NHS. Phùng Thị Kim Nhi - IVFAS

Giới thiệu
Năm 1984, thành công của ca sinh sống đầu tiên sau khi rã đông phôi người đông lạnh đã được báo cáo bởi nhóm của Zeilmaker. Kể từ đó, tỷ lệ chuyển phôi đông lạnh (FET) trong thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) ngày càng tăng cùng với sự phát triển của các kỹ thuật bảo quản lạnh trong phòng thí nghiệm và giảm số lượng phôi chuyển trong chu kỳ chuyển phôi tươi. Gần đây, cái gọi là “chiến lược đông lạnh toàn bộ”, tức là đông lạnh có chọn lọc tất cả các phôi và thực hiện FET sau đó đã trở thành lựa chọn tối ưu trong các chu kỳ có nguy cơ cao mắc hội chứng quá kích buồng trứng (OHSS), xét nghiệm di truyền tiền làm tổ (PGT) và kích thích buồng trứng kép (phác đồ DuoStim). Một số nghiên cứu báo cáo rằng chu kỳ thực hiện FET đạt tỷ lệ có thai cao hơn và tỷ lệ biến chứng thấp hơn so với các chu kỳ chuyển phôi tươi. Do đó, “chiến lược đông lạnh phôi toàn bộ” đã được sử dụng rộng rãi để cải thiện tỷ lệ sinh sống và giảm các biến chứng tiềm ẩn.
 
Có nhiều quy trình chuẩn bị nội mạc tử cung trong FET. Các quy trình phổ biến bao gồm chu kỳ tự nhiên (NC), chu kỳ nhân tạo với liệu pháp hormone thay thế (HRT) hay chu kỳ kích thích buồng trứng nhẹ (OI). Groenewoud và cộng sự đã tiến hành một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) kết luận rằng chu kỳ HRT không khác biệt so với chu kỳ tự nhiên về tỷ lệ sinh sống (LBRs), tỷ lệ thai lâm sàng và thai diễn tiến. Tổng quan mới nhất của Cochrane cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ có thai, tỷ lệ sẩy thai, hoặc tỷ lệ sinh sống giữa các phác đồ chuẩn bị nội mạc tử cung khác nhau trong chu kỳ thực hiện FET. Tuy nhiên, ảnh hưởng của các phác đồ khác nhau lên kết cục của bà mẹ và trẻ sơ sinh vẫn còn nhiều tranh cãi.
 
Nghiên cứu được thực hiện để so sánh kết cục của bà mẹ và trẻ sơ sinh ở những phụ nữ trải qua phác đồ NC, HRT hoặc OI để chuẩn bị nội mạc tử cung trong chu kỳ trữ phôi toàn bộ.
 
Thiết kế và đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu bao gồm 6886 phụ nữ trong độ tuổi 20–40, những người thực hiện FET sau chu kỳ IVF hay tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI) tại Trung tâm Y học Sinh sản, Đại học Sơn Đông (Trung Quốc) từ tháng 1 năm 2015 đến tháng 7 năm 2018 và sinh một con sau 28 tuần thai kỳ. Những phụ nữ này được chia thành ba nhóm theo phác đồ chuẩn bị nội mạc tử cung: nhóm NC (n = 4727), nhóm HRT (n = 1642) và nhóm OI (n = 517). Những phụ nữ bị đái tháo đường týp II hoặc đường huyết lúc đói (PFG) ≥ 7,0 mmol/L, tiền sử tăng huyết áp, hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS), dị dạng tử cung và dính buồng tử cung, PGT và chu kỳ hiến tặng noãn bị loại khỏi nghiên cứu. Tất cả phôi nang được đông lạnh bằng phương pháp thủy tinh hóa vào ngày thứ 5 hoặc ngày thứ 6 tùy theo sự phát triển của phôi.
 
Các phác đồ chuẩn bị nội mạc tử cung cho FET
Phác đồ NC là lựa chọn ưu tiên cho phụ nữ có chu kỳ kinh đều.
 
