BS. Vương Thị Ngọc Lan

Vai trò FSH và LH trong sự phát triển nang noãn

Trong 2 tuần sau cùng của chu trình phát triển, noãn và nang noãn chịu tác động chủ yếu của FSH. Trong giai đoạn này LH chỉ đóng vai trò thứ yếu. Sự tăng và giảm của FSH đóng vai trò quan trong trọng trong quá trình phát triển, chọn lọc và vượt trội của nang noãn.

LH đóng vai trò quan trọng trong quá trình trưởng thành về mặt di truyền của noãn trước khi phóng noãn. Đỉnh LH tái kích hoạt quá trình giảm phân, giúp noãn hoàn thành quá trình giảm phân lần thứ nhất và bước vào quá trình giảm phân thứ hai, chuẩn bị cho sự thụ tinh với tinh trùng. Ngoài ra đỉnh LH ở khoảng giữa chu kỳ là tác nhân kích thích hiện tượng phóng noãn.

Lịch sử phát triển của các chế phẩm FSH

Sự phát triển của qui trình chiết xuất và tổng hợp các gonadotropins gần trong những năm qua cho thấy sự phát triển vượt bậc của ngành nội tiết học và công nghệ sản xuất dược phẩm.

Với sự tiến bộ không ngừng của khoa học trong lãnh vực nội tiết và dược phẩm, các chế phẩm gonadotropins, đặc biệt là FSH ngày càng có độ tinh khiết cao hơn. Từ năm 1995, công tái tổ hợp được áp dụng để tổng hợp FSH người nhằm đáp ứng nhu cầu ngày càng tăng của FSH trên toàn thế giới. Đồng thời đây cũng là một bước tiến lớn về công nghệ dược phẩm giúp sản xuất được FSH với số lượng lớn với hoạt tính sinh học đặc hiệu và độ tinh khiết cao hơn các sản phẩm chiết xuất.

Trong công nghệ tái tổ hợp, người ta tổng hợp các đoạn ADN chứa thông tin di truyền để tổng hợp được các phân tử chứa các gốc hoạt tính sinh học của FSH người. Các đoạn ADN này được “cấy” vào trong tế bào. Từ đó các tế bào sẽ sử dụng “công thức” này để thực hiện sinh tổng hợp FSH người với cấu trúc sinh học ổn định và độ tin khiết cao.

Các chế phẩm gonadotropins, đặc biệt là FSH ngày càng có độ ổn định cao hơn, sử dụng hiệu quả và an toàn hơn. Trong tương lai gần, dạng FSH tác dụng kéo dài, khoảng 7 ngày, sẽ được đưa vào sử dụng, giúp giảm đáng kể số lần tiêm thuốc cho bệnh nhân trong quá trình điều trị.

Sự cải tiến trong các dạng trình bày của FSH tái tổ hợp

Với sự cải tiến về công nghệ sản xuất, dạng đóng gói của FSH cũng không ngừng thay đổi. Từ dạng bột pha tiêm sang dạng cầu đông khô, đến dạng dung dịch pha sẵn và gần đây là dạng dung dịch pha sẵn chứa trong bút tiêm.

Các sự thay đổi trên đã giúp cải thiện đáng kể sự thuận tiện trong khi sử dụng đối với cả nhân viên y tế và bệnh nhân. Từ việc nhân viên y tế phải bẻ nhiều ống thuốc, pha chế, tiêm bắp với thể tích lớn, ngày nay bệnh nhân có thể sử dụng bút tiêm chứa thuốc pha sẵn tự tiêm thuốc (tiêm dưới da) tại nhà với thể tích tiêm rất nhỏ và độ an toàn cao.

Chọn lựa giữa FSH tái tổ hợp hay FSH / hMG chiết xuất từ nước tiểu?

Đây là một vấn đề mà bất cứ bác sĩ nào tham gia điều trị vô sinh đều phải cân nhắc. Sự chọn lựa này, đương nhiên ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả, chất lượng và chi phí điều trị cho bệnh nhân. Do đó, bệnh nhân cũng cần đóng vai trò quan trọng và có ý kiến về việc chọn lựa thuốc sử dụng.

Xu hướng hiện nay trong y học là cá thể hóa các phác đồ điều trị, nói một cách khác,  không có phác đồ chuẩn, thống nhất cho tất cả các bệnh nhân. Thầy thuốc cần cân nhắc tất cả các yếu tố liên quan đến bệnh lý, đặc điểm bệnh nhân để thông tin, tư vấn và cùng người bệnh chọn lựa phác đồ điều trị phù hợp.

Việc chọn lựa FSH tái tổ hợp hay FSH /hMG có nguồn gốc từ nước tiểu, phù hợp cho từng bệnh nhân, thầy thuốc và bệnh nhân cần quan tâm đến nhiều yếu tố khác nhau.

