5 cm, rối loạn chức năng tuyến giáp hoặc tuyến thượng thận chưa kiểm soát, u tuyến yên, nang buồng trứng >3 cm kéo dài không phải thứ phát do hội chứng buồng trứng đa nang, có sử dụng thuốc tránh thai trong 3 tháng trước khi gây phóng noãn, ứ dịch vòi trứng, khối u ác tính, bệnh lý vú không tương thích với gonadotropin, quá mẫn với follitropin delta hoặc các thành phần của thuốc, đang dùng các loại thuốc điều trị hiếm muộn khác có thể ảnh hưởng đến quá trình kích thích và trưởng thành nang noãn.

Người tham gia nghiên cứu được tiêm dưới da follitropin delta (Rekovelle) hàng ngày trong chu kỳ IUI đầu tiên. Liều lượng được tính toán bằng cách sử dụng công thức điều chỉnh liều lượng follitropin delta dựa trên cân nặng người vợ và nồng độ AMH huyết thanh được đo trong vòng 12 tháng trước khi kích thích buồng trứng trong IVF để đạt được 8 - 14 nang noãn trong các chu kỳ IVF. Để đạt được 2 hoặc 3 nang trưởng thành (≥16 mm) trong mỗi chu kỳ IUI, cần điều chỉnh liều trong mỗi chu kỳ điều trị. Dựa trên kết quả của chu kỳ ban đầu, liều ban đầu cho chu kỳ thứ hai và thứ ba được điều chỉnh dựa trên độ tuổi và đáp ứng buồng trứng trong chu kỳ trước đó (bảng 1 và bảng 2).

Bảng 1. Điều chỉnh liều follitropin delta cho chu kỳ thứ hai (LKĐ: liều khởi đầu)
Số nang noãn ≥16 mm ở lần siêu âm ngả âm đạo cuối cùng trước khi thực hiện IUI trong chu kỳ đầu tiên	Tuổi người nữ
	< 35 tuổi	35 – 40 tuổi	> 40 tuổi
1	LKĐ + 25%	LKĐ + 25%	LKĐ + 50%
2	LKĐ	LKĐ	LKĐ
3	LKĐ – 20%	LKĐ	LKĐ
≥ 4	LKĐ – 33%	LKĐ – 33%	LKĐ – 33%

 

Bảng 2. Điều chỉnh liều follitropin delta cho chu kỳ thứ ba (L2: liều sử dụng trong chu kỳ 2)
Số nang noãn ≥16 mm ở lần siêu âm ngả âm đạo cuối cùng trước khi thực hiện IUI trong chu kỳ thứ 2	Tuổi người nữ
	< 35 tuổi	35 – 40 tuổi	> 40 tuổi
1	L2 + 25%	L2 + 50%	L2 + 50%
2	L2	L2	L2
3	L2	L2	L2
≥ 4	L2 – 33%	L2 – 33%	L2 – 20%

 
Liệu pháp gonadotropin được bắt đầu vào ngày 3 của chu kỳ kinh và liều ban đầu được duy trì trong 5 ngày sau đó. Siêu âm ngả âm đạo theo dõi đáp ứng được bắt đầu từ ngày thứ 8 (ngày thứ 6 của dùng thuốc) và tiếp tục sau mỗi 2-3 ngày dựa trên tốc độ tăng trưởng (dự kiến tăng 2 mm/ngày khi nang >12 mm). Liều follitropin delta được điều chỉnh trong suốt chu kỳ theo các tiêu chí trong bảng 3 dưới đây. Người tham gia cũng sẽ được kê toa progesterone 100 mg uống hai lần mỗi ngày trong 14 ngày, bắt đầu từ ngày thực hiện IUI, sau đó xét nghiệm nước tiểu thử thai.
 

Bảng 3. Điều chỉnh liều follitropin delta dựa trên đáp ứng buồng trứng
Kết quả siêu âm	Điều chỉnh
Có hơn 3 nang ≥ 11mm	Giảm 20% liều
Không có nang > 11mm vào ngày 15 gây phóng noãn	Cân nhắc hủy chu kỳ
Các trường hợp khác	Duy trì liều đang sử dụng

 
 