Đối với những bệnh nhân có kinh nguyệt không đều, có tiền sử không rụng trứng hoặc rụng trứng thưa, phác đồ HRT hoặc OI được sử dụng như lựa chọn đầu tiên.
•    Ở nhóm NC, siêu âm qua ngả âm đạo bắt đầu từ ngày 10–12 của chu kỳ kinh nguyệt. Hormone LH được xét nghiệm kết hợp với siêu âm khi nang trội có đường kính 14 mm. hCG được sử dụng khi đường kính của nang trội đạt ít nhất 18 mm. Ngày chuyển phôi được lên lịch 5 ngày sau khi trứng rụng. Thuốc dydrogesterone uống 30 mg được dùng hàng ngày từ khi rụng trứng cho đến tuần thứ 12 của thai kỳ.
•    Trong nhóm HRT, bệnh nhân được kê đơn uống 4 mg estradiol valerate (Progynova) kể từ ngày thứ 2-4 của kỳ kinh trong 5-6 ngày, và sau đó là 6 mg trong 5-6 ngày tiếp theo. Độ dày nội mạc tử cung được theo dõi sau 10-12 ngày dùng thuốc bằng siêu âm qua ngả âm đạo cùng với nồng độ LH, estradiol (E2) và progesterone (P) trong huyết thanh. Sau đó, liều lượng estradiol valerate, tối đa là 8 mg/ngày, được điều chỉnh theo độ dày nội mạc tử cung và E2 các cấp độ. Khi độ dày nội mạc tử cung đạt ít nhất 7 mm, FET được lên lịch sau 5 ngày. Dydrogesterone 40 mg/ngày và viên nang progesterone (Utrogestan), 200 mg/ngày được dùng để hỗ trợ giai đoạn hoàng thể cho đến tuần thứ 12 của thai kỳ. Trong khi đó, 6 mg/ngày đến 8 mg/ngày estradiol valerate được tiếp tục cho đến khi mang thai lâm sàng, được xác định là sự hiện diện của túi thai trong tử cung trên siêu âm khi tuổi thai 7-8 tuần.
•    Trong nhóm OI, 75 IU/ngày gonadotropin ở người mãn kinh được bắt đầu vào ngày 3-5. Liều HMG được điều chỉnh theo sự phát triển của nang trứng khi theo dõi trên siêu âm và đo lượng hormone steroid trong huyết thanh. HCG được sử dụng với liều 6000 IU đến 8000 IU khi có một hoặc hai nang có đường kính từ 18 mm trở lên.
 
Số phôi chuyển là một hoặc hai phôi nang.
Các biến chứng ở bà mẹ và trẻ sơ sinh bao gồm: rối loạn tăng huyết áp trong thai kỳ (HDP), đái tháo đường thai kỳ (GDM), nhau bong non, thiểu ối, sinh non (PTB), nhẹ cân (LBW), nhỏ / lớn so với tuổi thai (SGA / LGA) và giới tính của trẻ sơ sinh được phân tích. HDP bao gồm tăng huyết áp thai kỳ, tiền sản giật, sản giật và hội chứng HELLP.
 
Kết quả
Số phụ nữ được sử dụng phác đồ NC, HRT và OI cho FET lần lượt là 4727, 1642 và 517. Các đặc điểm cơ bản: BMI (23,2 ± 3,4 so với 22,8 ± 3,3 và 22,5 ± 3,2 kg/m², p < 0,001), AFC (15,6 ± 6,6 so với 15,3 ± 6,0 và 14,9 ± 5,9, p < 0,001) và nồng độ testosterone (26,0 ± 11,9 so với 25,6 ± 12,5 và 24,4 ± 11,7 ng/dL, p < 0,001) và AMH (5,3 ± 3,6 so với 5,0 ± 3,5 và 4,7 ± 3,7 ng/mL, p < 0,001) cao hơn trong nhóm HRT so với nhóm OI và NC.
Nhóm HRT và nhóm OI có tỷ lệ kinh nguyệt không đều cao hơn so với nhóm NC (21,9% so với 21,7% so với 5,6%, p < 0,001). Huyết áp tâm thu (120,8 ± 11,6 so với 120,7 ± 11,9 và 119,5 ± 11,8, p < 0,001) và huyết áp tâm trương (72,4 ± 8,6 so với 73,3 ± 8,8 và 71,7 ± 8,7, p < 0,001) cao hơn ở nhóm HRT và OI hơn nhóm NC. Và sự khác biệt cũng được tìm thấy trong số chu kỳ FET giữa các nhóm NC, HRT và OI (1,2 ± 0,5, 1,3 ± 0,6, 1,6 ± 0,8, p < 0,001). Tuy nhiên, không có sự khác biệt nào về tỷ lệ sử dụng tinh trùng hiến tặng (9,3% so với 8,0% và 7,4%, p = 0,115) và thai tiêu biến (3,0% so với 3,2% và 2,5%, p = 0,710) giữa ba nhóm.
 