1. Hiệu quả điều trị

Rất nhiều nghiên cứu trên thế giới đã được thực hiện và tổng kết để so sánh và đánh giá hiệu quả điều trị của rec-FSH và FSH / hMG chiết xuất từ nước tiểu. Đa số các nghiên cứu đều cho thấy FSH tái tổ hợp cho hiệu quả điều trị cao hơn. Tuy nhiên, có thể nói sự khác biệt là không lớn.

Cách sử dụng

Xu hướng kích thích buồng trứng nhẹ và tối thiểu

Xu hướng kích thích buồng trứng trong hỗ trợ sinh sản hiện nay là kích thích nhẹ và tối thiểu. Một số nghiên cứu chứng minh rằng sử dụng liều FSH cao hơn không đưa đến tỉ lệ có thai cao hơn (Out, 1999; 2000). Ngoài, ra việc sử dụng kích thích buồng trứng nhẹ hoặc tối thiểu còn giúp ngăn ngừa biến chứng và giảm thiểu chi phí điều trị.

Xu hướng này hiện nay phát triển mạnh mẽ nhờ sự ra đời của các dạng FSH pha sẵn chứa trong bút tiêm. Các dạng bút tiêm này cho phép liều điều chỉnh rất nhỏ từ 25 IU hay 37,5 IU. Điều này giúp bác sĩ có thể điều chỉnh liều lượng cho bệnh nhân chính xác hơn, liều sử dụng được giảm gần nhất với mức cần thiết tối thiểu cho từng bệnh nhân. Qua đó, giảm lượng FSH sử dụng, giảm biến chứng trong khi điều trị.

Các dạng FSH/hMG có nguồn gốc nước tiểu thường được đóng gói với liều cố định là 75IU nên không thuận lợi cho bác sĩ trong việc điều chỉnh liều. Do đó, thường dẫn đến tổng liều FSH sử dụng cao hơn (Kettel, 2004; Leader, 2007).

Vấn đề bổ sung LH trong kích thích buồng trứng

Gần đây, một số nghiên cứu cho thấy bổ sung LH có thể giúp cải thiện đáp ứng với kích thích buồng trứng. Tuy nhiên, đều này không đúng cho tất cả các trường hợp.

Kolibianakis (2004) chứng minh rằng bổ sung LH không cần thiết cho tất cả các chu kỳ IVF sử dụng phác đồ dài hay GnRH antagonist. Ngoài ra cho đến nay, chưa có RCTs đủ lớn để chứng minh hiệu quả bổ sung LH (dưới dạng hMG hay dạng LH tái tổ hợp).

Một số nghiên cứu khuyến cáo việc bổ sung LH có ích trong một số trường hợp đặc biệt như bệnh nhân lớn tuổi, đáp ứng kém (Marrs, 2004) và những chu kỳ kích thích buồng trứng, sử dụng down-regulation, có nồng độ LH quá thấp (over-suppression). Gần đây, việc bổ sung LH trong các chu kỳ sử dụng GnRH antagonist cũng được đặt ra.

Tính an toàn

Tính an toàn của thuốc là một trong những vấn đề được đặt ra khi chọn lựa thuốc, đặc biệt ở các nước phát triển.

Một số vấn đề quan ngại được quan tâm khi sử dụng FSH/hMG chiết xuất từ nước tiểu, bao gồm:
-  Không thể kiểm soát chất lượng và nguồn gốc của nước tiểu trong các sản phẩm chế xuất từ nước tiểu
-  Các chất sinh học không rõ bản chất và hoạt tính sinh học chiếm 30% trong hMG “tinh khiết” (van de Weijer, 2003)
-  Bệnh CJD ở bệnh nhân sử dụng sản phẩm từ nước tiểu đưa đến việc nhiều nước bãi bỏ việc sử dụng các sản phẩm FSH/hMG từ nước tiểu (La Bella, 2002; WHO 2003)

Vấn đề chất lượng cuộc sống trong quá trình điều trị

Vô sinh ảnh hưởng rất lớn đến đời sống của cặp vợ chồng. Ở Việt nam, các cặp vợ chồng hiếm muộn thường phải chịu một áp lực lớn từ xã hội: gia đình, người thân, bạn bè đồng nghiệp… Điều trị hiếm muộn đòi hỏi nhiều thời gian, công sức, chi phí cao. Do đó, các cặp vợ chồng đi khám và điều trị và điều trị hiếm muộn thường phải chịu một áp lực rất lớn. Rõ ràng, chất lượng cuộc sống của bệnh nhân trong quá trình điều trị là một vấn đề cần quan tâm.

