BS Phùng Huy Tuân

Giới thiệu

GnRH được chế tiết từ vùng dưới đồi, có cấu trúc là một chuỗi polypeptide gồm 10 amino acid. GnRH phóng thích thành xung với tốc độ 1 xung/70 phút và thời gian bán hủy ngắn 2 – 8 phút, điều hòa sự chế tiết FSH và LH của tuyến yên.

GnRH agonist hay các đồng vận của GnRH được tạo ra nhằm tăng thời gian bán hủy của thuốc. Các chất này được tổng hợp bằng cách thay đổi 1 hoặc 2 amino acid ở vị trí thứ 6 va 10 của chuỗi polypeptide (Bảng 1). GnRH agonist có ái tính mạnh hơn với các thụ thể của GnRH, thời gian bán hủy dài hơn khoảng 80 – 90 phút và hoạt tính mạnh hơn GnRH từ 50 đến 100 lần. GnRH agonist đã được áp dụng rộng rãi ở hầu hết các trung tâm điều trị vô sinh khoảng 20 năm nay với mục đích giảm sự xuất hiện đỉnh LH sớm, tạo sự phát triển đồng bộ của các nang noãn, thu được số noãn nhiều hơn, từ đó làm tăng tỉ lệ có thai.

Cơ chế tác dụng của GnRH agonist

Ban đầu khi một lượng GnRH agonist vào cơ thể, nó làm gia tăng sự phóng thích LH va FSH từ tuyến yên (flare up). Nếu sử dụng GnRH agonist liên tục sẽ dẫn tới làm giảm và cuối cùng là không còn chế tiết FSH và LH từ tuyến yên do tuyến yên trở nên trơ hóa với các kích thích của GnRH agonist. Hiện tượng này thường được ghi nhận vào khoảng 14 ngày sau khi sử dụng GnRH agonist do sự mất đi của thụ thể gắn kết của GnRH trên bề mặt tuyến yên (down regulation) và cuối cùng là hiện tượng trơ hóa không gắn kết thụ thể với GnRH. Sự chế tiết LH và FSH của tuyến yên không phải bị dừng hẳn mà vẫn còn ở mức độ cơ bản. Sự chế tiết này chỉ dừng hẳn khi sử dụng GnRH agonist kéo dài. Sự chế tiết FSH và LH sẽ trở lại như cũ sau khi ngưng GnRH agonist. Dựa trên cơ chế flare up và chủ yếu là down regulation, GnRH agonist được sử dụng rộng rãi trong kích thích buồng trứng phối hợp với gonadotrophins để ngăn chặn sự xuất hiện của đỉnh LH sớm.

Các đường sử dụng thuốc

GnRH agonist là những phân tử polypeptide nhỏ, do đó phải dùng ngoài đường tiêu hóa, nếu dùng đường uống hay đặt hậu môn sẽ có tác dụng sinh học rất thấp.
Dạng xịt trong mũi rất hiệu quả nhưng do thuốc có hoạt tính sinh học thấp khoảng 4% và thời gian thải khá nhanh nên cần dùng nhiều lần trong ngày (từ 2 – 3 lần). Dạng tiêm dưới da mỗi ngày cho nồng độ ổn định trong máu thấp và liên tục. Thời gian dùng thuốc để đạt hiệu quả down regulation của 2 dạng trên khoảng từ 12 – 14 ngày. Một dạng GnRH agonist khác có tác dụng dài (dạng depot) chỉ tiêm 1 liều duy nhất và đạt hiệu quả down regulation 2 tuần sau. Dạng depot này ít được sử dụng hơn 2 loại trên do tác dụng thuốc kéo dài đến 8 tuần sau khi tiêm có thể làm giảm tỷ lệ làm tổ hoặc ảnh hưởng tới sự phát triển của phôi thai trong tuần lễ đầu.

Các phác đồ kích thích buồng trứng có sử dụng GnRH agonist

Kết hợp GnRH agonist với gonadotrophins có thể theo các phác đồ cực ngắn, ngắn và dài.

Phác đồ cực ngắn nhằm tận dụng hiệu quả flare up làm gia tăng sự sản xuất FSH và LH nội sinh khi mới tiêm GnRH agonist vào cơ thể. Thường GnRH agonist sử dụng từ ngày thứ 2 đến ngày 4 của chu kỳ kết hợp với gonadotrophins ngoại sinh. Phác đồ này giúp tăng số lượng nang noãn phát triển đầu chu kỳ nhưng không ức chế được sự xuất hiện LH nội sinh.