Kết quả của bà mẹ và trẻ sơ sinh
Ø Đối với kết cục của bà mẹ: nhóm HRT có tỷ lệ HDP cao hơn (7,9% ở HRT so với 4,6% ở OI và 3,5% ở NC, p < 0,001) so với phụ nữ ở nhóm OI và NC. Sự khác biệt đáng kể được quan sát thấy trong tỷ lệ GDM giữa ba nhóm (6,5% trong HRT so với 7,5% trong OI và 5,2% trong NC, p = 0,030). Các phân tích phân nhóm cho thấy tỷ lệ GDM ở nhóm OI cao hơn ở nhóm NC, tuy nhiên, không có sự khác biệt giữa nhóm HRT và nhóm NC. Tỷ lệ nhau tiền đạo (1,5% ở HRT so với 1,2% ở OI và 1,0% ở NC, p = 0,299) và oligohydramnios (1,0% ở HRT so với 1,7% ở OI và 1,3% ở NC, tương ứng, p = 0,437) tương tự nhau giữa ba nhóm.
Ø Đối với kết cục của trẻ sơ sinh: nhóm HRT và OI có nguy cơ PTB cao hơn so với nhóm NC (7,9% ở HRT so với 4,6% ở NC, p < 0,001 và 7,7% ở OI so với 4,6% ở NC, p = 0,001), nhưng không tìm thấy sự khác biệt đáng kể giữa nhóm HRT và nhóm OI (7,9% so với 7,7%, p = 0,773). Nhóm HRT tăng nguy cơ LBW so với nhóm NC (4,5% so với 2,8%, p = 0,001); tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể giữa nhóm OI và nhóm NC (3,7% so với 2,8%, p = 0,289). Ngoài ra, nguy cơ LGA khác nhau được tìm thấy giữa ba nhóm (26,2% ở HRT so với 22,1% ở OI và 23,4% ở NC, p = 0,040), mặc dù không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm HRT và NC (p = 0,112). Ngoài ra, ba nhóm tương đương nhau về nguy cơ SGA (2,9% ở HRT so với 5,0% ở OI và 3,5% ở NC, p = 0,073) và giới tính của trẻ sơ sinh (p = 0,890).
Ø  
Sau khi điều chỉnh ảnh hưởng của tuổi tác, BMI, kinh nguyệt không đều, AFC, độ dày nội mạc tử cung, nồng độ testosterone, AMH, PFG, huyết áp tâm thu và tâm trương, nhóm HRT vẫn cho thấy nguy cơ HDP (aOR 2,00, 95% CI 1,54–2,60) và LBW (aOR 1,49, 95% CI 1,09–2,06) cao hơn so với nhóm NC. Nguy cơ PTB ở nhóm HRT và OI cao hơn so với nhóm NC (aOR 1,78, KTC 95% 1,39–2,28 và aOR 1,51, KTC 95% 1,02–2,23, tương ứng).
 