Đơn giản hóa các qui trình điều trị, tiết kiệm thời gian, giảm đau, giảm căng thẳng vừa có vai trò hỗ trợ bệnh nhân, mặt khác có thể góp phần làm tăng hiệu quả điều trị. Thực tế cho thấy dạng bút tiêm thuốc hiện nay, giúp việc phải đi tiêm thuốc mỗi ngày của bệnh nhân trở nên đơn giản và nhẹ nhàng hơn. Không phải pha thuốc, thể tích thuốc tiêm ít, động tác tiêm thuốc đơn giản, bệnh nhân hay người thân có thể thực hiện được mà không gây đau đớn (Sedbon, 2006).

Vấn đề chi phí

Chi phí điều trị là một vấn đề lớn đối với bệnh nhân hiếm muộn ở Việt nam. Mặc dù chi phí thực hiện TTTON ở Việt nam thuộc loại thấp nhất thế giới, chí phí này cũng ngòai tầm với của nhiều người. Do đó, giảm chi phí cũng là vấn đề cần quan tâm khi chọn lựa thuốc để điều trị.

Giá thành của của rec-FSH cao hơn so với FHS/hMG chiết xuất từ nước tiểu. Do đó, nếu chi phí cho thuốc là một gánh nặng quá lớn cho bệnh nhân việc chọn lựa sử dụng FSH/hMG cũng có thể được cân nhắc khi xem xét đến tính hiệu quả, độ an toàn, sự thuận tiện của chế phẩm. Một số nghiên cứu ghi nhận dù giá thành rec-FSH tái tổ hợp cao hơn, nhưng tổng chi phí cho một thai kỳ cuối cùng vẫn có thể thấp hơn (Mantovani, 1999; Sykes, 2001; Silverberg, 2002)

Ở nhiều nước, để đảm bảo lợi ích cho người bệnh, bảo hiểm xã hội chi trả hoặc hỗ trợ một phần cho chi phí điều trị và bệnh nhân có thể tiếp cận với phương pháp điều trị tốt nhất.  Bảo hiểm y tế: chi trả toàn bộ hay một phần. Ví dụ như ở Uc, các chế phẩm FSH/hMG có nguồn gốc nước tiểu bị cấm sử dụng, chỉ sử dụng FSH tái tổ hợp và nhà nước hỗ trợ chi phí điều trị cho bệnh nhân.

Tình hình sử dụng rec-FSH hiện nay trên thế giới và ở Việt nam

Mỹ là nước thực hiện TTTON nhiều nhất thời giới, chủ yếu là rec-FSH. Ở Đức và Anh, 2 quốc gia thực hiện TTTON nhiều nhất châu Âu, cũng sử dụng chủ yếu rec-FSH, gần đây, chính thức ngưng gonadotrophins nguồn gốc nước tiểu.

Nước Uc là nơi mà gần 5% số em bé mới sinh là từ TTTON với 30.582 chu kỳ IVF và 13.637 chu kỳ IUI hàng năm. Tại đây, từ 1998 nhà nước đã cấm nhập khẩu và sử dụng gonadotrophins nguồn gốc nước tiểu và chỉ sử dụng rec-FSH.

Ở các nước trong khu vực Đông Nam Á: sử dụng rec-FSH chiếm 95%.

Việc sử dụng rec-FSH ở Việt Nam

Vào năm 1997, chúng ta bắt đầu thực hiện TTTON, chủ yếu sử dụng chỉ sử dụng gonadotrophins có nguồn gốc nước tiểu. Từ năm 1999, FSH tái tổ hợp bắt đầu có mặt ở Việt nam. Từ đó cho đến nay, hầu hết các trung tâm TTTON chỉ sử dụng rec-FSH. Hiện nay, Việt nam là nước thực hiện TTTON nhiều nhất và có tỉ lệ thành công thuộc loại cao nhất trong khu vực.

Kết luận

Có nhiều yếu tố mà thầy thuốc và bệnh nhân cần cân nhắc khi chọn lựa rec-FSH hay gonadotrophins chiết xuất từ nước tiểu trong điều trị, bao gồm:

Không có một sự chọn lựa chung cho tất cả các trường hợp. Bệnh nhân cần được thầy thuốc thông tin, tư vấn và chọn lựa phác đồ phù hợp.

Việc chiết xuất thành công hMG và FSH từ nước tiểu là một tiến bộ lớn của y học hơn 30 năm trước. Việc tổng hợp thành công FSH người bằng công nghệ tái tổ hợp và cải tiến dạng bào chế đóng gói là một bước tiến quan trọng tiếp theo của chuyên ngành nội tiết học sinh sản và dược phẩm trong khoảng 10 năm qua. Khoa học nói chung và y học nói riêng sẽ còn tiếp tục những bước tiến mạnh hơn và nhanh hơn. Tác giả xin mượn một câu nói của John Kennedy, để kết thúc bài viết:

“ Change is the law of life and those who look only to the past or present are certain to miss the future”(*)

(*) Tạm dịch: Thay đổi là qui luật của cuộc sống, và những ai chỉ nhìn và quá khứ và hiện tại, chắc chắn sẽ lỗi hẹn với tương lai.