Phác đồ ngắn, GnRH agonist phối hợp với gonadotrophins được sử dụng từ đầu chu kỳ đến ngày tiêm hCG sẽ tận dụng được tác dụng fare up nên thời gian cho thuốc ít hơn, số thuốc sử dụng ít hơn nhưng vẫn không hoàn toàn tránh được tác dụng không mong muốn của LH nội sinh gây ra trong quá trình phát triển nang noãn và không năng ngừa được sự xuất hiện đỉnh LH sớm. Thường phác đồ này sẽ có hiệu quả hơn ở những trường hợp phụ nữ lớn tuổi.

Phác đồ dài, gonadotrophins ngoại sinh chỉ được sử dụng sau khi hiệu quả down regulation của GnRH agonist đã đạt được, khoảng 2 tuần sau khi tiêm GnRH agonist. Ưu điểm của phác đồ dài làm cho sự phát triển của các nang noãn đồng bộ hơn, giảm mức tối thiểu nồng độ LH nội sinh từ đó năng chặn sự sản xuất quá nhiều androgen gây giảm chất lượng nang noãn, tránh sự xuất hiện đỉnh LH sớm có thể gây hiện tượng hoàng thể hóa sớm và ngăn ngừa phóng noãn sớm.

Nghiên cứu meta analysis so sánh giữa 3 phác đồ cực ngắn, ngắn và dài cho trong IVF cho thấy số lượng trứng thu được và tỷ lệ có thai cao nhất trong phác đồ dài mặc dù lượng gonadotrophins sử dụng nhiều hơn. Một tác dụng không mong muốn khác khi sử dụng GnRH agonist trong phác đồ dài là sự hình thành nang cơ năng sau thời gian down regulation 2 tuần. Vài nghiên cứu cho thấy việc đáp ứng với kích thích buồng trứng sẽ kém hơn và tỷ lệ có thai thấp hơn ở những chu kỳ có nang cơ năng.

Bên cạnh các phác đồ GnRH agonist phối hợp với gonadotrophins, GnRH agonist còn được sử dụng thay thế hCG kích thích LH nội sinh gây trưởng thành noãn và phóng noãn ở những chu kỳ kích thích có nguy cơ quá kích buồng trứng cao. Đặc biệt khi GnRH antagonist được đưa vào sử dụng trong các phác đồ kích thích buồng trứng, việc tiêm 1 liều GnRH agonist thay thế hCG ở những chu kỳ kích thích buồng trứng có nguy cơ quá kích buồng trứng cao, cho thấy tỷ lệ có thai tương đương và giảm được quá kích buồng trứng cho bệnh nhân.

Kết luận

GnRH agonist được sử dụng trong kích thích buồng trứng nhằm phòng ngừa sự xuất hiện đỉnh LH sớm và hạn chế các tác dụng không mong muốn của LH nội sinh trong khi kích thích buồng trứng. Việc sử dụng GnRH agonist sẽ giúp kiểm soát tốt hơn sự phát triển nang noãn của buồng trứng, từ đó có thể chương trình hóa thời gian tiêm hCG tạo sự tiện lợi hơn trong điều trị. Ngoài ra, một lợi điểm khác có thể có là việc thay thế hCG kích thích rụng trứng ở một số chu kỳ kích thích có nguy cơ quá kích buồng trứng cao. Bên cạnh những lợi điểm trên, việc sử dụng GnRH agonist cũng có những bất lợi như về chí phí điều trị do phải dùng gonadotrophins nhiều hơn trong kích thích buồng trứng. Tuy nhiên, do hiệu quả điều trị cao nên GnRH agonist vẫn được sử dụng rộng rãi trong kích thích buồng trứng mà đặc biệt là kích thích trong thụ tinh trong ống nghiệm.

Tài liệu tham khảo

1. Fauser BC, de Jong D, Olivennes F , et al. Endocrine profiles after triggering of final oocyte maturatrion with GnRH agonist after cotreatment with the GnRH antagonist ganirelix during ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. J Clin Endocriol Metab 2002: 8-709-15.
2. G. Griesinger, K. Diedrich, P. Devroey, and E.M. Kolibianakis. GnRH agonist for triggering final oocyte maturation in the GnRH antagonist ovarian hyperstimulation protocol: a systematic review and meta-analysis Hum. Reprod. Update, March/April 2006; 12: 159 - 168.
3. Judid AF Huirn, The use of GnRHa. Textbook of Assisted Reproduction Techniques. David K Gardner. Taylor & Francis, 599 -609.
4. R. M. J. Janssens, L. Brus, D. J. Cahill, J. A. F. Huirne, J. Schoemaker, and C. B. Lambalk. Direct ovarian effects and safety aspects of GnRH agonists and antagonists. Hum. Reprod. Update, Sep 2000; 6: 505 - 518.
5. Zeev Shoham, Drugs use for control ovarian stimulation. Textbook of Assisted Reproduction Techniques. David K Gardner. Taylor & Francis. 2004, 519 – 541.