Thảo luận
Các biến chứng ở bà mẹ và trẻ sơ sinh bao gồm: rối loạn tăng huyết áp trong thai kỳ (HDP), đái tháo đường thai kỳ (GDM), nhau bong non, thiểu ối, sinh non (PTB), nhẹ cân (LBW), nhỏ / lớn so với tuổi thai (SGA / LGA) và giới tính của trẻ sơ sinh được phân tích. HDP bao gồm tăng huyết áp thai kỳ, tiền sản giật, sản giật và hội chứng HELLP. Nguy cơ HDP và LBW cao hơn được quan sát thấy ở nhóm HRT, cũng như tăng nguy cơ PTB ở cả nhóm HRT và OI so với nhóm NC. Sự khác biệt về kết cục của bà mẹ và trẻ sơ sinh có thể được giải thích là do tiết quá nhiều estrogen, không có hoàng thể (CL) và các đặc điểm lâm sàng riêng biệt của dân số trong nhóm HRT.
Trong quá trình chuẩn bị với phác đồ HRT, bệnh nhân được kê toa estrogen thông thường từ 2 tuần trước khi chuyển phôi cho đến tuần thứ 8-10 của thai kỳ, hấp thụ các estrogen ngoại sinh trong thời kỳ xâm lấn các mạch tế bào sinh dưỡng có thể làm tăng nguy cơ biến chứng ở mẹ và trẻ sơ sinh, chẳng hạn như HDP và LBW.
 
Nguy cơ HDP cao trong phác đồ HRT có thể là do không có hoàng thể (CL) trong tam cá nguyệt đầu tiên khi CL đóng góp phần lớn vào việc tiết hormone. Khiếm khuyết CL có liên quan đến tỷ lệ TSG tăng cao, nguyên nhân có thể là do thiếu relaxin trong tuần hoàn, một chất giãn mạch mạnh do CL tiết ra nhưng không được bổ sung trong giai đoạn hoàng thể. Sức khỏe mạch máu bị suy giảm khi không có CL trong thời kỳ đầu mang thai, điều này cho thấy sự thích nghi của mạch máu không đủ liên quan đến sự phát triển của tiền sản giật.
 
So với nhóm NC, phụ nữ trong nhóm HRT có AFC, BMI và nồng độ testosterone trong huyết thanh cao hơn. BMI tăng và nồng độ testosterone cao có liên quan đến các biến chứng sản khoa thông qua sự xâm nhập và nhau thai của nguyên bào nuôi bị thay đổi. Bệnh nhân béo phì có nhiều khả năng bị rối loạn lipid máu, có liên quan đến các biến chứng thai kỳ và hậu quả bất lợi khi mang thai do tổn thương mạch máu và rối loạn chức năng nội mô do stress oxy hóa từ các gốc tự do và peroxit lipid. Hyperandrogenism và kháng insulin cũng được báo cáo là làm thay đổi sự xâm lấn và bong nhau của nguyên bào nuôi nội mạc. Do đó, rối loạn chuyển hóa-nội tiết ở phụ nữ sử dụng phác đồ HRT cũng có thể góp phần vào các kết quả bất lợi cho thai kỳ.
 
Kết luận
Phác đồ chuẩn bị nội mạc tử cung cho chuyển phôi đông lạnh bằng phương pháp hormone có thể liên quan đến các kết quả bất lợi cho mẹ và trẻ sơ sinh, chẳng hạn như nguy cơ cao của tăng huyết áp thai kỳ, đái tháo đường hay sinh non. Kết quả của nghiên cứu cung cấp thông tin tham khảo cho việc chuẩn bị nội mạc tử cung trong quá trình điều trị ở chu kỳ đông lạnh phôi toàn bộ. Cần chú ý nhiều hơn đến tác hại có thể xảy ra của sử dụng quá nhiều estrogen và khiếm khuyết hoàng thể đối với các biến chứng ở bà mẹ và trẻ sơ sinh trong thai kỳ.
  
Nguồn: Zong, Liping, et al. "Increased risk of maternal and neonatal complications in hormone replacement therapy cycles in frozen embryo transfer." Reproductive Biology and Endocrinology 18 (2020): 1-9.

Từ khóa: Chuyển phôi đông lạnh, Chuẩn bị nội mạc tử cung, Biến chứng cho bà mẹ và trẻ sơ sinh, Chu kỳ tự nhiên, Liệu pháp thay thế hormone, Chu kỳ kích thích nhẹ buồng trứng