BS. Vương Thị Ngọc Lan, BS. Đỗ Quang Minh, BS. Phùng Huy Tuân, BS. Đặng Quang Vinh, BS. Hồ Mạnh Tường, BS. Phạm Việt Thanh, BS. Nguyễn Thị Ngọc Phượng.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Buồng trứng là một cơ quan “năng động” nhất trong cơ thể người phụ nữ. Buồng trứng có khả năng đáp ứng với các kích thích hay ức chế từ bên ngoài một cách phù hợp trong những điều kiện cụ thể. Buồng trứng có thể đáp ứng với các thuốc điều trị lạc nội mạc tử cung và trở nên hoàn toàn “im lặng”, ngược lại, dưới tác động của các thuốc kích thích buồng trứng, buồng trứng có thể hoạt động mạnh mẽ để cho nhiều nang noãn phát triển trong một chu kỳ. Khoảng 80% các phụ nữ đáp ứng phù hợp, tối ưu với các thuốc kích thích buồng trứng, khoảng 5 –10% có khuynh hướng quá kích buồng trứng, tuy nhiên, khoảng 10 – 20% các phụ nữ đáp ứng kém hay hoàn toàn không đáp ứng với các thuốc kích thích buồng trứng.

Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng là tình trạng cả 2 buồng trứng có số lượng nang noãn ít (dưới 3 –5 nang noãn phát triển), số trứng hút được ít (dưới 3 –5 trứng), nồng độ estradiol thấp (dưới 150 – 200 pg/ml vào ngày 6 của kích thích buồng trứng) khi được sử dụng thuốc kích thích buồng trứng. Tỉ lệ đáp ứng kém với kích thích buồng trứng ở bệnh nhân làm thụ tinh trong ống nghiệm xảy ra vào khoảng 9 – 24%(12). Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng thường xảy ra ở những bệnh nhân tuổi trên 35, có bất thường giá trị nội tiết sinh sản cơ bản, tiền căn phẫu thuật trên buồng trứng,… , tuy nhiên đáp ứng kém với kích thích buồng trứng cũng có thể xảy ra ở các trường hợp không hề có một dấu hiệu tiên lượng đáp ứng kém nào(8).

Cải thiện tỉ lệ có thai lâm sàng ở những bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng là một thách thức lớn cho những người thực hiện kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Nhiều chiến lược điều trị để cải thiện tỉ lệ có thai ở những bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng đã được các nhà lâm sàng đưa ra như cải tiến trong kỹ thuật labo như hỗ trợ phôi thoát màng để tăng tỉ lệ làm tổ của phôi, các thay đổi trong phác đồ kích thích buồng trứng,… trước khi đi đến giải pháp cuối cùng là thụ tinh trong ống nghiệm – xin trứng.

Kích thích buồng trứng là một khâu quan trọng nhằm đạt được sự phát triển nang noãn và niêm mạc tử cung tối ưu, cải thiện kết quả cho một chu kỳ điều trị thụ tinh trong ống nghiệm. Sự phát triển nang noãn cần thiết chủ yếu là FSH, tuy nhiên, để đạt được sự phát triển nang noãn tối ưu, cần có một lượng nhỏ LH nhất định(6). Vai trò của LH trong sự phát triển nang noãn được ghi nhận là (1) LH kích thích tế bào vỏ nang noãn tổng hợp androgen – là tiền chất để tổng hợp estrogen ở tế bào hạt, (2) tăng nhạy cảm của tế bào hạt với FSH làm nang noãn phát triển và (3) gây hiện tượng hoàng thể hóa và phóng noãn ở giữa chu kỳ(6). Trong kích thích buồng trứng, hầu hết các bệnh nhân đều có đủ LH với nồng độ cần thiết, chỉ có một số đối tượng bệnh nhân cần được bổ sung LH. Gần đây, một số nghiên cứu đã được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả của bổ sung LH vào phác đồ kích thích buồng trứng ở những đối tượng bệnh nhân khác nhau nhằm tìm ra nhóm bệnh nhân thật sự có lợi khi bổ sung LH vào phác đồ kích thích buồng trứng. Một số nghiên cứu thực hiện trên nhóm bệnh nhân không chọn lọc(8); những bệnh nhân có thiếu hụt LH như suy buồng trứng hạ đồi(2), hay đáp ứng quá mức với GnRH đồng vận làm giảm LH quá nhiều(5) hay nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng(1,3,4,5,7,9,10,11), tuy nhiên, kết quả vẫn còn bàn cãi.