Kết quả nghiên cứu

• Tổng cộng có 106 người tham gia chu kỳ IUI đầu tiên, và 258 chu kỳ đã được thực hiện trong nghiên cứu này. Những người tham gia có độ tuổi trung bình là 34,5 ± 4,5 tuổi, cân nặng trung bình là 69,2 ± 11,2 kg và nồng độ AMH trung bình là 15,7 ± 8,6 pmol/l, nồng độ FSH là 6,3 ± 2,6 IU/L và số lượng nang noãn là 16,4 ± 8,2.
• Tỷ lệ bệnh nhân có 2 hoặc 3 nang trưởng thành có sự khác biệt đáng kể giữa chu kỳ đầu tiên, thứ hai và thứ ba và lần lượt là 34,0%, 36,9% và 47,1% (P = 0,044). Tỷ lệ bệnh nhân có > 3 nang lần lượt là 1,9%, 0% và 1,5%.
• Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trong liều follitropin delta ban đầu sử dụng trong ba chu kỳ IUI, với liều trung bình là 3,3 ± 0,7 μg trong chu kỳ đầu tiên, 4,0 ± 1,1 μg trong chu kỳ thứ hai và 5,2 ± 1,9 μg trong chu kỳ thứ ba (P < 0,0001).
• Tổng lượng trung bình của follitropin delta được sử dụng cho mỗi chu kỳ là 27,7 ± 12,7 μg trong chu kỳ đầu tiên, 31,4 ± 12,7 μg trong chu kỳ thứ hai và 40,1 ± 19,1 μg trong chu kỳ thứ ba, cho thấy sự gia tăng có ý nghĩa thống kê từ chu kỳ đầu tiên đến chu kỳ thứ hai (P = 0,04) và từ chu kỳ thứ hai đến chu kỳ thứ ba (P = 0,0001).
• Độ dày nội mạc tử cung tăng từ chu kỳ IUI đầu tiên đến chu kỳ thứ ba, với giá trị trung bình lần lượt là 9,3  ±  2,1 mm, 9,5  ±  2,0 mm và 10,1  ±  2,7 mm (P = 0,036).
• Tỷ lệ thai lâm sàng trong ba chu kỳ IUI lần lượt là 17,9%, 14,3% và 17,6%. Tỷ lệ thai lâm sàng cộng dồn là 40,6% đối với những bệnh nhân thực hiện tối đa ba chu kỳ IUI. Tỷ lệ trẻ sinh sống cộng dồn là 33,0%.
• Tỷ lệ các chu kỳ bị hủy trong chu kỳ đầu tiên, thứ hai và thứ ba lần lượt là 8,5%, 2,4% và 8,8%. Lý do hủy là do buồng trứng không đáp ứng, đáp ứng thấp, đáp ứng quá mức, phóng noãn sớm, u buồng trứng và quyết định của bệnh nhân.
• Không ghi nhận trường hợp có hội chứng quá kích buồng trứng nào trong nghiên cứu.
• Trong số 258 chu kỳ được thực hiện, 43 trường hợp thai lâm sàng, trong đó có 6 trường hợp song thai (và không có trường hợp nào mang > 2 thai), chiếm tỷ lệ chung là 14,0%. Tỷ lệ song thai lần lượt là 10,5%, 8,3% và 25,0% trong chu kỳ đầu tiên, thứ hai và thứ ba.
• Số ngày trung bình kích thích follitropin delta cho mỗi chu kỳ IUI không khác biệt đáng kể: 8,6 ± 3,1 cho chu kỳ đầu tiên, 8,0  ±  2,6 cho chu kỳ thứ hai và 7,8  ±  2,5 cho chu kỳ thứ ba.

Tóm lại, đây này là nghiên cứu đầu tiên đánh giá hiệu quả và tính an toàn của follitropin delta để gây phóng noãn trong IUI. Nghiên cứu chứng minh rằng dùng follitropin delta liều cá thể hóa có hiệu quả và an toàn, mang lại tỷ lệ thai cộng dồn thỏa đáng và tỷ lệ song thai chấp nhận được. Tuy nhiên, để thiết lập độ tin cậy và khả năng khái quát hóa của những kết quả này, cần phải xác nhận thêm thông qua các nghiên cứu đa trung tâm, quy mô lớn hơn.  
 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.         Monraisin O, Chansel-Debordeaux L, Chiron A, Floret S, Cens S, Bourrinet S, et al. Evaluation of intrauterine insemination practices: a 1-year prospective study in seven French assisted reproduction technology centers. Fertility and Sterility. 2016 Jun 1;105(6):1589–93.
2.         Buckett W, Sierra S. The management of unexplained infertility: an evidence-based guideline from the Canadian Fertility and Andrology Society. Reprod Biomed Online. 2019 Oct;39(4):633–40.
3.         Nandi A, Bhide P, Hooper R, Gudi A, Shah A, Khan K, et al. Intrauterine insemination with gonadotropin stimulation or in vitro fertilization for the treatment of unexplained subfertility: a randomized controlled trial. Fertil Steril. 2017 Jun;107(6):1329-1335.e2.
4.         Minano Masip J, Kadoch E, Hemmings R, Phillips S, Bissonnette F, Kadoch IJ. A prospective proof-of-concept trial on the effect of personalized dosages of follitropin delta in intrauterine insemination. Reprod Biomed Online. 2024 Apr;48(4):103603.
5.         Lensen SF, Wilkinson J, Leijdekkers JA, La Marca A, Mol BWJ, Marjoribanks J, et al. Individualised gonadotropin dose selection using markers of ovarian reserve for women undergoing in vitro fertilisation plus intracytoplasmic sperm injection (IVF/ICSI). Cochrane Database Syst Rev. 2018 Feb 1;2(2):CD012693.
6.         Koechling W, Plaksin D, Croston GE, Jeppesen JV, Macklon KT, Andersen CY. Comparative pharmacology of a new recombinant FSH expressed by a human cell line. Endocr Connect. 2017 Jul;6(5):297–305.

Từ khóa: Cá thể hóa liều lượng follitropin delta trong bơm tinh trùng vào buồng tử cung