Tại Việt Nam, theo thống kê của Khoa Hiếm Muộn, tỉ lệ đáp ứng kém với kích thích buồng trứng xảy ra ở 22% các chu kỳ điều trị thụ tinh trong ống nghiệm(12). Tỉ lệ có thai lâm sàng ở các bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng là 9,9%(12). Nghiên cứu của chúng tôi nhằm đánh giá hiệu quả của bổ sung LH tái tổ hợp ở các bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng với hy vọng tìm một giải pháp cải thiện tỉ lệ thành công ở những bệnh nhân này.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Đánh giá hiệu quả của bổ sung LH tái tổ hợp ở những bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng làm thụ tinh trong ống nghiệm.

CÁC ĐỊNH NGHĨA DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU

1. Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng: được xác định khi bệnh nhân có dưới 4 nang noãn 12 mm ở 2 buồng trứng và nồng độ estradiol dưới 200 pg/ml vào ngày 6 của kích thích buồng trứng.
2. Độ dày nội mạc tử cung: được đo ở ngày tiêm hCG và lấy độ dày nội mạc tử cung trên mặt phẳng siêu âm đi qua trục dọc giữa thân tử cung từ chỗ tiếp giáp giữa lớp đáy nội mạc tử cung với lớp cơ tử cung sang bên đối diện.
3. Thời gian kích thích buồng trứng: số ngày có sử dụng FSH
4. Phôi chất lượng tốt: được đánh giá ở ngày thứ 2 sau thụ tinh, có 4 – 6 tế bào phôi với tỉ lệ mảnh vỡ bào tương dưới 10% thể tích phôi.
5. Thai lâm sàng: lòng tử cung có hình ảnh túi thai có phôi và hoạt động tim thai
6. Tỉ lệ thai lâm sàng: được tính bằng tổng số chu kỳ có thai chia cho tổng số chu kỳ chọc hút trứng.
7. Tỉ lệ làm tổ của phôi: được tính bằng tổng số túi thai thấy trên siêu âm chia cho tổng số phôi chuyển vào buồng tử cung.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1. Thiết kế nghiên cứu: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng.

2. Đối tượng nghiên cứu
Dân số mục tiêu: các bệnh nhân thụ tinh trong ống nghiệm đáp ứng kém với kích thích buồng trứng
Dân số nghiên cứu: các bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng làm thụ tinh trong ống nghiệm tại bệnh viện Từ Dũ trong thời gian nghiên cứu.

3. Chọn mẫu

Tiêu chuẩn chọn mẫu:
Tiêu chuẩn nhận
- Tuổi dưới từ 42 trở xuống
- Thụ tinh trong ống nghiệm lần đầu
- Nội tiết cơ bản bình thường (FSH ngày 2 < 10 IU/L, E2 < 80 pg/ml)
- BMI bình thường (18 – 23)
Tiêu chuẩn loại
- Bất thường karyotype
- Suy buồng trứng hạ đồi
- Bất thường ở tử cung: u xơ tử cung, tử cung xơ hóa, dính lòng tử cung,…

Cỡ mẫu: được tính theo công thức kiểm định 2 tỉ lệ trong một quần thể, cỡ mẫu tối thiểu của mỗi nhóm là 65 bệnh nhân mỗi nhóm.

Cách chọn mẫu: các bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng vào ngày thứ 6 của kích thích buồng trứng được ngẫu nhiên chia vào 2 nhóm: có bổ sung LH (nếu bệnh nhân được siêu âm vào ngày chẵn) và nhóm không bổ sung LH (nếu bệnh nhân được siêu âm vào ngày lẻ).

4. Cách tiến hành:
1. Bệnh nhân được làm hồ sơ hội chẩn thụ tinh trong ống nghiệm
- Xét nghiệm nội tiết ngày thứ 2 vòng kinh: FSH, E2
- Siêu âm phụ khoa
- Các xét nghiệm tổng quát
- Khám tiền mê
2. Kích thích buồng trứng: sử dụng phác đồ down – regulation
- Bắt đầu tiêm GnRHa (Suprefact, Hoescht) 0,5mg/ ngày trong vòng 14 ngày từ ngày thứ 21 của chu kỳ kinh.
- Sau 14 ngày, xét nghiệm LH, E2. Nếu LH < 5 IU/L; E2 < 100 pg/ml, bệnh nhân được bắt đầu tiêm kết hợp FSH.
- FSH tái tổ hợp được tiêm dưới da trong 6 ngày với liều đầu từ 150 – 300 IU/ ngày tùy tuổi và tiên lượng bệnh nhân.
- Siêu âm và xét nghiệm E2 vào ngày thứ 6 sử dụng FSH. Nếu bệnh nhân có dưới 4 nang < 12mm và E2 < 200 pg/ml, được chẩn đoán là đáp ứng kém với kích thích buồng trứng.
3. Bổ sung LH tái tổ hợp (Luveris, Serono): bệnh nhân sau khi được chẩn đoán đáp ứng kém với kích thích buồng trứng sẽ được giải thích cặn kẽ và mời tham gia nghiên cứu
a. Nếu bệnh nhân đang được kích thích buồng trứng với liều FSH là 300 đơn vị/ ngày, bệnh nhân được ngẫu nhiên chia vào nhóm nhận LH hay không LH như cách chọn mẫu trên.
b. Nếu bệnh nhân đang được tiêm FSH với liều thấp hơn 300 đơn vị/ngày, tăng liều FSH lên cho đến 300 đơn vị/ngày và ngẫu nhiên chia vào nhóm nhận LH hay không LH như trên.
4. Theo dõi sự phát triển nang noãn: bằng siêu âm đầu dò âm đạo và đo độ dày nội mạc tử cung. Khi có ít nhất 2 nang ở buồng trứng đạt kích thước 17mm, tiêm hCG (Pregnyl, Organon) 5000 IU.
5. Chọc hút trứng: thực hiện 34 – 35 giờ sau tiêm hCG.
6. Cấy phôi
7. Chuyển phôi: 2 ngày sau chọc hút trứng, sử dụng catheter Frydman, Braun (CCD, Pháp). Số phôi chuyển không quá 4 phôi.
8. Hỗ trợ giai đoạn hoàng thể: sử dụng progesterone 400 mg/ ngày chia làm 4 lần đặt âm đạo, phối hợp với estradiol 4mg/ngày chia làm 2 lần uống.
9. Thử thai: 14 ngày sau chuyển phôi, beta hCG > 25 mIU/mL được xem là dương tính
10. Siêu âm thai: 3 tuần sau thử thai. Thai lâm sàng được xác nhận khi có hình ảnh túi thai có phôi và hoạt động tim thai trong lòng tử cung.

5. Các yếu tố đánh giá kết quả
- Thời gian kích thích buồng trứng
- Tổng số đơn vị FSH cần sử dụng
- Số nang noãn phát triển > 14 mm ở ngày tiêm hCG
- Độ dày nội mạc tử cung ngày tiêm hCG
- Số trứng chọc hút được
- Số phôi, số phôi tốt
- Tỉ lệ thai lâm sàng
- Tỉ lệ làm tổ của phôi

KẾT QUẢ

Từ tháng 4 / 2003 đến tháng 4 / 2004, chúng tôi đã thu nhận được 180 chu kỳ điều trị vào nghiên cứu.

Bảng 1. Số chu kỳ điều trị.

Bảng 2. Đặc điểm bệnh nhân.

Bảng 3. Kết quả.

BÀN LUẬN

Bổ sung LH tái tổ hợp trong kích thích buồng trứng làm thụ tinh trong ống nghiệm là một vấn đề nghiên cứu khá mới và kết quả còn nhiều tranh cãi. Những nghiên cứu bổ sung LH tái tổ hợp trong TTTON đã cho những kết quả rất khác nhau do sự khác nhau rất lớn trong cách thiết kế nghiên cứu như cách chọn bệnh nhân (bệnh nhân đáp ứng bình thường và đáp ứng kém); các giá trị ngưỡng LH để quyết định nên hay không nên bổ sung LH (0,5 – 2 IU/L); loại và liều GnRH agonist sử dụng; liều cố định hay điều chỉnh FSH,…

Nghiên cứu bổ sung LH tái tổ hợp ở bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng chưa được thực hiện nhiều, mẫu nghiên cứu nhỏ và khác nhau trong tiêu chuẩn định nghĩa bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng. Tuy nhiên, kết qủa từ các nghiên cứu đều cho ghi nhận tỉ lệ có thai lâm sàng cao hơn ở những bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng có bổ sung LH(5,7,9). Kết quả từ nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả của các nghiên cứu trước, tuy nhiên, cỡ mẫu nghiên cứu của chúng tôi lớn hơn và thiết kế nghiên cứu chặt chẽ hơn.

Phác đồ bổ sung LH tái tổ hợp trong nghiên cứu của chúng tôi cũng khác so với các phác đồ ở những nghiên cứu trên. Các tác giả khác bổ sung LH tái tổ hợp ngay từ đầu chu kỳ khi bắt đầu kích thích buồng trứng với FSH. Chúng tôi chỉ bổ sung LH tái tổ hợp sau khi đã siêu âm đánh giá sự phát triển nang noãn vào ngày thứ sáu sử dụng FSH. Với phác đồ bổ sung LH này, chỉ những bệnh nhân thật sự đáp ứng kém với kích thích buồng trứng mới được sử dụng và số ống thuốc LH tái tổ hợp cần sử dụng cho mỗi trường hợp cũng giảm đi, tiết kiệm được chi phí cho bệnh nhân so với phác đồ sử dụng LH tái tổ hợp ngay từ đầu.

Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng là một vấn đề không phải hiếm gặp trong TTTON và là một thử thách lớn cho các nhà lâm sàng. Một chiến lược hiệu quả để cải thiện tỉ lệ thành công ở những bệnh nhân này vẫn còn là một câu hỏi chưa được trả lời thoả đáng. Bổ sung LH là một trong những giải pháp cho bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng, tuy nhiên, cần thực hiện nhiều nghiên cứu hơn nữa với những thiết kế chặt chẽ, cỡ mẫu đủ lớn, tiêu chuẩn chọn mẫu và định nghĩa bệnh nhân đáp ứng kém thống nhất để có một kết luận rõ ràng cho sự ứng dụng này.

Kết quả nghiên cứu này mang lại một ý nghĩa khoa học và xã hội rất lớn, bởi vì với những phụ nữ lớn tuổi, đáp ứng kém với kích thích buồng trứng, việc có được cơ hội có con bằng trứng của mình là một giá trị không thể cân đo được. Kết quả nghiên cứu mang lại niềm hy vọng cho các phụ nữ lớn tuổi, buồng trứng đã giảm đáp ứng với kích thích buồng trứng.

KẾT LUẬN

Kết quả từ nghiên cứu cho thấy bổ sung LH tái tổ hợp ở những bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng là có hiệu quả làm tăng tỉ lệ có thai lâm sàng. Có thể hy vọng đây là một giải pháp hiệu quả, được sử dụng thường qui trong các phác đồ kích thích buồng trứng nhằm cải thiện tỉ lệ thành công ở những trường hợp này.

Tài liệu tham khảo

1. Alviggi C et al. RLH administration in patients with inadequate response to RFSH: a prospective randomised trial. Gynecol Endocrinol 2004;18, suppl 1, 174.
2. Burgues S et al. The effectiveness and safety of recombinant human LH to support follicular development induced by recombinant human FSH in WHO group I anovulation: evidence from a multicenter study in Spain. Hum Reprod 2001;16(12):2525-2532.
3. European Recombinant Human LH Study Group. Recombinant human LH to support recombinant human FSH –induced follicular development in LH and FSH deficient anovulatory women: a dose finding study. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1507-14.
4. European Recombinant Human LH Study Group. Human recombinant LH is as effective as, but safer than, urinary human chorionic gonadotrophin in inducing final follicular maturation and ovulation in IVF procedures: results of a multicenter, double-blind study. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2607-18.
5. Fisher R. Optimising pregnancy outcomes in the LH deficient. Life 2003;9:3-5.
6. Hilier SG. Current concepts of the roles of FSH and LH in folliculogenesis. Hum Reprod 1994;9:188-91
7. Laml T, Obruca A et al. Recombinant luteinizing hormone in ovarian hyperstimulation after stimualtion failure in normogonadotrophic women. Gynecol Endocrinol 1999;13(2):98-103
8. Lisi F, Rinaldi L et al. Use of recombinant LH in a group of unselected IVF patients. Reprod Biomed Online 2002;5(2):104-8
9. Lisi F et al. Use of recombinant follicle-stimulating hormone (Gonal F) and recombinant luteinizing hormone (Luveris) for multiple follicular stimulation in patients with a suboptimal response to IVF. Fertil Steril 2003 (79);4:1037-1038.
10. Vương Thị Ngọc Lan. Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng. Sinh sản & Sức khỏe, 2003;5:8-9.